1、-PAGE . z.臨床化學體外診斷試劑(盒)產品技術審評規2011版根據醫療器械注冊管理方法國家食品藥品監視管理局令第16號的要求并結合臨床化學體外診斷試劑(盒)產品的特點，為規臨床化學體外診斷試劑(盒)以下簡稱試劑盒產品的技術審評工作，特制定本規。一、適用圍本規適用于采用分光光度法原理，利用全自動、半自動儀器或分光光度計，在醫學實驗室進展臨床化學工程定量檢驗所使用的體外診斷試劑(盒)。依據體外診斷試劑注冊管理方法試行臨床化學體外診斷試劑盒管理類別為類。二、技術審查要點一試劑盒命名的原則試劑盒名稱由三局部組成：第一局部：被測物質的名稱；第二局部：用途；如測定試劑盒；第三局部：方法或原理。例：

2、葡萄糖測定試劑盒葡萄糖氧化酶法二試劑盒的構造組成試劑盒的組成形式：單試劑，雙試劑，多試劑；試劑盒的性狀：干粉或液體。三工作原理試劑盒通過各自不同的反響原理，最終以比色、免疫比濁或速率方法在具有分光光度系統的儀器上，利用Lamber-Beer定律，即物質對單色光吸收的強弱與吸光物質的濃度c和 液層厚度 b間的關系的定律，對被測物質進展定量分析。四產品適用的相關標準試劑盒適用以下相關標準：1GB/T 191-2008 包裝儲運圖示標志；2YY/T0316-2008 醫療器械 風險管理對醫療器械的應用；3YY 0466-2003 醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號；注：以上標準適用最新

3、版本。五產品的預期用途試劑盒的預期用途應表達為對臨床樣本成分的定量測量。六產品的主要技術指標1、外觀目測檢查，符合生產企業規定的正常外觀要求。一般要求試劑無雜質、無絮狀物，外包裝完整無破損。2、凈含量用通用量具測量，液體試劑的凈含量應不少于標示值。3、試劑空白3.1 試劑空白吸光度用指定空白樣品測試試劑盒，在測試主波長下，記錄測試啟動時的吸光度A1和約5分鐘(T)后的吸光度A2，A2測試結果即為試劑空白吸光度測定值，應符合生產企業給定圍。3.2 試劑空白吸光度變化率對于速率法測試的試劑，用指定空白樣品測試試劑盒，在測試主波長下，記錄測試啟動時的吸光度A1和約5分鐘(T)后的吸光度A2，計算出吸

4、光度變化值()，即為試劑空白吸光度變化率A/min，應不超過生產企業給定值。4、分析靈敏度試劑盒測試n單位被測物時，用濃度或活性的樣品測試試劑盒，記錄在試劑盒規定參數下產生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值A或吸光度變化A/min。應符合生產企業給定圍。5、線性圍用超出線性圍上限濃度活性的樣品和超出或等于線性圍下限濃度活性的樣品，混合成至少5個稀釋濃度*i。分別測試試劑盒，每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定結果的均值yi。以稀釋濃度*i為自變量，以測定結果均值yi為因變量求出線性回歸方程。按公式1計算線性回歸的相關系數r。1稀釋濃度*i代入求出線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的相

5、對偏差或絕對偏差。試劑盒線性圍的分析性能應符合如下要求：a) 線性相關系數r應0.990；b) 線性偏差應不超過生產企業給定值。注：線性偏差建議分段給出絕對偏差和相對偏差。6、重復性6.1批重復性試劑盒參考圍為*1*2區間濃度時，在重復性條件下，用高、中、低三個水平濃度高、低濃度應超過參考區間20%30%，中濃度水平在參考區間之的控制血清或新鮮人血清測試試劑盒，重復測試至少10次n10，分別計算測量值的平均值和標準差s，計算變異系數CV。變異系數，CV不超過生產企業給定值。試劑盒參考圍為0*區間濃度時，在重復性條件下，用高、低兩個水平濃度高濃度應超過參考區間20%30%，低濃度水平在參考區間之

6、的控制血清或新鮮人血清測試試劑盒，重復測試至少10次n10，分別計算測量值的平均值和標準差s，計算變異系數CV。變異系數，CV不超過生產企業給定值。注：出廠檢驗時生產企業可以根據產品特性對兩個濃度樣品進展檢驗。6.2批瓶間差干粉或凍干試劑適用用控制血清分別測試同一批號的20個待檢試劑盒，并計算20個測量值的平均值1和標準差s1。用控制血清對該批號的1個待檢試劑盒重復測試20次，計算結果均值2和標準差s2按公式2、3計算瓶間差的變異系數CV。23當s1s2時，令CV=0試劑盒批瓶間差不超過生產企業給定值。注：1假設一瓶試劑不能重復進展20次測試，則以該試劑的實際測量次數規定瓶間差的測量次數和瓶數

7、。2出廠檢驗時批瓶間差可用同一批號10個待檢試劑盒進展測定。 6.3 批間差三批試劑用控制血清分別測試3個不同批號的試劑盒，每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值(i=1,2,3)，按公式4、5計算相對偏差R。45式中： 中的最大值；中的最小值。試劑盒批間差應不超過生產企業規定要求。7、準確度7.1相對偏差用國家標準物質或國際標準物質或經認可的參考測量實驗室使用相應的參考測量程序賦值的樣品(高、中、低三個濃度的人血清,可適當添加被測物，以獲得高濃度的樣品，對試劑盒進展測試，重復測定3次，取測試結果均值M，按公式6計算相對偏差B%；B%(MT)T100%6式中：M為測試結果均值；T為標準物

8、質標示值，或各濃度人血清定值。7.2回收試驗在臨床樣本中參加一定體積標準溶液標準溶液體積與血清體積比應不大于1:20或其體積比不會產生基質的變化，參加標準溶液后樣品總濃度必須在試劑盒測定線性圍或純品，每個濃度重復測定3次，按公式7計算回收率。7式中：R回收率； V參加標準液體積；V0人血清樣品的體積；C 人血清樣品參加標準液后的測定濃度；C0人血清樣品的測定濃度；Cs標準液的濃度。試劑盒準確度應符合生產企業規定要求。7.3比對試驗用不少于40個在測定濃度圍不同濃度的臨床樣本，以制造商指定的分析系統作為比對方法，每份樣品按待測試劑盒操作方法及比對方法分別測定。用線性回歸方法計算兩組結果的相關系數

9、r及每個濃度點的相對偏差。注：1型式試驗時，建議按以上優先順序，采用方法之一測試試劑盒的準確性。2出廠檢驗時，生產企業可以選擇以上檢驗方式，或用與選定校準品配套的質控品進展準確性實驗，試驗方法自行確定。8、穩定性8.1試劑盒在規定的貯存條件下保存至有效期末，產品的性能應符合線性和準確性的要求。8.2干粉試劑開瓶后復溶后在規定的貯存條件下保存至預期時間，產品的性能應符合線性和準確性的要求。七產品的臨床要求試劑盒按照體外診斷試劑注冊管理方法試行及體外診斷試劑臨床研究技術指導原則進展臨床試驗。執行的根本原則至少包括以下幾個方面：1、要有臨床機構倫理委員會確認的文件；2、在兩家省級醫療衛生單位完成臨床

10、研究；3、新診斷試劑盒應與該診斷疾病的金標準針對臨床樣本進展盲法同步比較；已有同種批準上市的試劑盒應與已批準上市產品針對臨床樣本進展比對試驗。4、臨床樣本的要求：綜合不同地區人種、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇研究單位，病癥典型和非典型的，一般臨床研究的總樣本數至少為200例，新診斷試劑盒1000例，5、試劑盒變更申請中需進展臨床研究的方法：采用變更前試劑盒與變更后試劑盒進展比對試驗的方法，證明變更前后試劑盒到達變更前試劑(盒的質量水平。八試劑盒說明書、標簽、包裝標識試劑盒說明書試劑盒說明書應當符合體外診斷試劑說明書編寫指導原則的要求，審查要點為：1應有產品名稱，可包括通用名稱、商品

11、名稱和英文名稱； 2應說明試劑盒的包裝規格；3應詳細說明試劑盒的預期用途，如定量測定；4應說明檢驗原理；5應說明主要組成成份：對于產品中包含的試劑組份應有名稱、數量、每一組份中的主要成分在反響體系中的比例或濃度，如果對于正確的操作很重要、應提供其生物學來源、活性及其他特性；對于產品中不包含、但對該實驗必須的試劑組份，生產企業應列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關信息；對于試劑盒中含有校準品、質控品，說明主要組成成份及其生物學來源，注明校準品的定值及其溯源性，注明質控品的允許圍。6應說明貯存條件及有效期；7應說明可適用儀器的型號；8應說明對樣本的要求，包括樣本采集過程中的本卷須

12、知，為保證樣本各組分穩定所必需的抗凝劑或保護劑，的干擾物、能夠保證樣本穩定的貯存、處理和運輸的方法；9應說明檢驗方法，至少包括試劑配制、試驗條件、校準程序、校準間隔、質量控制程序、試驗結果的計算；10應有參考值圍，并簡要說明確定的方法；如參考人群、參考個體數量11.應有檢驗結果的解釋，說明可能對試驗結果產生影響的因素；12.應說明檢驗方法的局限性13.應說明產品性能指標，應符合注冊產品標準的要求；14.應說明必要的本卷須知，如本品僅用于體外診斷等，假設該產品含有人源或動物源物質，應給出具有潛在感染性的警告；15.注明引用的參考文獻；16.注明生產企業，包括企業名稱、地址注冊地址和生產地址不同的

13、應分別列出、郵政編碼、和 、網址；17.注明醫療器械生產企業許可證編號；18.注明醫療器械注冊證書編號；19.注明產品標準編號；20.注明說明書批準日期及修訂日期。 外包裝標簽外包裝標簽上應有如下信息：1.生產企業名稱和地址。2.試劑盒名稱。3.批號。如試劑盒包含不同批號的組件，外包裝的批號應能保證每個組件的批號可從生產企業的生產記錄中溯源。4.規格。應包含體積或復溶后的體積。5.預期用途。如試劑盒名稱不能反映試劑盒的預期用途，應提供簡要的預期用途說明。 6.體外診斷用途。應說明試劑的體外診斷用途。7.儲存和處置條件。應提供在未狀態下可保證試劑、校準品和質控物質的穩定狀態的必要儲存條件；應規定

14、影響穩定性的其他條件如適用；應規定產品處置時所采取的所有其他特殊措施如適用。8.失效期。應明示在規定儲存條件下的失效期；失效期應以年、月，適當時以日表示；如僅給出年月，失效期應為指定月的最后一天；外包裝標簽上明示的失效期應為最早到期組件的失效期。9.警告和預防措施。如體外診斷試劑盒被認為有危險性例如：化學，放射性或生物危害性，外包裝應標有適當的警示危險的文字或符號，YY/T 0316的要求適用；對于化學危害，如試劑盒沒有隨帶含有適當的危險和平安性說明的使用說明，則應在外包裝的標簽上進展說明。 初始包裝標簽如初始包裝同時也是外包裝，則外包裝標簽的要求也適用。初始包裝標簽上應提供如下信息：小標簽規

15、定。如瓶標簽上可利用的空間太小以致于不能包括下述所需全部信息，則5)、6)和7)項的信息可省略或刪除。1.生產企業名稱或等同的商標或標志。2.產品名稱。產品名稱應確保使用者能正確識別產品。3.批號。4.規格。例如：質量，體積，復溶后的體積。5.體外診斷用途。6.儲存和處置條件。應提供未狀態下保證產品的穩定狀態必需的儲存條件；如與外包裝提供的條件不同，還應提供產品處置所采取的所有其他特殊措施；7.失效期。應明示規定儲存條件下的失效期 ，表示方式見外包裝標簽。8.警告和預防措施。如體外診斷試劑盒被認為有危險性例如：化學，放射性或生物危害性，外包裝應標有適當的警示危險的文字或符號，YY/T 0316

16、的要求適用；對于化學危害，如試劑盒沒有隨帶含有適當的危險和平安性的說明的使用說明，則應在外包裝的標簽上進展說明；適用時，應明示試劑預期為一次性使用。九注冊單元劃分的原則試劑盒的注冊單元應為單一試劑盒，一個注冊單元可以包括不同的包裝規格。十出廠檢驗原則每批試劑盒出廠檢驗至少進展以下幾項容：外觀、裝量、試劑空白吸光度或吸光度變化率、準確度、批重復性。臨床化學體外診斷試劑(盒)產品技術審評規編制說明一、編寫目的 2007年體外診斷試劑注冊管理方法試行、體外診斷試劑臨床研究技術指導原則、體外診斷試劑說明書編寫指導原則均已發布，為了指導和規臨床化學體外診斷試劑(盒)產品技術審評工作，幫助審評人員理解和掌

17、握該類產品的性能、預期用途等容，把握技術審評工作根本要求和尺度，對產品平安性、有效性作出系統評價；同時也為了指導生產企業的產品注冊工作。 二、編寫依據本規主要依據醫療器械監視管理條例、體外診斷試劑注冊管理方法試行、體外診斷試劑臨床研究技術指導原則、體外診斷試劑說明書編寫指導原則。產品的主要技術指標參考了臨床化學體外診斷試劑(盒)通用技術要求國家標準的報批稿，在規的制訂過程中我們還征求了有關專家及主要生化試劑生產廠家的意見。三、編寫格式本規正文的編寫大綱主要遵從國家食品藥品監視管理局于2005年9月香山會議確定的編寫大綱進展編制。四、局部容的編寫說明1、工作原理：因臨床化學試劑盒均在具有分光光度

18、系統的生化分析儀上進展試驗，且試劑盒采用的原理如終點法、免疫比濁透射比濁、散射比濁、速率法顯色速率法、紫外速率法等，很難一一講解全面，經專家會討論決定本規中僅介紹分光光度原理。2、分析靈敏度：因目前注冊產品標準中對分析靈敏度的定義不統一，試驗方法及要求千差萬別；同時，臨床專家有建議采用最低檢出限的方法。考慮到國家標準臨床化學體外診斷試劑(盒)通用技術要求報批稿即將實施，為便于統一思想，規管理，決定還是使用上述標準中推薦的試驗方法。3、測量精細度：在國家標準臨床化學體外診斷試劑(盒)通用技術要求報批稿中沒有明確規定測量精細度樣品的要求，經專家討論會及生產企業實際驗證決定，試劑盒參考圍為0*區間濃度時，使用用高、低兩個水平濃度，試劑盒參考圍為*1*