1、提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效:放療視角福建省腫瘤醫(yī)院 吳君心惡性膠質(zhì)瘤當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案（中華神經(jīng)外科學(xué)會腫瘤學(xué)組 膠質(zhì)瘤診療共識） 術(shù)后放療推薦常規(guī)分割（1.8-2.0Gy/次，5次/周）6-10MV X線的外照射 推薦劑量GTV2 =54-60GY/30-33次 Temozolomide 75 mg/m2 po qd for 6 weeks,then 150200 mg/m2 po qd d15 every 28 days for 6 cycles Focal RT daily 30 x 200 cGyTotal dose 60 Gy同期 TMZ/RT輔助 TMZ周6101418222630治療

2、流程0EORTC 26981研究 ：遠(yuǎn)期總生存Stupp R, et al. Lancet Oncol 2009, 10:4595年OS 放化療組：98% 單純放療組：19%現(xiàn)代治療的復(fù)發(fā)模式Sherriff J, et al. BJR,2013; 86: 20120414術(shù)后放射治療研究概況放射增敏：Misonidazole、BudR（N.S.）超分割放療（N.S.）近距離放療：125I植入（N.S.）粒子治療：中子、介子（N.S.）立體定向放射治療：對小腫瘤有一定療效三維適形放療：7090Gy （N.S.）標(biāo)準(zhǔn)放療總劑量：54-60Gy，分割30-33次 420例, 劑量-效應(yīng)的分析，總劑

3、量從50Gy提高到60Gy，中位生存期從28周升至42周443例, 總劑量60Gy與45Gy相比，生存期有明顯的優(yōu)勢（12個(gè)月vs9個(gè)月，P=0.007）Walker MD, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979;5:17251731. Bleehen NM, et al. Br J Cancer 1991;64(4):769774.進(jìn)一步增加照射劑量并不獲益 常規(guī)放療總劑量大于60Gy，未顯現(xiàn)益處。 Souhami L, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-860.RTOG 9305GB

4、M常規(guī)放療輔以BCNU后，繼續(xù)給予SRS并不能延長生存期總生存曲線總生存率（%）總生存期（月）RTSRS+RTp=0.57患者數(shù) 中位生存期 97 13.6個(gè)月 89 13.5個(gè)月近距離放療增加劑量并無獲益 BTCG8701研究：外照射+后裝放療未延長生存總生存曲線總生存率總生存期（周）Selker RG, et al.Neurosurgery 2002;51:343355.p=0.101分割方式的改變對生存率無影響 Carsten 總結(jié)21項(xiàng)臨床研究：與常規(guī)放療相比，改變分割方式的放療并不能提高生存率。 Carsten N, et al.Strahlenther Oncol 2004;180

5、:401-407.治療方法2年生存率（95%CI）P值常規(guī)分割放療15%（11.5-18.5%）0.055改變分割方式的放療13%（10-16%）不同分割方式的放療對惡性膠質(zhì)瘤的治療結(jié)果推高放療劑量Chan等采用IMRT推量至70-90Gy, 未見獲益Chan JL, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 1635-1642.IMRT推量（患者數(shù)）中位生存期（月）1年生存率（%）70Gy（n=20）13.960.580Gy（n=55）12.950.190Gy（n=34）11.747.1不同推量的IMRT對惡性膠質(zhì)瘤的治療結(jié)果比較放療方案能否再改進(jìn)？老年膠母的治療方案研究

6、方法和材料60歲單純化療TMZ 200mg/m2, d1-5, 6周期常規(guī)分割放療 60Gy/30f/6w, 2Gy/f低分割放療 34Gy/10f/2w, 3.4Gy/fLancet Oncol, 2012, 13:916-926 全組60-70歲70歲Lancet Oncol, 2012, 13:916-926 MGMT甲基化與化療療效相關(guān)與放療療效無關(guān)老年膠母的治療選擇單純常規(guī)化療療效較差，特別是70歲。TMZ化療或低分割放療均可作為標(biāo)準(zhǔn)方案未來：TMZ+低分割放療？Lancet Oncol, 2012, 13:916-926 大分割放療系統(tǒng)分析Hingorani M, et al. B

7、JR,2012,85:e770-e781BED 小于常規(guī)分割70Gy的研究BED 大于常規(guī)分割70Gy的研究BED 常規(guī)分割70Gy+TMZ的研究大分割I(lǐng)MRT+TMZ治療膠母細(xì)胞瘤Iuchi G, et al. Int J Radiat Oncolo, 2014,88:793-800PTV 3 = FLAIR 高信號區(qū)域 32Gy/8f 4Gy/f PTV 2 = PTV1+15mm 40Gy/8f 5Gy/f PTV 1 = 術(shù)腔和強(qiáng)化灶 +5mm 68Gy/8f ，8.5y/f 結(jié)果46例，中位生存達(dá)20個(gè)月改變了復(fù)發(fā)模式， 2年和5年P(guān)FS分別為 63.9%和57.5%20例出現(xiàn)放射性

8、壞死局部復(fù)發(fā)13例遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)10例播散復(fù)發(fā)21例室管膜下區(qū)(subventricularzoneSVZ) SVZ壞死，生存期長室管膜下區(qū)(subventricularzoneSVZ)對缺氧缺血最敏感腫瘤干細(xì)胞隱匿地放療破壞微生態(tài)，間接抑制腫瘤干細(xì)胞？一線增加靶向治療？膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的劃時(shí)代進(jìn)展2000-2003 前TMZ的時(shí)代2003-2005 過渡時(shí)代2005-2007 TMZ時(shí)代 死亡風(fēng)險(xiǎn)12%2007-2009 BZM+TMZ時(shí)代 死亡風(fēng)險(xiǎn) 31%美國SEER數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果Cancer Med.2014 Mar 10 Epub ahead of print貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)膠母32例復(fù)發(fā)

9、膠母細(xì)胞瘤（曾行放療和TMZ化療）temozolomide 50 mg/m2 每日bevacizumab 10 mg/kg，2周一次Desjardins A, et al. Cancer; 2012；118:1302-12結(jié)果28%治療有效，6月無進(jìn)展率18.8%中位生存37周，一年生存率31.3%初治的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后放療+同步和輔助TMZ化療，再加貝伐珠單抗靶向治療能否進(jìn)一步提高療效？歐洲AVAGlio研究新診斷膠母術(shù)后放療+TMZ貝伐珠單抗臨床試驗(yàn) NEJM,2014，370：709-722治療方法幕上型膠母 入組例數(shù)458例：463例術(shù)后放療60Gy安慰劑或貝伐單抗10mg/Kg,每2

10、周重復(fù)TMZ同步休息28天維持安慰劑或貝伐單抗10mg/Kg,每2周重復(fù)TMZ 6月安慰劑或貝伐單抗15mg/Kg, 每3周重復(fù)，直至進(jìn)展或毒性無法耐受結(jié)果：PFS改善，中位10.6：6.2月2年OS無差異，33.9%：30.1%（P=0.10)提高無惡化生存率毒副作用膠母細(xì)胞瘤術(shù)后放療+TMZ貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)結(jié)論OS無提高PFS改善，中位提高4.4月生活質(zhì)量和功能狀態(tài)穩(wěn)定但毒副作用增加美國RTOG 0825研究新診斷膠母術(shù)后放療+TMZ貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)結(jié)果 NEJM,2014,370:699-708研究特點(diǎn)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究術(shù)后放療60Gy + TMZ 貝伐珠單抗（放療第4周

11、開始，連續(xù)12周期）978例注冊，637例隨機(jī)分組總生存無獲益：中位15.7：16.1月）PFS改善：中位10.7：7.3月）MGMT亞組分析RPA亞組分析RPA分類：III：50歲，KPS90IV: 50歲，KPS90; (或50,KPS70，腫瘤全切或大部切除，可工作）V: 50,KPS70，腫瘤全切或大部切除，無法工作； 或50,KPS70，僅行活檢 或50,KPS70毒副作用一線應(yīng)用貝伐珠單抗研究的結(jié)論未提高生存率PFS有改善生活質(zhì)量下降、神經(jīng)認(rèn)知功能下降精準(zhǔn)影像的主要手段MR （FLAIR、T1增強(qiáng)）MRS(波譜分析）DWIMETPET應(yīng)用FLT-PETCT的研究18F-FLT PE

12、T18F-氟脫氧胸苷（18F-FLT)能反映腫瘤增殖及放射治療后再增殖。能夠直接評估細(xì)胞胸苷激酶的活性。 18F-FLT在體內(nèi)被細(xì)胞胸苷激酶-1(TK-1)磷 酸化后滯留在細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞的TK-1活性 在DNA合成階段升高10倍左右。 正常腦組織背景活性很低低。18F- FLT PET -CT 可鑒別腦膠質(zhì)瘤炎癥反應(yīng)與腫瘤Waarde A, et al. J Nuc l Me d, 2004,45(4): 695-700. FFLT PETFFDG PETChen,et al. J Nucl Med, 2005. 46: 945-52.FLT PETCTFDG PETCT高級別膠質(zhì)瘤MRFLT判

13、定膠質(zhì)瘤的級別Jeong SY. et al. Nucl Med Biol, 2012., 39：977-81 Miyake K., et al., J Biomed Biotechnol, 2012：205818. FLT判定膠質(zhì)瘤級別比FDG、MET準(zhǔn)確FDG MET FLTFLT預(yù)測無進(jìn)展生存期 21例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行貝伐單抗治療前后行FLT檢查，顯示其能預(yù)測PFSHarris RJ, et al., Neuro Oncol, 2012. 14(8): 1079-89. 我院基礎(chǔ)研究 大鼠放射性腦損傷FDG和FLT PET顯像研究 大鼠PET/CT檢查 經(jīng)尾靜脈注射顯像劑量約30MBq

14、/只先行18F-FLT PET檢查隔天禁食6h，注射18F-FDG注射60min后進(jìn)行掃描FLTFDG結(jié) 果病變 組別 FDG SUVmax FDG L/N FDG L/G FDG L/W低度惡性 1 7.0333.925 1.1480.728 0.5410.206 1.0520.501高度惡性 2 7.4673.427 1.1200.396 0.8350.372 1.6681.113非腫瘤 3 6.4803.104 0.9510.547 0.6750.400 1.8741.232F值 0.302 0.313 2.586 1.678P值 0.860 0.855 0.275 0.400 18F-

15、FDG對不同腦病變的方差分析結(jié)果 18F-FLT對不同腦病變的方差分析結(jié)果病變 組別 FLT SUVmax FLT L/N FLT L/G FLT L/W低度惡性 1 0.5330.208 1.9440.419 1.7780.694 2.6701.041高度惡性 2 1.8441.412 5.4084.212 4.6483.682 8.6106.385非腫瘤 3 0.7000.374 2.6932.026 1.8500.929 3.1301.894F值 6.254 6.281 6.806 6.772P值 0.044* 0.043* 0.033* 0.034*對比組 FLT SUVmax FLT

16、 L/N FLT L/G FLT L/W膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 2.1561.421 6.7815.781 5.7814.341 9.8307.254轉(zhuǎn)移瘤 1.5001.707 3.8332.522 2.9672.507 5.8705.090t值 0.772 1.219 1.318 1.076P值 0.455 0.246 0.212 0.303對比組 FDG SUVmax FDG L/N FDG L/G FDG L/W膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 7.3673.496 1.1880.462 0.7790.384 1.9081.322轉(zhuǎn)移瘤 5.5751.815 0.9440.271 0.8360.237 1.2495

17、.833t值 0.953 0.972 -0.448 0.939P值 0.361 0.352 0.663 0.368 18F-FDG在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移瘤中的攝取比較結(jié)果 18F-FLT在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移瘤中的攝取比較結(jié)果 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)病理證實(shí)為復(fù)發(fā) T1增強(qiáng)MRSFDGFLTT1增強(qiáng)MRSFDGFLT加速器脈沖式低劑量率在放射治療中的應(yīng)用手術(shù)病理證實(shí)為放射性腦壞死 Pierquin B,Calitchi E,Mazeron JJ,et al.Update on low dose rate irradiation for cancers of the oropharynx: May 1986, Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.1987,13:259261.pulsed low dose rate.pulsed reduced dose ratePLDRPRDR已開展病種前列腺腫瘤 胰腺癌非小細(xì)胞肺癌 直腸癌乳腺癌神經(jīng)膠質(zhì)瘤乳癌神經(jīng)膠質(zhì)瘤Willian BeaumontFox chase cancer centerWisconsinCentre Antoine BclrePRDR在VMAT中的可行性研究 加速器在低劑量率和小MU條件下的