1、 21/21 新藥期臨床試驗申報資料的內容及格式要求1995年11月美國FDA發布2009年6月藥審中心組織翻譯諾華制藥某翻譯北核協會審核藥審中心最終核準目錄I.II.III.引言 1現行要求與操作規X 2現行新藥臨床申請法規的解釋2A.封面（FDA格式-1571）21 CFR 312.23（a）（1）:2B.目錄21 CFR 312.23（a）（2）: 2C.介紹性聲明與整體研究方案 21 CFR 312.23（a）（3）： 2D.研究者手冊 21 CFR 312.23（a）（5）:2E.方案 21 CFR 312.23（a）（6）: 2F.化學、生產和控制信息 21 CFR 312.23（

2、a）（7）:3G.藥理學和毒理學信息 21 CFR 312.23（a）（8）： 6H.研究藥物既往在人體中使用的經驗 21 CFR 312.23（a）（9）： 9I. 21 CFR 312.23（a）（10）、（11）（b）、（c）、（d）（e）：10新藥期臨床試驗申報資料的內容及格式要求I.引言隨著近期FDA成功實現1992年處方藥付費法（PDUFA）審評行動的目標，使得從遞交上市注冊申請至批準上市的平均時間和中位時間均顯著縮短。FDA已將注意力轉移至如何提高藥品開發過程中其它部分的效率，同時保證這種效率的提高不得以犧牲美國人所期望獲得的、具備長期安全性和有效性藥品的標準為代價。其中有一個I

3、ND法規特別值得關注，即關于在人體中開始進行藥物試驗的法規（即期試驗），自McMahon行動會議以來，對此課題已經進行了兩年多的積極討論，并且吸納了各方不同層次的意見。本指導原則闡述了在美國將研究藥品（包括已進行結構確證的治療性生物工程類產品）開始用于人體研究時，所需要提供的數據和在21 CFR 312.22和312.23中需要報告的數據1?，F有法規對IND申報資料中要求提交的各數據數量和程度給予了很大的靈活性，其中大部分取決于所處于的研究階段和需要進行的特殊人體試驗。但是這種靈活性程度在某些狀況中卻并不是值得贊賞的，因此，FDA認為將申報資料的要求加以分類，在滿足向FDA提供評估擬進行期研究

4、所需要的安全性數據的同時，增加透明度、減少模糊性和不一致性、減少遞交資料的數量，將有助于加速新藥批準進入臨床試驗的時間。如果遵照本指導原則，那么IND的1期臨床研究遞交的資料通常應以不超過兩至三英寸、三英寸的帶3個環的活頁夾（“文件夾”）進行裝訂。需要澄清的最重要兩點是：1）明確愿意接收毒理學檢查結果的匯總總結報告，其根據對已完成動物研究，但未經稽查的毒理學報告草案而撰寫，旨在對人體研究提供初步支持；2）適合1期臨床試驗研究用樣品的生產質控數據。對于本指導原則未覆蓋的產品，應查詢其它FDA指導原則。另外，還可聯系負責產品的相應中心以得到指導。因為已進行結構確證的治療性生物工程類產品和其它生物制

5、劑之間存在生產和毒理學差異，因此本指導原則僅適用于藥物以及已進行結構確證的治療性生物工程類產品。對于本指導原則未覆蓋的產品，應聯系負責產品的相應中心以獲得指導。本指導原則同時適用于商業和個體研究者申請IND。1在整篇指導原則中，“藥物”一詞的含義還包括了已進行結構確證的治療性生物工程類產品。1II.現行要求與操作規X按照現行法規，對于之前未曾得到美國上市批準的產品，如果希望在美國國內進行任何應用，應首先需要向FDA遞交IND。在21 CFR 312.22和312.23的現行法規中，包括了IND遞交申請的一般原則，以及IND內容和格式的一般要求。III.現行新藥臨床申請法規的解釋本法規要求IND

6、的1期臨床研究申報資料中應包括下面列舉的各小節內容，必要時，在各小節標題下面還提供了相應解釋。A.B.封面（FDA格式-1571）21 CFR 312.23（a）（1）:無解釋。目錄21 CFR 312.23（a）（2）:無解釋。C.介紹性聲明與整體研究方案 21 CFR 312.23（a）（3）：法規重復說明了本小節的內容需要簡潔。通常，兩至三頁足以滿足要求。此處要求針對藥物的開發前景提供研發方案，從而能夠幫助FDA預知申請者的需要。通常，申請者進行第一項人體研究的目的只是試圖早期確定藥物的藥代動力學和可能的藥效學特征，然后根據上述研究結果再確定詳細的研發方案。在這種狀況下，申請者在本小節中

7、應對此劑型簡單說明，而不需要制定和撰寫詳細的研發方案，因為隨著對產品的進一步的開發，研發方案極有可能進行大幅度的更改。D.研究者手冊 21 CFR 312.23（a）（5）:在國際藥品注冊協調會議（ICH）的支持下，已制定了一份關于研究者手冊的一般性指導原則，不久將發表在聯邦文檔中（藥品臨床試驗質量管理規X：研究者手冊指導原則）。申請者應參考該文件以獲得關于研究者手冊中的更多建議。E.方案 21 CFR 312.23（a）（6）:本法規要求遞交關于進行各個臨床試驗方案的復印件一份。申請者應注意1987版中的法規內容發生了更改，具體而言，其允許1期臨床研究方案不如2期或3期臨床研究方案那么詳細，

8、從而具有更多的靈活性。該更改的原因是因為已經認識到這些方案為早期2獲得經驗過程的一部分，其應當能夠按照所得到的信息不斷進行修正，該開發階段的主要關注問題是如何安全地開展這1期臨床試驗。本法規規定1期臨床方案中的主要內容應提供研究大綱：估計入選受試者數量；介紹安全性排除標準；介紹用藥方案，包括給藥周期、劑量或確定劑量的方法。另外，上述方案應詳細說明對受試者安全至關重要的研究因素，如：1）必要的生命體征和血液生化監測；2）中止研究的毒性判定原則或劑量調整原則。另外，本法規規定，如果1期臨床研究實驗設計的修正對關鍵安全性評估結果沒有影響，則修正可以僅以IND年報告形式遞交給FDA。F.化學、生產和質

9、控信息 21 CFR 312.23（a）（7）:法規312.23（a）（7）（i）強調了對生產和質控信息的要求在程度上的不同。雖然在研究中的每個階段，均應遞交足夠的資料以保證對研究藥物的結構鑒定、質量、純度和規格等進行充分的審評，但作出上述保證而需要遞交的資料數量可因以下因素存在差異：各研究分期、建議的研究周期、劑型、以及其它途徑得到的信息量。例如，雖然對IND所有分期產品的穩定性數據的要求是：新原料藥和藥物制劑的理化參數在計劃進行的臨床研究期間應符合要求，但是如果建議的試驗周期極短，那么也可相應提供極有限的支持性穩定性數據。已認識到新原料藥和劑型制備方法（甚至劑型本身）很可能隨研究進展而發生

10、更改，因此，對于在1期臨床的CMC初步遞交的資料，通常應著重于提供那些可以允許對計劃研究的受試者進行安全性評價的信息。根據CMC部分，如果對安全性問題產生擔憂或數據不足以進行安全性評價時，最好延緩臨床試驗。產生擔憂的可能原因包括，例如：1）由未知或不純組分制造的產品；2）產品化學結構具有已知毒性或極可能具有毒性；3）在計劃實施的整個試驗項目期間，產品不能保持化學穩定性；或4）產品的雜質特征顯示具有潛在毒性或未充分確定雜質特征及評估其潛在的毒性；或5）主細胞庫或工作細胞庫未經過充分鑒定。另外，臨床前研究資料有助于確保人體試驗的安全性，因此，申辦人應能夠建立起動物毒性研究結果與人體試驗的相關性，從

11、而為后續的人體試驗提供安全性方面的支持。以下以數字編排段落中討論的信息通常應符合以下要求，以便能對1期臨床研究應用制劑的生產操作規程進行有效的審評。在申請2期或3期臨床試驗時，通常還應遞交其它信息，以便對大規模生產時的制備工藝進行審評，此部分內容應作為申報2期或3期3臨床試驗、或作為上市申請資料中生產小節的一部分內容。如果申請者對于潛在大規模IND臨床試驗、或潛在上市申請生產要求、或質量標準等有任何問題，可直接與CDER新藥化學辦公室的相應部門或負責產品的CBER相應部門進行闡述和討論。隨著藥物臨床開發的進展，申請者應與CDER新藥化學辦公室的相應部門或負責產品的CBER相應部門討論以下問題，

12、即支持其產品在2期和3期臨床試驗中安全性應用所需要的生產數據。1.化學和生產介紹：在本小節的開始部分，申請者應說明是否認為：1）原料藥或制劑的化學性質，或2）原料藥或制劑的生產過程，顯示出可能造成人體危害的信號。如果出現上述信號，那么應對這些潛在的危險信號進行討論，并闡述為監測此危害所計劃采取的步驟、或對這個（些）信號不予以考慮的原因進行分析。另外，申請者應介紹臨床計劃應用的制劑，以及動物毒理學試驗中應用的制劑在化學和生產方面的任何差異，此結果為申請者對繼續進行計劃臨床研究而做出的安全性結論的依據，應討論這些差異可能對制劑安全性特征造成的影響程度。如果兩種制劑之間無差異，那么應進行說明。2.原

13、料藥 312.23（a）（7）（iv）（a）:申請者應注意，按照現有法規可引用現行版USP-NF以符合某些要求（適用時）。應以總結報告形式遞交原料藥相關信息，包括以下條款：a原料藥的介紹，包括其理化或生物學特征：應遞交簡單介紹原料藥的資料和用于支持其設定化學結構的某些證據。需要清楚的是在早期藥物開發階段，對結構信息的了解程度是有限的。b生產廠商名稱與地址：應遞交臨床試驗原料藥生產廠商的完整地址（包括街道名稱）。c制備原料藥的一般方法：應遞交簡單介紹生產工藝的資料，包括使用試劑、溶劑和催化劑的清單。通常建議采用常規最有效的方式，即詳細的流程圖形式進行介紹。在評估生物工程類藥品或人/動物來源提取的

14、藥物安全性時，可能會需要提供更多的信息。4d原料藥的鑒別、規格、質量和純度的可接受限度以及分析方法：應簡單介紹所用的檢測方法，應提供基于簡單分析數據之上的臨床試驗樣品的預計可接受限度（如以IR光譜法證明鑒別結果，以HPLC色譜法支持純度水平和雜質特征），需提供檢驗報告復印件，應基于原料藥來源和類型（如動物來源、植物提取物、放射性藥物、其他生物工程類產品）建立特定的方法。通常，在藥品開發初期，不需要遞交驗證數據和已制定的質量標準，但是，對于某些已進行結構確證的治療性生物工程類產品，在某些狀況下可能需要遞交初步質量標準和額外的驗證數據，以保證1期臨床研究的安全性。e支持毒理學研究期間和計劃臨床研究

15、期間原料藥穩定性的信息：應遞交簡單介紹穩定性研究和用于監測原料藥穩定性的檢測方法資料，可用列表形式遞交代表性樣品的初步數據，不需要遞交詳細的穩定性數據或穩定性方案。3.制劑 21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（b）:申請者應注意，按照現有法規可引用符合現行版USP-NF中的某些要求（適用時）。應以總結報告形式遞交制劑相關信息，包括以下條款：a所有組分列表，可包括非活性化合物的合理替代物，其包括兩種組分（預計會出現在制劑中的組分，可能不會出現在制劑中但會應用在生產工藝中的組分）：一般應遞交不超過一頁或兩頁的書面信息列表。應引證非活性成分的質量（如NF、ACS），對于新型輔料，可能需要

16、遞交其它生產信息。b適用時，可遞交研究新藥的組分數量，包括研究期間可預測到的任何合理變化：應遞交一份對研究新藥組分的簡單綜述報告。大多數狀況下，不需要遞交組分X圍信息。c制劑生產廠商的名稱與地址：應遞交臨床試驗藥物制劑生產廠商的完整地址（包括街道名稱）。d適當時，對產品生產方法和包裝步驟進行簡要、一般性介紹：采用圖表介紹和簡要書面介紹方式，提交生產工藝信息，包括對無菌產品的滅菌工藝。建議以流程圖形式對該信息進行常規的、最有效的介紹。5e保證藥物制劑鑒別、規格、質量和純度的可接受限度和分析方法：應簡單介紹預計的可接受限度和測試方法，應根據不同的劑型選擇不同的測試方法。例如，對于無菌制劑，應提交無

17、菌和無致熱原性的檢查方法。建議提供臨床樣品檢驗報告復印件。在藥品開發初期，不需要遞交驗證數據和已制定的質量標準，但是，對于某些已進行結構確證的治療性生物工程類產品，應提供適當的生物活性評估結果和初步質量標準。f支持毒理學研究和計劃臨床研究中原料藥穩定性的信息：應簡介穩定性研究以及制劑穩定性研究（包裝在擬定的容器/包裝系統中藥品）中的檢測方法和貯藏條件。可用列表形式遞交代表性樣品的初步數據，不需要遞交詳細的穩定性數據或穩定性方案。4.對于計劃臨床試驗中使用的所有安慰劑組分、生產和控制的簡單一般性介紹21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（c）：應遞交圖解、列表和簡單書面信息。5.向每位研

18、究者提供所有標簽和標簽說明書的復印件21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（d）：應遞交一份將向計劃臨床試驗研究者提供的模擬或印刷的標簽（說明書）樣本。按照21 CFR 312.6（a）的要求，研究中的標簽內容必須帶有“注意”事項聲明，該聲明內容為：“注意：新藥按照聯邦（或美國）法僅限研究使用”。6.分類排除標準的聲明或遞交環境評估結果21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（e）：FDA認為大多數產品均符合分類排除標準的要求。如果申請者認為其研究產品符合21 CFR 25.24項下的排除分類標準，那么應遞交一份聲明，以證明其產品符合排除標準的要求，要求以該依據給予分類排除（對于

19、遞交至CDER的IND，請見遞交人用藥品申請和補充申請環境評估資料的行業指導原則，1995年11月）。G.藥理學和毒理學信息 21 CFR 312.23（a）（8）：以下藥理學和毒理學指導原則適用于本指導原則覆蓋產品的所有IND的分期。1.藥理學和藥物分布21 CFR 312.23（a）（8）（i）：6本小節內容應包括以下信息（如果已獲得）：1）概述藥物在動物中的藥理學作用和作用機制；2）藥物吸收、分布、代謝和排泄的相關信息。本法規未進一步介紹如何報告這些數據，相反，其較詳細介紹了如何遞交毒理學數據。通常提供一份總結報告足以符合要求，而不必提供各動物記錄或各研究結果。多數情況下，五頁或五頁以下

20、應足以符合該總結要求。如果對本小節信息還未進行研究，那么則只需給予簡單說明即可。若上述研究可能對討論安全性問題或輔助毒理學數據評價很重要，那么可能會需要上述信息；但是，有效性信息的缺乏通常不會成為IND開展1期臨床試驗暫緩進行的理由。2.毒理學：匯總報告21 CFR 312.23（a）（8）（ii）（a）現有法規要求提供對藥物在動物和體外的毒理學作用匯總報告。需要的特殊研究取決于藥品特性和人體研究分期。當種屬特異性、免疫原性或其它考察因素檢查結果顯示藥物與許多或所有毒理學模型均無關時，建議申請者應聯系審評機構討論毒理學試驗。本法規未具體說明IND遞交資料中所需要的毒理學數據報告性質和開展IND

21、需提交的最基本的研究報告性質。本法規未提及關于遞交材料是否應依據以下內容：1）“最終全面的質量保證”的各研究報告，或2）早期階段未經稽查的毒理學報告草稿。大多數申請者的總結認為：需要根據最終全面的質量保證的各研究報告要求遞交資料，從撰寫已完成研究的但未經稽查的毒理學報告草稿時間計算，若要完成上述最終全面質量保證的各報告，常常會使IND遞交資料的時間向后延遲數個月。另外，雖然本法規未特別要求遞交各毒理學研究報告，僅涉及到對毒理學檢查結果進行匯總總結，但是因為21 CFR 312.23（a）（8）（ii）（b）要求提供一份各研究數據完整列表以適合進行詳細審評，這促使多數申請者主動提供各研究的詳細報

22、告。雖然，GLP和質量保證過程及其原則對維持有效和可信的毒理學研究系統是極為關鍵的，但是，就FDA所了解到的，在撰寫“最終”全面質量保證的各研究報告（對于確定人體應用是否安全是很重要的）期間，對已完成研究的但未經稽查的毒理學報告草稿中的檢查結果，進行更改的情況并不常見。因此，如果IND遞交時未得到全面質量保證的各研究報告，那么可遞交根據已完成動物研究的但未稽查的毒理學草稿報告，準備毒理學檢查結果匯總總結報告。該匯總總結報告應反映申請者對動物研究的評價結果，申請者以其為依據判定擬開展的人體研究是否安全。可預測到，在最終審評和質量保證稽查期間，對形成上述判定依據的但未稽7查的報告草稿可能會進行微小

23、的修正。按照要求，應向FDA提供完整的毒理學研究報告；在人體研究開始后120天內（將動物研究結果作為安全性結論的一部分依據時），按照要求，應向FDA提交各研究報告，作為最終全面質量保證的文件形式報告。這些最終報告應包括匯總報告中所有更改的介紹。在未發生變化的狀況下，應該在最終全面質量保證報告前明確說明。如果匯總報告是根據未經稽查的報告草稿制備的，那么在人體研究開始后120天內，申請者應提交更新的最終全面質量保證研究報告，標明與初期匯總報告所遞交信息之間的所有差異。如果未發現任何差異，應在匯總報告更新時予以說明。另外，在準備最終的、全面質量保證的各研究報告期間，如果發現了任何會影響受試者安全性的

24、新檢查結果，按照21 CFR 312.32的要求，必須將該結果報告給FDA。通常，10至15頁正文和附加的表格（需要時）應足以符合匯總報告的要求，申請者應提交對全部動物研究的預測性，特別是對人體試驗是否合適做出判斷。采用直觀數據顯示法（如柱形圖、樹干和樹葉顯示法、直方圖或實驗室檢測結果隨時間的分布圖）將便于描述這些試驗的檢查結果?？偨Y文件應與IND遞交資料保持同期準確性（如自申請者作出擬定的人體研究是安全的判定結論起，若從已完成動物研究中獲知新信息或新的檢查結果時，應對IND遞交的資料進行更新，另外還應將新信息歸納到遞交的總結中）。對已完成的動物研究毒理學檢查結果進行匯總總結，以支持擬定的人體

25、研究的安全性，其通常應包括以下信息：a.簡單介紹試驗設計和試驗進行中出現的所有違背設計的情況。另外，還應包括試驗實施日期。研究方案的參考文獻和方案修正可作為本信息的一部分要求。b.系統呈現從動物毒理學和毒代動力學研究中得到的發現，如果某些檢查結果被博學的有經驗專家認為可能是造成人體危害的信號，這些檢查結果應被特別指出。本部分總結格式可采用“系統審評”方法：（如S、心血管、肺、胃腸道、腎、肝、生殖泌尿、造血和免疫系統、皮膚）。如果產品對某一特殊身體系統的影響作用還未給予評估，那么應給予注釋說明。如果認為任何已記錄的毒理學“信號”均未顯示會對人體造成危害，那么應提供原因。另外，申請者應注釋說明上述檢查結果是否在研究者手冊中進行了討論。8c.評價動物安全性數據和得出其安全性支持開始擬定的人體研究結論的工作人員身份和資格：該工作人員應在綜述報告上簽字，以證明該綜述準