1、堅持百年膽固醇學說降低LDL是硬道理動脈粥樣硬化是血管壁的慢性病變，也是全球死亡的首要病因。流行病學數據一致提示LDL-C水平與心肌梗死和血管性死亡相關。與一般人 在中年發生動脈粥樣硬化不同，攜帶低密度脂蛋白（LDL）受體功能缺陷的 患者，其動脈粥樣硬化進程至少提早 20年。孟德爾隨機研究證實，LDL-C是動脈粥樣斑塊形成和進展的致病因素， 且僅與LDL-C水平相關，與等位基因參與調解的 LDL代謝過程無關。 臨床研究發現，降低LDL-C水平可有效減少動脈粥樣硬化事件。1994年，北歐辛伐他汀生存（4S）研究結果公布，開創了他汀類藥物治療 的新紀元。此后，大量臨床隨機對照研究證實了無論是穩定還

2、是不穩定 的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，他汀類藥物可降低心肌梗 死、卒中和血管性死亡。20年后的今天，他汀類藥物是應用最廣泛的處方類藥物，至今還沒有在 減少ASCVD療效上優于他汀類藥物的藥物。但是，他汀類藥物治療后仍 然存在殘余風險，對于調脂治療方法的探索一直沒有停止。一、國際指南的變化與異同基于大量確實的臨床研究證據，他汀類藥物是國內外指南中主要推薦用于ASCVD 一級預防和二級預防的藥物。過去一年中，國際多個學術組織 陸續更新了血脂異常臨床治療指南。這些指南因制定策略和方法不同， 臨床管理策略建議也各有特色。其共同之處包括:（1）調脂治療主要目的是降低ASCVD風險。AS

3、CVD不僅包括冠心病，也包 括動脈粥樣硬化所致缺血性卒中和外周動脈粥樣硬化性疾病。且糖尿病 和慢性腎病患者也被列為與ASCVD危險等同的極高危人群。（2）推薦他汀類藥物作為降低ASCVD風險的主要治療藥物，包括一級預防 和二級預防。（3）ASCVD的源頭是不健康的生活方式，生活方式治療是血脂異常防治的 基礎。各國指南的主要不同點是如何評估 ASCVD風險以及是否需要LDL-C 干預目標值？美國心臟病學學會與美國心臟協會（ACC/AHA）2013年指南基于ASCVD危 險評估的管理策略，將治療對象分為4類人群。但與美國成人高膽固醇血癥查出、評估和治療專家委員會第三個報告（ATPIII）比較，最大

4、變化是 取消LDL-C和非HDL-C的推薦干預目標，即對合并有心血管疾病的患者 不再推薦 LDL-C 低于 2.6 mmol/L（100 mg/dl）、1.8 mmol/L（70 mg/dl） 的達標值和理想值。ACC/AHA指南建議進一步強調他汀類藥物獲益，高危患者給予強化他汀 類藥物治療。若無禁忌應首先采用高強度他汀類藥物作為起始治療，如 無法耐受或年齡75歲時可選擇中等劑量他汀類治療；未推薦非他汀類 藥物。國際動脈粥樣硬化學會（IAS）指南仍堅持危險分層策略，但強調長期或終 生風險優于短期（如10年）風險，介紹了 5080歲的風險評估方案。此 外，IAS指南強調注意與不同國家和不同地區的

5、不同人群風險的具體情況相結合，鼓勵不同國家不同地區制定自己的建議或指南，風險評估和 腰圍、BMI標準均應結合國家地區情況。IAS指南保留了血脂干預目標值，但更加簡化，設定一級預防LDL-C的理想目標為2.6 mmol/L(100 mg/dl)，相應的非 HDL-C 為3.4 mmol/L(130 mg/dl)。二級預防的 LDL-C 干預目標為 1.8 mmol/L(70 mg/dl)，相應的非HDL-C為2.6 mmol/L(100 mg/dl)。對于不能耐受他 汀類藥物的患者，建議考慮(1)更換不同的他汀類藥物；(2)減少劑量； (3)隔日用藥；(4)使用替代藥物，如依折麥布；(5)強化生

6、活方式治療。 美國國家脂質協會(NLA)指南沿用ATPIII的危險評估方法，并首次將非 HDL-C作為首要的血脂管理目標，認為其優于 LDL-C。強調以患者為中心 的治療，即在藥物治療前，應和患者討論治療目標和可減少的ASCVD風險及潛在副作用、藥物相互作用和患者意愿，這一點對于一級預防人群 尤其重要。NLA建議起始治療選擇中等強度他汀類藥物，根據需要調整其強度直至 達到目標值。若最大耐受劑量他汀類藥物仍無法使血脂達標或不能被耐 受時可考慮加用其他調脂藥物。NLA認為，他汀類藥物之外的其他調脂 藥物仍具有重要的臨床地位。二、他汀類藥物以外調脂治療的進展與突破降低LDL-C是ASCVD預防的主要

7、措施，他汀類藥物可降低死亡率，而強 化他汀類藥物治療可進一步減少非致死性心血管病事件。此前，沒有他 汀類藥物以外治療減少臨床事件的證據，包括煙酸、貝特類和膽固醇酯 轉移蛋白(CETP)抑制劑的研究均為陰性。隨著血脂異常相關生物學、病理學和治療學領域的進展，他汀類藥物以外降低膽固醇藥物不斷涌現，例如膽固醇吸收抑制劑以及因發現編碼前 蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9型（PCSK9）的基因而演變而來的循環PCSK9單克隆抗體。PCSK9單克隆抗體還沒有臨床事件為終點的研究 證據。AHA2014公布的Vytorin有效性國際臨床研究（IMPROVE-IT研究）結果首 次證實他汀類以外的降膽固醇藥

8、物能夠減少ASCVD事件，以及更低的LDL-C更多獲益。該研究入選一組高危冠狀動脈綜合征（ACS）患者（ACS住院10 d內，年齡 350歲且伴有一項高危因素），LDL-C基線為1.303.25 mmol/L50 125 mg/dl，或他汀類藥物治療下 1.302.60 mmol/L（50 100mg/dl）， 隨機分配接受辛伐他汀加膽固醇吸收抑制劑依折麥布 10 mg/d或辛伐他 汀加安慰劑治療；隨訪 9年（中位數6年）；兩組的LDL-C分別降至 1.40mmol/L 和 1.79 mmol/L ；辛伐他汀聯合依折麥布的主要終點心血管死亡、心肌梗死、不穩定性心 絞痛住院、冠狀動脈血運重建（隨

9、機分組30 d后）或卒中比單用辛伐他 汀組相對危險減少6.4%（P = 0.016），絕對風險減少2%，每治療50例患 者可減少一個事件，卒中減少20%，心肌梗死減少10%，顯著減少心血管 病死亡，聯合使用他汀類和依折麥布安全，不增加肝臟和肌肉不良反應。IMPROVE-IT有力證明了百年膽固醇學說，降 LDL-C是硬道理，希望為臨床實踐帶來 更多選擇，聯合用藥有益于提高降 LDL-C的達標率，也更為安全，不能 耐受他汀類藥物或不能耐受達標所需劑量他汀類藥物的患者有了新希 望。三、探索血脂異常與ASCVD防治的中國道路國際指南百家爭鳴，那么中國醫生將如何吐故納新指導臨床實踐呢？ACC/AHA及英

10、國國家優化衛生與保健研究所（NICE）指南取消血脂異常治 療目標值，而IAS和美國NLA提出根據ASCVD風險水平設定血脂異常干 預目標。中國膽固醇教育計劃專家組發表了2014年中國膽固醇教育計劃血脂異 常防治專家建議，認為長期以來LDL-C目標值理念為廣大醫生熟悉 和接受，并具有實用性和可操作性。膽固醇水平仍是患者能否從耐受劑 量的他汀類藥物中實現最大獲益的最佳標靶，并且是患者依從性的重要 標志物。依據我國現狀，取消目標值不切實際。建議強調生活方式治療是ACSVD一級預防的基石；LDL-C是最主要調脂治療的靶點。根據患者具體情況 確定個體化的他汀類藥物用藥劑量。不能耐受常規劑量他汀類藥物者可

11、 采用替代措施。中國急性冠狀動脈綜合征他汀類強化調脂研究 （CHILLAS研究）比較強化 他汀類藥物（阿托伐他汀2040 mg或同等強度他汀類藥物）與中等強度 他汀類藥物（阿托伐他汀10 mg），結果沒有明顯降低ACS患者的主要終 點事件。該研究提示中國ACS患者的基線膽固醇水平較低（基線LDL-C水 平為2.7mmol/L），他汀類藥物劑量加倍后LDL-C水平下降了 6.4%，但是 并沒有顯著減少臨床事件。中韓患者經皮冠狀動脈介入治療(PCI)圍手術期研究也沒有發現突擊使 用強化他汀類藥物能夠減少心血管事件， 未服用過他汀類藥物的非ST段 抬高型急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)患者在P

12、CI術前隨機給予阿托伐 他汀4080mg或常規治療，術后阿托伐他汀 40 mg, 30 d主要心血管病 事件(死亡、心肌梗死、靶血管血運重建)差異沒有統計學意義(P = 0.88)。 因此，目前缺乏支持在中國人群常規使用強化劑量的依據。中國人群不同于歐美人群，平均膽固醇水平較低，經過中低強度他汀類藥物治療，大多數人LDL-C可達標。強化降脂針對的是高危/極高危人群 的降LDL-C目標強化，而不是他汀類劑量的強化。不推薦我國包括ACS和PCI圍手術期的患者常規起始選擇大劑量高強度 他汀類治療。牛津設計在我國入選患者的冠狀動脈旁路移植術(CABG)圍手術突擊使用高強度大劑量他汀類藥物的研究也未見獲

13、益。另外，流行病學研究與臨床試驗顯示，由于遺傳學背景的差異，我國人 群對于大劑量、高強度他汀類藥物治療的耐受性和安全性較差，發生肝 毒性、肌肉毒性的風險明顯高于歐美國家患者，劑量加倍價格也明顯提 高，而降LDL-C的療效僅提高6%，ACC/AHA也強調高強度、大劑量他汀 類藥物治療不適合亞裔人群。在ASC及PCI/CABG圍手術期突擊使用高強度大劑量他汀類藥物的理論假 說基于他汀類藥物降LDL-C之外的多效性，尤其是炎癥作用，研究證據 來自阿托伐他汀降低血管成形術中心肌損傷研究(AMYDA研究)，其為單中心小樣本、替代終點和短隨訪的探索性研究，根本不能產生影響指南 與臨床實踐的證據。國內和亞洲的研究結果均為陰性。和一些抗高血壓藥物、降糖藥物和他 汀類以外的調脂藥物一樣，他汀類藥物在動物實驗與臨床研究可以看到抗炎癥作用，但他汀類藥物防治 ASCVD改善預后的主要干預作用是降低LDL-C而非多效性，堅持百年膽固醇學說