1、第二章中樞神經系統藥物Central Nervous System Drugs1ppt課件第1頁，共108頁。鎮靜催眠藥1抗癲癇藥物2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮痛藥5神經退行性疾病治療藥物62ppt課件第2頁，共108頁。第一節 鎮靜催眠藥 sedative-hypnotics3ppt課件第3頁，共108頁。鎮靜藥 可使病人的緊張、煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制，變為平靜、安寧的藥物。催眠藥 能抑制中樞神經系統的功能，使之進入睡眠狀態的藥物。兩者并無明確界限，而只有量的差別 一般小劑量時則可產生鎮靜作用，中等劑量時引起睡眠。 簡 介4ppt課件第4頁，共108頁。 分 類第一代：巴比妥類

2、 苯巴比妥、硫噴妥鈉等第二代：苯二氮卓類(BDZ) 地西泮、奧沙西泮等第三代：非苯二氮卓GABAA受體激動劑 唑吡坦等5ppt課件第5頁，共108頁。一、苯二氮卓類藥物的發現歷史代表藥物：地西泮-偶然獲得的創新藥物苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮卓 地西泮 (Roche的目標化合物) (反應的主要產物無活性) (反應的副產物有活性) (結構簡化產物)脒基氮氧化6ppt課件第6頁，共108頁。二、苯二氮卓類結構和作用機制結構特點：苯二氮體系-苯環和七元亞胺內酰胺環并合的母核 作用機制 -氨基丁酸 A型受體 (GABAA)激動劑BDZ+BDZ結合位點GABA更易與GABAA結合Cl-通道

3、開放頻率增加Cl-內流，突觸后膜超極化中樞抑制7ppt課件第7頁，共108頁。地西泮 Diazepanm125471-甲基-5-苯基-7-氯-1, 3-二氫-2H-1, 4-苯并二氮雜卓-2-酮 7-chloro-1, 3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2 H-1, 4-benzodiazepin-2-one8ppt課件第8頁，共108頁。地西泮的水解特點1, 2位的酰胺鍵和4 , 5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發生水解開環反應；4 , 5位開環是可逆性反應，在酸性情況下水解開環，中性和堿性情況下脫水閉環。在胃酸作用下，4, 5位水解開環，開環化合物進入弱堿性的腸道

4、，又閉環形成原藥。因此，4, 5位間開環，不影響藥物的生物利用度。9ppt課件第9頁，共108頁。地西泮的體內代謝過程代謝途徑發現新藥C-3位羥基化生成替馬西泮；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成奧沙西泮；替馬西泮和奧沙西泮均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。奧沙西泮oxazepam 替馬西泮temazepam 地西泮diazepam去甲地西泮 10ppt課件第10頁，共108頁。替馬西泮temazepam 奧沙西泮oxazepam 11ppt課件第11頁，共108頁。苯二氮卓類藥物的構效關系以長鏈烴基取代，可延長作用時間；1,

5、2位并入三唑環，增強藥物與受體的親和力和代謝穩定性，活性大大增強。七元亞胺內酰胺環是活性必需結構；4,5位雙鍵飽和后體外活性降低，體內活性不變；駢入四氫唑環，增加鎮靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專屬性很強，若以其他基團替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團，如F，可明顯增強活性。7位引入吸電子基團，如NO2，可明顯增強活性；當A環被其他芳雜環，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。12ppt課件第12頁，共108頁。1.吡咯酮類佐匹克隆 zopiclone第一個非苯二氮卓類GABAA受體激動劑無成癮性和耐受性“第三代催眠藥”二、非苯二氮卓類GABAA受體激動劑13ppt課件第13頁，共1

6、08頁。二、非苯二氮卓類GABAA受體激動劑2.咪唑并吡啶類唑吡坦 zolpidem目前已成為歐美國家的主要鎮靜催眠藥 在正常治療周期內，極少產生耐受性和身體依賴性 14ppt課件第14頁，共108頁。二、非苯二氮卓類GABAA受體激動劑3.吡唑并嘧啶類扎來普隆 zaleplon鎮靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒有精神依賴性15ppt課件第15頁，共108頁。三、巴比妥類藥物1、結構特點：環丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物5位被雙取代16ppt課件第16頁，共108頁。2、巴比妥類藥物的作用機制-氨基丁酸 A型受體 (GABAA)激動劑巴比妥類與BDZ的 結合位

7、置不同臨床應用治療癲癇麻醉藥催眠藥巴比妥類+巴比妥結合位點GABA更易與GABAA結合Cl-通道開放時間增加Cl-內流，突觸后膜超極化中樞抑制17ppt課件第17頁，共108頁。4、巴比妥類藥物的構效關系巴比妥酸無鎮靜催眠作用當5位的兩個氫被取代后才呈現活性，活性與兩個取代基碳原子總數密切相關：總數為4 ，出現鎮靜催眠作用；總數為7-8，作用最強；超過10，產生驚厥的毒副作用18ppt課件第18頁，共108頁。臨床常用的巴比妥類藥物巴比妥苯巴比妥異戊巴比妥環己烯巴比妥司可巴比妥戊巴比妥海索比妥硫噴妥鈉19ppt課件第19頁，共108頁。5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5

8、H)-嘧啶三酮 5-ethyl-5-(3-methyl butyl)-2,4,6(1H,3H,5H )-pyrimidinetrione 異戊巴比妥Amobarbital 124620ppt課件第20頁，共108頁。硫噴妥鈉thiopental sodium21ppt課件第21頁，共108頁。第二節 抗癲癇藥 Antiepileptics22ppt課件第22頁，共108頁。癲癇一種陣發性的暫時的大腦功能失調綜合癥機制 由于大腦局部病灶神經元興奮性過高，產生陣發性放電，并向周圍擴散引起腦功能異常。特點 突發性、暫時性和反復發作發病率較高(5 ) 僅次于腦卒中的第二大常見中樞神經系統疾病23ppt

9、課件第23頁，共108頁。癲癇的分類大發作(全身性發作) 突然意識喪失，繼之先強直后陣攣性痙攣。小發作 失神性發作(1 min)癲癇持續狀態 持續超過30分鐘(危及生命)24ppt課件第24頁，共108頁。抗癲癇藥物分類根據化學結構分為酰脲類苯二氮卓類二苯并氮雜卓類GABA衍生物脂肪羧酸類其他類 25ppt課件第25頁，共108頁。一、酰脲類巴比妥類乙內酰脲類丁二酰亞胺類噁唑烷酮類26ppt課件第26頁，共108頁。一、酰脲類巴比妥類苯巴比妥 最早用。治療癲癇大發作和局限性發作的重要藥物甲苯比妥 親脂性增加、作用時間延長撲米酮 對大發作和精神運動性發作療效較好，對局限性發作也有一定療效。前藥

10、在體內代謝成為苯巴比妥和苯基乙基丙二酰胺活性27ppt課件第27頁，共108頁。苯巴比妥phenopental28ppt課件第28頁，共108頁。苯妥英鈉治療癲癇大發作和局限性發作的首選藥，對小發作無效機理：阻斷Na+通道治療指數低，毒性大，致畸代謝特點“飽和動力學”肝酶的強誘導劑乙苯妥英作用弱，毒性很小磷苯妥英水溶性前藥一、酰脲類乙內酰脲類29ppt課件第29頁，共108頁。苯妥英鈉5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽 5, 5-diphenyl-2, 4-imidazolidinedione sodium130ppt課件第30頁，共108頁。鈉鹽具有吸濕性空氣中 易吸收CO2，析出苯妥英

11、水溶液呈堿性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 )吸濕性和酸性：1、苯妥英鈉的性質31ppt課件第31頁，共108頁。 水解 （環狀酰脲結構）與堿加熱，分解產生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）水解性：32ppt課件第32頁，共108頁。主要被肝微粒體酶代謝 具有“飽和代謝動力學”的特點 如果用量過大或短時內反復用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產生毒性反應約20%以原形由尿排出主要代謝產物為無活性的5-(4-羥苯)-5-苯乙內酰脲 與葡萄糖醛酸結合排出體外 體內代謝：33ppt課件第33頁，共108頁。二、苯二氮卓類鎮靜催眠

12、藥，也用于治療癲癇常用藥物：地西泮、氯硝西泮、氯巴占等多用于長期治療癲癇靜脈注射地西泮是治療癲癇持續狀態的首選藥34ppt課件第34頁，共108頁。三、二苯并氮雜卓類卡馬西平治療其它藥物難以控制的各類癲癇，精神運動性發作的首選藥。但對失神性發作無效。奧卡西平作用與卡馬西平相似，毒副作用小。10135ppt課件第35頁，共108頁。卡馬西平Carbamazepine2個苯環與氮雜環駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物 二個苯環通過烯鍵相連形成共軛體系 具有尿素的結構在干燥和室溫下較穩定。片劑在潮濕環境保存時，藥效將至原來的1/3。生成二水合物，表面硬化，使溶解和吸收困難。避光保存36ppt課件第36頁

13、，共108頁。奧卡西平1037ppt課件第37頁，共108頁。四、GABA衍生物設計原理 癲癇發作原因之一是GABA（抑制性神經遞質）系統失調，尤其是含量過低。GABA被GABA轉氨酶代謝失活，因此設計GABA類似物可以與GABA轉氨酶結合，抑制其活性；也可直接模擬GABA，與受體結合而發揮作用。38ppt課件第38頁，共108頁。四、GABA衍生物普洛加胺GABA前體藥物設計二苯甲叉基側鏈可以增加親脂性加巴噴丁對大發作、部分性發作有效，通常與其它藥物聯用且無相加副作用。氨己烯酸GABA轉氨酶不可逆抑制劑安全性高，用于嚴重癲癇患兒39ppt課件第39頁，共108頁。普洛加胺普洛加胺為載體聯結前

14、藥：由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載體部分聯結的前藥通常在體內經酶水解釋放出原藥 結構中二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進入腦內，在中樞神經系統的內外被代謝成氨基丁酰胺及進一步代謝而發揮作用4- (4-氯苯基)（5-氟-2-羥基苯基）甲叉基 氨基 丁酰胺4 - (4 - chlorophenyl) (5 - fluoro - 2 - hydroxyphenyl) methylene amino butanamide40ppt課件第40頁，共108頁。 第三節抗精神病藥 Antipsychotics41ppt課件第41頁，共108頁。精神失常 包括精神分裂、躁狂、抑郁、焦慮抗精神失常藥是

15、用來治療精神疾病的一類藥物，包括：抗精神病藥 治療精神分裂癥抗抑郁藥 治療抑郁癥，緩解抑郁狀態抗焦慮藥 消除神經官能癥的焦慮癥狀抗躁狂藥 改善情緒高漲、易激怒等癥狀精神失常及治療藥物概述42ppt課件第42頁，共108頁。精神病(精神分裂癥)發病機制43ppt課件第43頁，共108頁。精神分裂癥的發病機制機制 精神分裂癥可能與患者腦內多巴胺(dopamine, DA，興奮性神經遞質) 功能異常有關：多巴胺神經系統功能亢進多巴胺過多或多巴胺受體過敏44ppt課件第44頁，共108頁。抗精神病藥能阻斷中腦-邊緣系統及中腦-皮質通路的DA受體，減低DA功能 。經典抗精神病藥 具有阻斷DA受體作用，但

16、必然出現運動功能障礙的錐體外系副作用(包括急性肌張力障礙，即不自主地僵硬性收縮軀體的肌肉；靜坐不能，表現為坐立不安、不停地動作;震顫麻痹癥候群，表現為震顫、僵硬，以及意識、記憶功能的明顯損傷 )。非典型性抗精神病藥 能特異性作用于中腦皮層的多巴胺神經元，治療精神病有效，而較少產生錐體外系副作用。45ppt課件第45頁，共108頁。錐體外系是人體運動系統的組成部分，其主要功能是調節肌張力、肌肉的協調運動與平衡.調控姿勢反射和運動功能.錐體系是大腦皮層下行控制軀體運動的最直接路徑。主要是管理骨骼肌的隨意運動。調控精神活動(認知、意識、情緒、感情)精神病(精神分裂癥)發病機制46ppt課件第46頁，

17、共108頁。抗精神病藥的一般特點抗精神病藥可以在不影響意識清醒的條件下，對重癥精神病的癥狀控制有明顯效果，如控制興奮、躁動、幻覺及妄想等癥狀。用于治療精神分裂癥、器質性精神病及躁狂-抑郁癥的躁狂期。具有不同程度的鎮靜作用 抗精神病作用不是通過鎮靜，而是藥物的選擇性對抗和治療作用長期應用一般無成癮性47ppt課件第47頁，共108頁。按化學結構分類吩噻嗪類 噻噸類（硫雜蒽類） 丁酰苯類 二苯氮卓類取代苯甲酰胺類 48ppt課件第48頁，共108頁。一、吩噻嗪類發現和發展：20世紀40年代鹽酸氯丙嗪異丙嗪(非那根)抗過敏藥，抑制中樞作用49ppt課件第49頁，共108頁。N,N-二甲基-2-氯-1

18、0H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽 2-chloro-N, N -dimethyl-10H-phenothiazine-10- propanamine hydrochloride鹽酸氯丙嗪chlorpromazine hydrochloride191050ppt課件第50頁，共108頁。引起分子的不對稱性順式：Cl與N取代基在同側順式構象與多巴胺構象類似，有利于與多巴胺受體的作用。無氯取代則失去抗精神病作用2位的氯原子的作用51ppt課件第51頁，共108頁。多方面的藥理作用，安定作用較強治療精神分裂癥和躁狂癥 亦用于鎮吐、強化麻醉及人工冬眠等 多巴胺神經系統與運動功能有關，因此抗精神病藥可能損害

19、運動功能，產生錐體外系副作用。以類帕金森癥最為常見，表現為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動作怪異等。氯丙嗪的臨床應用52ppt課件第52頁，共108頁。53體內代謝在肝臟經 微粒體藥物代謝酶氧化 體內代謝極 復雜 在尿中存在20多種代謝物可檢測的代謝物有100多種 N-氧化、硫原子氧化，苯環的羥基化，側鏈去N-甲基和側鏈的氧化等53ppt課件第53頁，共108頁。代謝過程側鏈去N-甲基側鏈的氧化苯環的羥基化硫原子氧化54ppt課件第54頁，共108頁。Ullmann氮烴化反應55ppt課件第55頁，共108頁。吩噻嗪類藥物的構效關系 2位取代能增強活性；1、3、4位取代則活性降低。 2位

20、取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，其抗精神病活性是CF3ClCOCH3吩噻嗪母核與側鏈上堿性氨基之間相隔3個碳原子是吩噻嗪類抗精神病藥的基本結構特征。任何碳鏈的延長或縮短都將導致抗精神病作用的減弱或消失。環上取代基的位置和性質與抗精神病作用的活性和強度均有密切關系。56ppt課件第56頁，共108頁。側鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環狀的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪側鏈的作用較強。 側鏈堿性基團上的哌嗪環上的羥基用長碳鏈羧酸反應成酯后得到長效的藥物 。吩噻嗪類藥物的構效關系 57ppt課件第57頁，共108頁。二、噻噸類（硫雜蒽類）抗精神病活性：ZE；抗組胺活性： E

21、Z58ppt課件第58頁，共108頁。 具有與氯丙嗪相同的側鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮靜催眠作用較氯丙嗪強，并有較強的抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E7:1)。 臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁的焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經官能癥等。氯普噻噸59ppt課件第59頁，共108頁。哌替啶 鎮痛藥丙酰苯衍生物鎮痛且抗精神失常丁酰苯衍生物鎮痛作用減弱，中樞抑制作用加強三、丁酰苯類及衍生物60ppt課件第60頁，共108頁。氟哌啶醇(haloperidol)1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基-1-丁酮- 4-4-(4-chlorophenyl)-4- hydroxy-1

22、-piperidinyl-1- (4- fluorophenyl) 1-butanone61ppt課件第61頁，共108頁。鎮靜作用強于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂癥、重癥精神病；有錐體外系副作用及致畸作用作用時間短，可將其制成癸酸酯，每月注射一次。C部分(相當于吩噻嗪環)B部分(3碳)A部分(叔胺)62ppt課件第62頁，共108頁。四、二苯并二氮卓類及衍生物非典型抗精神病藥物，其作用機制是拮抗5-羥色胺(5-HT)受體，錐體外系副反應較輕。主要代表藥物有氯氮平。X=NH 二苯并二氮卓類X=O 二苯并氧氮卓類X=S 二苯并硫氮卓類63ppt課件第63頁，共108頁。屬二苯并二氮卓類抗

23、精神病藥三環母核不在同一平面，使哌嗪環自由旋轉受限廣譜、作用強，用以治療多種類型精神分裂癥非典型抗精神病藥物錐體外系反應輕 對其他藥物治療無效的病人也可能有效氯氮平Clozapine64ppt課件第64頁，共108頁。其他非經典的抗精神病藥利培酮(維思通, 楊森)奧氮平(再普樂, EliLilly)65ppt課件第65頁，共108頁。五、取代苯甲酰胺類普魯卡因局麻藥甲氧氯普胺局麻活性弱止吐藥中樞多巴胺拮抗作用66ppt課件第66頁，共108頁。舒必利 Sulpiride臨床上用于治療精神分裂癥及抑郁癥既無鎮靜副作用，又少有錐體外系副反應有很強的止吐作用 67ppt課件第67頁，共108頁。思考

24、題1、簡述地西泮的代謝途徑？2、簡述苯二氮卓類藥物（地西泮）的構效關系？3、熟悉地西泮、奧沙西泮、替馬西泮、異戊巴比妥、硫噴妥鈉、苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、奧卡西平、普洛加胺、鹽酸氯丙嗪、氯普噻噸、氟哌啶醇、氯氮平、舒必利的結構及所屬類別。4、掌握鹽酸氯丙嗪的合成5、掌握鹽酸氯丙嗪、異戊巴比妥的結構、名稱、地西泮、普洛加胺的結構。6、解釋普洛加胺發揮作用的機制?68ppt課件第68頁，共108頁。 第四節抗抑郁藥 Antidepressants69ppt課件第69頁，共108頁。抑郁癥 情感活性發生障礙的精神失常，表現為情緒異常低落，且常有強烈的自殺傾向。臨床癥狀 情緒改變、認知改變、意志

25、與行為改變、軀體癥狀。發病率高 WHO估計全球3.4億人患抑郁癥，預計到2020年將是危害人類健康的第二大病癥。分類 第一類為“繼發性”，又叫做“反應性”；第二類為“內源性”；第三類為“雙相性”(躁狂+抑郁)抑郁癥簡介70ppt課件第70頁，共108頁。抑郁癥發病機制抑郁癥病因復雜，機制尚不明確。一般認為與中樞特定的神經遞質去甲腎上腺素(NE)和(或)5-羥色胺(5-HT)的含量降低及其受體功能低下有關。原因 20% NE缺乏，20% 5-HT缺乏，60% 不明。71ppt課件第71頁，共108頁。單胺氧化酶抑制劑(Monoamine oxidase inhibitors, MAOIs)選擇性

26、5-羥色胺重攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)去甲腎上腺素重攝取抑制劑(Norepinephrine reuptake inhibitors, NRIs)新型抗抑郁藥 5-HT和NE雙重抑制劑(SNRIs)NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSAs)抗抑郁藥按作用機制分類72ppt課件第72頁，共108頁。一、單胺氧化酶抑制劑 MAOIs單胺 monoamine單胺氧化酶 MAO (monoamine oxidase)73ppt課件第73頁，共108頁。發現歷程異煙肼抗結核藥可使情緒高漲苯乙肼抗抑郁抗心絞痛異卡波肼抗抑

27、郁肼類化合物對MAO不可逆抑制；與富含酪胺的食物有相互作用，常出現奶酪反應；肝臟和心臟毒性較大。腦內MAO分為MAO-A和MAO-B兩種亞型。 其中MAO-A與NE和5-HT代謝脫氨有關。74ppt課件第74頁，共108頁。選擇性MAO-A抑制劑嗎氯貝胺托洛沙酮可逆抑制用于治療精神抑郁癥無催眠副作用奶酪反應很小可逆抑制起效快無奶酪反應75ppt課件第75頁，共108頁。二、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑 SSRIs氟伏沙明(蘭釋, Abbott)西酞普蘭(喜普妙, Lundbeck)氟西汀(百憂解, EliLilly)舍曲林(左洛復, Pfizer)帕羅西汀(賽特樂, GSK)76ppt課件第7

28、6頁，共108頁。三、去甲腎上腺素重攝取抑制劑 NRIs又稱三環類抗抑郁藥發現歷程氯丙嗪抗精神病藥抗精神病作用消失中樞興奮活性丙咪嗪抗抑郁藥77ppt課件第77頁，共108頁。三、去甲腎上腺素重攝取抑制劑 NRIs二苯并氮雜類丙咪嗪二苯并氮氧雜阿莫沙平二苯丙環庚二烯類阿米替林常用藥物78ppt課件第78頁，共108頁。四、新型抗抑郁藥5-HT和NE雙重抑制劑(SNRIs)文拉法辛(怡諾思, Wyeth)混合型焦慮抑郁不良反應少，停藥癥狀明顯度洛西汀(欣百達, Eli Lilly)緩解伴隨抑郁的痛苦和軀體癥狀特別有效安全性高米那普侖(Fetzima, Forest)用于成人重型抑郁癥79ppt課

29、件第79頁，共108頁。四、新型抗抑郁藥NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSAs)米氮平(瑞美隆, MSD)不阻斷NE和5-HT的再攝取，而是通過拮抗腎上腺2受體促進NE和5-HT的釋放。可有效改善抑郁癥患者睡眠結構，提高睡眠質量80ppt課件第80頁，共108頁。 第五節 鎮痛藥 Analgesics81ppt課件第81頁，共108頁。疼痛 多種疾病的常見癥狀之一。病理生理意義 疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內的對應，也是一種保護性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。鎮痛藥 作用于阿片受體的麻醉性鎮痛藥作用于前列腺素合成的解熱鎮痛

30、藥疼痛與鎮痛藥82ppt課件第82頁，共108頁。麻醉性鎮痛藥特點作用于中樞神經系統不影響意識不干擾神經沖動傳導鎮痛藥通常為阿片類生物堿或人工合成類似物鎮痛作用強大副作用較多具有一定成癮性83ppt課件第83頁，共108頁。一、嗎啡及其衍生物阿片 從罌粟未成熟的果實中提取得到，是最早應用的鎮痛藥。主要成分為嗎啡，此外還有可待因等其它生物堿。84ppt課件第84頁，共108頁。一、嗎啡及其衍生物嗎啡 結構復雜，由5個環稠和而成鎮痛作用強大，但易成癮，且有呼吸抑制等副作用123111210987654141315161785ppt課件第85頁，共108頁。一、嗎啡及其衍生物嗎啡的穩定性酸性條件下加

31、熱重排得到阿撲嗎啡，具有催吐作用光照下被空氣氧化得到偽嗎啡，毒性較大86ppt課件第86頁，共108頁。一、嗎啡及其衍生物嗎啡的作用機制嗎啡作用于中樞神經系統的阿片受體。阿片受體分為、等亞型：受體顯著鎮痛；抑制呼吸、縮瞳、欣快和成癮受體鎮痛；抑制呼吸、降壓、欣快受體鎮痛；鎮靜、略煩躁受體致幻、擴瞳、煩躁不安嗎啡對、受體均有激動作用，但作用強度依次減弱。一般認為，嗎啡是受體激動劑。87ppt課件第87頁，共108頁。一、嗎啡及其衍生物嗎啡的結構修飾3、6位羥基的烷基化和酯化R1=CH3 R2=H 可待因 鎮痛活性減弱，鎮咳作用增強鎮痛藥、鎮咳藥R1=R2=Ac 海洛因 鎮痛、鎮咳作用顯著增強成癮

32、性更強88ppt課件第88頁，共108頁。一、嗎啡及其衍生物嗎啡的結構修飾17位N取代基的改變R3=H N-去甲嗎啡 鎮痛活性與成癮性降低R3=C2H5Ph 苯乙基嗎啡 鎮痛、鎮咳作用均增強十幾倍N-氧化物或N-季銨鹽均無活性89ppt課件第89頁，共108頁。一、嗎啡及其衍生物嗎啡的結構修飾6位羥基氧化及7、8位雙鍵的還原R3=CH3 R4=H 氫嗎啡酮R3=CH3 R4=OH 羥嗎啡酮鎮痛作用和副作用均增強R3=CH2CH=CH3 R4=OH 納洛酮活性逆轉為拮抗劑嗎啡類藥物中毒的解毒劑90ppt課件第90頁，共108頁。二、合成鎮痛藥研發合成鎮痛藥的意義嗎啡的半合成衍生物仍具有不同程度的

33、嗎啡樣副作用和成癮性嗎啡的來源有限，難以滿足藥用需求研發合成鎮痛藥的過程也是嗎啡結構簡化的過程按化學結構分為：嗎啡喃類、苯并嗎喃類、哌啶類、氨基酮類和其他類91ppt課件第91頁，共108頁。嗎啡喃類將嗎啡的E環去掉，得到嗎啡喃類左啡諾鎮痛活性強于嗎啡92ppt課件第92頁，共108頁。苯并嗎喃類將嗎啡的E環去掉，再將C環去掉，僅保留小體積烷基，得到苯并嗎喃類噴他佐辛鎮痛活性弱于嗎啡，副作用小，基本無成癮性。受體激動劑93ppt課件第93頁，共108頁。哌啶類哌替啶鎮痛活性、成癮性均弱于嗎啡芬太尼鎮痛活性強于嗎啡數十倍；副作用弱于嗎啡；成癮性較弱將嗎啡的E、B、C環去掉，得到哌啶類94ppt課

34、件第94頁，共108頁。氨基酮類芴-9-羧酸酯類具有鎮痛活性美沙酮鎮痛活性與嗎啡相當，但耐受性、成癮性發生較慢，可作戒毒藥95ppt課件第95頁，共108頁。氨基酮類哌替啶美沙酮可看作是D環開環的哌替啶96ppt課件第96頁，共108頁。其他類97ppt課件第97頁，共108頁。第六節 神經退行性疾病治療藥物 drugs for neurodegeneration disease98ppt課件第98頁，共108頁。一、抗帕金森病藥帕金森病 Parkinson disease (PD)又稱震顫麻痹，是一種中樞神經系統錐體外系功能障礙的慢性進行性疾病。癥狀 肌肉震顫不止、強直僵硬以及運動障礙，并伴

35、有知覺、識別、記憶障礙。機制 與DA功能相關DA在黑質合成，通過黑質-紋狀體通路向紋狀體輸送。DA在紋狀體內為抑制性神經遞質，與ACh相反。腦部的黑質發生病變。DA合成減少，使紋狀體內DA減少。最終破壞DA與ACh的相對平衡，使ACh功能相對亢進。99ppt課件第99頁，共108頁。抗帕金森病藥物分類根據作用機制擬多巴胺藥(dopamine analogs)外周脫羧酶抑制劑(peripheral decarboxylase inhibitors)多巴胺受體激動劑(dopamine receptor agonists)多巴胺加強劑(dopamine-potentiating agents)其他藥物100ppt課件第100