1、急性有機磷中毒解毒藥物治療近展安徽中醫學院第一附屬醫院急診科周大勇1有機磷毒物毒性大，中毒后病勢兇險，如不及時搶救或救治不當，病人可在短期內迅速死亡。在有機磷毒物中毒的急救中，除盡早充分洗消毒物，維持呼吸、循環功能和對癥治療外，正確、及時地應用解毒藥物，是搶救成功的關鍵。2一、抗膽堿藥3 有機磷毒物中毒后，膽堿酯酶(CHE)活性受到抑制失去水解乙酰膽堿(ACH)的活力，而造成 ACH蓄積，作用于膽堿能受體( CHR)而出現毒蕈堿( M)樣癥狀，煙堿(N)樣癥狀及中樞神經系統癥狀。抗膽堿藥和 ACH爭奪 CHR而阻滯 ACH的作用，因而可對抗上述三類癥狀。4但目前還沒有一個抗膽堿藥能同時較好地對

2、抗上述三類癥狀，而只能較好地對抗其中一類或兩類癥狀，且每種抗膽堿藥的作用特點也不完全相同，因此應用時要根據病人的癥狀選擇用藥，必要時合并用藥。5 (一)周圍性抗膽堿藥6 此類藥物主要是阻斷節后膽堿能神經支配的效應器上的 MCHR，對抗 ACH引起的 M樣癥狀，而對中樞 NCHR無明顯作用。其代表藥物為阿托品，此外還有 654，6542和樟柳堿等。本文重點介紹阿托品的臨床應用。71阿托品 阿托品為顛茹類生物堿，作用于副交感神經節后纖維所支配的器官、組織，阻斷 ACH與器官、組織發生作用，從而表現出抗膽堿作用。但阿托品只能桔抗ACH的M樣作用，而不拮抗 N樣作用。8應用阿托品后患者表現為心率加速，

3、脈搏增快，腸道平滑肌松馳，支氣管擴張，瞳孔散大，腺體分泌減少乃至停止。阿托品解救肌痙攣，抑制支氣管腺體分泌，以保證呼吸道通暢，防止和治療肺水腫，大劑量對中樞神經癥狀有一定作用，但作用較差。應用阿托品解救有機磷中毒必須注意以下幾個問題：9() 劑量：盡早首次足量應用，使血液中盡快達到有效藥物濃度，不但可避免中毒酶“老化”,而且可在短時間內減輕或消除中毒癥狀，防止病人突然死亡。因此首次足量給藥愈早，療效愈好，搶救成功率愈高。阿托品首次參考用量為：輕度中毒 24m，中毒 4一 10，重度中毒 1020。 10(2)給藥途徑：一般以肌肉注射為宜。當病情危急時，應采取靜脈注射，但不應靜脈滴注，尤其是首次

4、用藥時，禁用靜脈滴注，因靜脈滴注時，藥物不易達到有效血藥濃度。 11 （3)重復用藥：有機磷毒物經皮膚和消化道吸收中毒時，常由于洗消不徹底，毒物從胃腸道或毒物貯存所(體內脂肪或其它組織)重吸收造成病情反復，而阿托品作用時間短，半衰期約為 2h，因此必須重復用藥，鞏固療效。12重復用藥的原則是根據病情活力，結合阿托品的半衰期綜合考慮，絕對不能機械的定時、定量的重復用藥，以防阿托品中毒。13輕、中度中毒患者，如洗消徹底，首次足量給藥，一般再給藥至次即可基本治愈，中毒較重者，如首次足量給藥 30一60min后未出現阿托品化指征，可重復用藥。重復用藥只能用單方阿托品，而不能用含有阿托品的復方制劑。14

5、(4)阿托品化指征：用藥后毒蕈堿癥狀迅速消失或出現阿托品反應，即口干、皮膚干燥、心率 90一 100bpm可認為達到輕度阿托品。15瞳孔擴大不是阿托品化的可靠指征，有的患者應用大劑量阿托品，甚至中毒也不一定出現瞳孔擴大(有機磷毒物蒸氣態染毒者最常見),故瞳孔散大和顏面潮紅不能作為阿托品化的可靠指征。16(5)停用阿托品指征：當患者出現輕度阿托品化的指征后，應及時改為維持量，如繼續給予大劑量阿托品，將抑制機體調節機制和 CHE活力，以致使 ACH釋放增多，出現肺水腫和腦水腫導致病人膽堿能神經興奮的惡性循環和呼吸麻痹而死亡。17停用阿托品的指征為：患者 CHE活力恢復至 50一60以上，或紅細胞

6、CHE恢復正常值 30以上，可考慮停藥觀察。觀察 12h以上， CHE活力仍保持在 60以上，可以出院。18( 6)阿托品中毒問題：阿托品中毒和有機磷中毒在晚期臨床上不易鑒別。一般說來，阿托品中毒多表現為瞳孔擴大、幻視、幻覺、煩燥不安、不自主動作、抽搐、尿潴留、潮紅、干燥、體溫上升，停用阿托品后癥狀很快好轉；而有機磷中毒主要表現為淡漠、昏迷、肌震顫、瞳孔縮小應用阿托品癥狀有改善。19值得注意的是：阿托品首次劑量或一次劑量過大( 50)往往是患者未出現反應時即處于抑制狀態，繼續大劑量給藥至發生阿托品中毒，其阿托品化的表現始終不明顯。高紀理等介紹阿托品臨床效應評分表，如為 46分，可判為阿托品化，

7、 79分為阿托品中毒，可供參考(表 l)。20 表 l 阿托品臨床效應評分表21 癥狀體征 評分神志清或輕度煩燥 1譫妄、躁動 2皮膚干燥 l體溫 38 3瞳孔散大 l肺部羅音消失 l心率 120bPm l尿潴留 l22下列情況可列為識別阿托品過量或中毒的線索：體溫持續在 3940或更高，心跳 180bpm( 6歲）或 160 bpm(6歲)者； 瞳孔過分散大； 應用阿托品后原有中毒癥狀曾一度好轉，在未減量的情況下癥狀反而加重者；23在應用阿托品過程中曾出現阿托品化指征，繼用后指征反而不明顯或消失者；原意識清，應用阿托品后曾出現躁動，繼用后躁動停止并漸昏迷者；原雙肺無異常，治療后出現羅音或咳出

8、血性分泌物者；24心率、呼吸由快變慢，由規則變不規則；外周血管嚴重擴張、充血，四肢末梢由冷變暖再變冷，并出現有效血循環、血量相對不足表現者；視網膜血管嚴重擴張、充血，原看不到的視網膜微血管明顯可見者；25出現嚴重腸麻痹、尿潴留或尿失禁者。阿托品中毒的治療主要是對癥治療，早期用巴妥類，必要時用毛果蕓香堿，但禁用新斯的明、毒扁豆等膽堿酶抑制劑。26(7)心率過快患者應用阿托品的問題：如心率 160bpm，而有明確的有機磷中毒的癥狀，如瞳孔縮小，皮膚蒼白或無明顯潮紅，肺部羅音較多，仍為阿托品用量不足，可繼續使用，隨著阿托品的應用，心率可逐漸減慢；如有阿托品化指征而心率過快，應暫停或減少阿托品用量進行

9、觀察。27( )并發腦水腫患者的處理：腦水腫時，阿托品臨床效應低下，即使使用大劑量阿托品也無阿托品化表現。其機理為急性腦水腫時，顱內壓急驟上升，顱內血流灌注明顯下降，致藥物濃度相對較低，不能在腦內充分發揮起抗膽堿作用。使用脫水劑消除成減輕腦水腫后，可見其臨床效益增強。28(9)反跳問題：目前對有機磷中毒的反跳問題尚缺不乏明確的標準，一般認為：當經過搶救，病人癥狀明顯好轉后，又重新出現有機磷中毒癥狀加重，病情急劇惡化 ，經大劑量阿托品治療效果不太滿意并排除阿托品過量、中毒的可能性后，可確定診斷。29反跳的原因主要與毒物或減量過快，輸液不當或體內臟器損害有關。對反跳的治療，目前尚無有效的方法。30

10、早期徹底清除毒物，洗胃后置 Renfuss管行膽汁引流，早期足量反復應用阿托品，使之快速阿托品化，足量應用復能劑，防止輸液過快，密切觀察病情，注意反跳先兆并給予及時處理，對嚴重中毒者，配合使用糖皮質激素和輸血等綜合治療。31旦出現反跳阿托品用量仍是關鍵，量少達不到治療目的，過量易引起阿托品中毒，同時抑制 ACH的反饋調節機制。32我們的經驗是：阿托品用量首次加倍，逐漸遞加首次用量的 l/4l/2，間隔 510min 靜注一次，直至M樣作用消失或減輕，以此量靜注， 15一 30min一次，直至阿托品化，同時注意觀察病情，隨時調整用量，并配以輸血或換血以補充膽堿酯酶。33阿托品對中摳 NCHR 無

11、明顯作用，故對有機磷毒物中毒引起的中樞神經癥狀，如驚厥、躁動不安和中樞性呼吸抑制等作用較差，因此當病人出現中樞性呼吸抑制等嚴重中毒癥狀或外周呼吸肌麻痹時，且排除由于阿托品過量引起者，必須使用中樞性抗膽堿藥和其他藥物進行治療。 34 2山茛菪堿(654)、 6542 山茛菪堿是從茄科植物唐古特茛菪中提出的生物堿，又稱 654,其人工合成品稱 6542。此類藥物能選擇性地阻斷節后膽堿能神經支配效應器上的 M受體，因而能拾抗ACH的 M樣作用。35它松馳支氣管平滑肌和解除微血管痙攣作用明顯，抑制腺體分泌和散瞳作用較弱(約為阿托品的 l/201/10入不易透過血腦屏障，輕度中毒 10mg ，中度 10

12、20mg ，重度 30一40mg ， 5一 l0min 重復注射。阿托品化后，逐漸延長間隔時間和減量，以至停藥。36 3樟柳堿 樟柳堿(Anisodine)也是從茄科植物唐古物茛菪中分離出的一種生物堿其外周抗膽堿作用與 654相似或較強，而較阿托品為弱，毒性較阿托品、山茛菪堿、東莨菪堿為小。該藥在有機磷中毒的搶救中應用不多，其效果尚待進一步觀察。37 (二)中樞性抗膽堿藥：此類藥物對中樞 MCHR均有明顯作用，不僅能對抗有磷毒物中毒引起的 M樣癥狀,且能較好地減輕或消除中樞神經癥狀，如驚厥、躁動不安和中樞性呼吸抑制等。常用的有東莨菪堿和苯那辛，此外還有苯甲托品和開馬君。38 1東茛菪堿 東莨菪

13、堿的外周作用與阿托品相似，僅作用強度不同，對虹膜括約肌睫狀肌和腺體 M受體阻斷作用較強，而對心血管的作用較弱。其中樞抗膽堿作用在小劑量時表現為鎮靜，較大劑量時產生催眠作用，可有效地對抗ACH引起的煙堿樣作用，緩解肌震顫。39東茛菪堿的優點為：抑制大腦皮層，解除中樞興奮癥狀較好；興奮呼吸中樞；對肌震顫有效(紋狀體內抗膽堿作用，使骨路肌張力下降);安全范圍較大。根據國內經驗介紹，合用東茛菪堿與解磷定優于合用阿托品與解磷定。40有報道東茛菪堿搶救有機磷中毒的死亡率為 4.64，而阿托品為 12.67，有顯著差異。其用法：開始 0.9-3mg，靜注，以后每 10一20min重復 1次，要求在 lh內達

14、到莨菪堿化，然后維持給藥 24d。41真不良反應有嗜睡、口干、視力模糊、體溫升高等，過量可引起譫妄、躁動，甚至驚厥，可用巴比妥類藥或水合氯醛解救。42 2苯那辛( Benactyzine)是一種作用類似東茛菪堿的抗膽堿藥，兼有輕度中樞安定作用，主要用于胃腸道疾病，不單獨用于有機磷中毒的搶救，可與抗膽堿藥、膽堿酯酶重活化劑組成復合解毒應用，如目前常用的解磷注射液等。 43 (三)中樞、外周性抗膽堿藥此類藥物對中樞神經 MCHR及外周 McHR服和 NCHR均有阻斷作用，其代表藥為長效托寧。44是具有較強的中樞抗膽堿(抗 M， N)作用和較強的外周抗膽堿(抗M強，抗 N輕弱)作用的新型抗膽堿藥。作

15、用持續時間較長，有效劑量小。參考用量為 l一2mg次 45二、膽堿脂酶重活化劑有機磷毒物進人體內和CHE結合而成磷酰化酶(中毒酶),在中毒酶“老化”之前，重活化劑能使中毒酶重活化，恢復其水解 ACH的能力，這類藥物叫復能劑或重活化劑。46目前國內外臨床常用的重活化劑有解磷定( PAM I）氯磷定( PAMcI)、甲磺磷定( PZS)、雙復磷(LUH6)、雙解磷(TMB4)，這類藥物均含有季銨基和肟基兩個功能基因。47季銨基是一個陽離子頭，能與中毒酶的陰離子通過靜電引力相結合，促使藥物靠近：中毒酶。肟基部位與磷?；咏庪x子肟基和磷鮚化 CHE的磷原子親合力較強結合成肟類磷酷化酶復合物，爾后磷

16、酰肟從中毒酶上脫落，使 CHE游離出來，恢復其水解 ACH能力。48此外此類藥物尚有對抗有機磷中毒引起的肌顫、肌無力和肌麻痹及輕度的阿托品樣作用。49 1解磷定 為碘甲烷鹽，含有一個肟基，略溶于水，作用迅速，靜注后數分鐘可出現效果，后在肝臟分解，從腎排泄，作用僅維持 l.5h。使用時需注意以下幾個問題。50 (1) 劑量：早期首次足量給藥。對中毒較久，中毒酶已“老化”的病例，該藥難以發揮活化效能。一般認為，中毒 48h以后再給重活化劑，療效較差或無明顯的重活化劑，療效較差或無明顯的重活化作用。51若中毒酶完全“老化”,再給重活化劑或中毒后給予過量的重活化劑，則與磷?；卸久富蛘哂袡C磷毒物形成有

17、毒或毒性更強的磷酰肟。因此必須掌握給藥時機及劑量，其參考劑量為，輕度中毒 O.40.8;中度 0.8- l.6；重度l.6-2.8。52重活化劑足量的指標是：用藥后煙堿樣中毒癥狀如肌顫、呼吸肌麻痹消失，全血 CHE或紅細胞 CHE活性分別恢復至正常值的 50一60， 30以上(當中毒酶已老化時例外)。53 (2)重復用藥：因該藥排出較快，半衰期短，必須重復用藥，以便維持適當的血藥濃度。重復用藥量及間隔時間應根據病情或 CHE活力而定，不能機械地定時，定量給藥。54 (3)給藥途徑：可采取靜注或肌注。靜注給藥快，但排泄亦快，不能維持較長時間的有效血濃度；肌注給藥 35min便可產生明顯作用，一般

18、情況下以肌注為宜。55當病人呼吸循環衰竭時，宜采取靜注給藥，但不宜靜滴給藥，因不能達到有效的血藥濃度。靜滴只宜在首先肌注或靜注給藥達到血藥濃度后采用。56 (4)配伍：本藥與抗膽堿藥配伍用，才能收到標本兼治，較全面地對抗中毒癥狀。該藥在堿性溶液中不穩定，易水解成有毒的氯化物，故忌與堿性藥物配伍應用。572氯磷定 為氯甲烷鹽，藥理作用同PAMI,優點性質穩定，水溶性大，含肟量較PAMI， lPAMcI的作用強度相當于 l.53PAMI,為目前搶救有機磷中毒的首選藥物。參考用量為：輕度中毒 0.50.75;中度 O75- l.5;重度 l.52.5。應用注意事項同PAM-I。 583雙復磷 為含兩

19、個肟基的重活化劑，作用較 PAMI， PAMCI強，治療指數與PAM-I相比為 153:12。該藥可通過血腦屏障，對緩解中樞神經癥狀有較好的作用?？梢云は?、肌肉或靜脈注射，靜注時宜緩慢，但須在 5min內注完。59副作用有面部發緊，咽、四肢及全身發麻，灼熱，顏面潮紅，脈搏增快及血壓波動，惡心嘔吐等，一般均不嚴重，數小時自行消失，不需特殊處理。少數患者有癔病發作。參考用量為：輕度中毒 0.25-0.5，中度 O.5-0.75;重度 0751.0，用藥注意同 PAMI。60 4雙解磷 亦為含 2個肟基的重活化劑，作用較PAM-I,PAMCI強，與 LUH6相同，該藥與 LUH6相比，不能通過血腦屏

20、障，緩解中樞神經癥狀比解磷定更差，且副作用較多，故一般不主張一起用。其參考用量為：輕度中毒 0.125-0.25；中度 025-0.5；重度 0.5-075。 61三、復合解毒制劑不同類型的膽堿脂酶重活化劑和抗膽堿藥抗毒特點不同，也都有一定局限性，故近年來多主張合并用藥。如抗膽堿藥能對抗 M樣中毒癥(治標),而且作用快；62膽堿脂酶重活化劑不但能使中毒酶活性重活化(治本),而且能對抗 N樣中毒癥狀，使肌顫、肌無力和肌麻痹消失，因此二者合用，可取長補短，標本兼治，取得較好療效。在抗膽堿藥的應用中，將周圍作用較強的抗膽堿藥和中樞性抗膽堿藥合用，可以收到良好效果。63 因此目前急救治療有機磷中毒時，

21、傾向于用不同藥物組成的復方進行救治。目前國內常 用的復方制劑有解磷注射液和苯克磷(雙復磷)注射液。64 1.解磷注射液 本品每支含阿托品 3mg，氯磷定 600mg，苯那辛 3mg，是由兩個抗膽堿藥(1個周圍抗膽堿藥， 1個中樞性抗膽堿藥)和 1個重活化劑組成。使用方便，起效快，一般可肌肉注射，必要時靜脈注射。65參考用量：輕度中毒 1/2-1支，中度 1一2 支，重度 23支。本藥所含重活化劑的劑量不足，如用于中、重度中毒，應同時加用氯磷定 500一 1000mg。首次給藥半小時后，如需重復用藥，可給首次用藥的半量。當病人癥狀好轉后，根據病情改用單方維持治療。66以 M樣癥狀為主時，可用阿托品或長效托寧 l一2mg;有 N樣癥狀或 CHE活力低于 50%時，可用氯磷定。當達到阿托品化指征時改為維持量。672苯克磷(雙復磷)注射液 本品由芐托品(Benztropine),開馬君(Kemadrin)及雙復磷組成。芐托品與開馬君屬抗膽堿藥，具有較強的中樞與周圍作用，此外尚有抗驚厥，抗震顫與抗僵硬作用，芐托品對中樞顯示鎮靜效果，作用持續時間較長，開馬君對中樞顯示興奮效果，作用較迅速。68二者合用有顯著的協同抗毒作用，雙復磷含 2個肟基，重活