1、第十四章新藥的藥物動力學研究1目的要求 1、掌握新藥藥物動力學研究的基本內容與基本方法。2、掌握生物利用度和生物等效性的概念與試驗方法。3、掌握控緩釋制劑的體內外評價方法及劑量設計方法。4、熟悉新藥藥物動力學研究的作用。5、熟悉生物利用度的結果處理方法。6、了解生物樣品檢測的特點和方法。7、了解藥物動力學研究中常用的軟件。8、了解緩控釋制劑穩態時血藥濃度波動情況的評價指標。2第一節 新藥藥物動力學研究的內容一、新藥研究開發中藥物動力學的作用二、新藥臨床前藥物動力學研究的基本要求及研究內容三、新藥臨床藥物動力學研究的基本要求及內容四、新藥藥物動力學研究中生物樣本的測定方法五、計算機在藥物動力學研

2、究中的應用3新藥研究開發中藥物動力學的作用1、臨床前藥物動力學研究 通過動物體內和體外的研究方法，揭示藥物在體內的動態變化規律，獲得藥物的基本藥代動力學參數，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程和特點。2、臨床藥物動力學研究 旨在闡明藥物在人體內的吸收、分布、代謝和排泄的動態變化規律。 4新藥臨床前藥物動力學研究的基本原則： （1）試驗目的明確；（2）試驗設計合理；（3）分析方法可靠；（4）所得參數全面，滿足評價要求；（5）對試驗結果應進行綜合分析與評價；（6）具體問題具體分析。5新藥臨床前藥物動力學研究的基本要求試驗藥品 質量穩定且與藥效學或毒理學研究所用試驗藥品一致。實驗動物 一般采用成

3、年和健康動物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。 選擇實驗動物的基本原則：首選動物應與藥效學或毒理學研究一致；創新藥應選用兩種動物或兩種以上的動物，其中一種為嚙齒類動物，另一種為非嚙齒類動物，其他類別藥物，可選用一種動物進行實驗；口服給藥不宜選用兔等食草類動物。 63、給藥途徑和給藥劑量 應盡可能與臨床用藥一致。藥動學研究至少應設三個劑量組，高劑量一般接近于最大耐受量，中、小劑量根據動物有效劑量的上下限范圍選取。以考察藥代過程是否線性和解釋藥效和毒性。 74、取樣時間點安排 吸收相：23個采樣點 Cmax附近：至少3個采樣點 消除相：46個采樣點 采樣時間至少應持續到35個半衰期，或持續到血

4、藥濃度為 Cmax的1/101/20。5、藥時曲線數據處理 要求提供的基本藥動學參數有： 靜注給藥的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外給藥的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。 水溶性藥物：應提供血管外給藥的絕對生物利用度。 緩、控釋制劑：應根據多次給藥穩態時完整給藥間隔的血藥濃度-時間數據，提供穩態時達峰時間tmax 、穩態峰濃度等。8臨床前藥物動力學研究內容血藥濃度-時間曲線吸收分布血漿蛋白結合率藥物生物轉化藥物排泄對藥物代謝酶活性的影響9血藥濃度-時間曲線1.劑量的選擇：在有效安全范圍內，要選擇三種劑量2.給藥后取血時間應注意到下列三個相的時間點分布。血管外給藥時應體

5、現吸收相、平衡相和消除相。實驗觀察期不小于3個半衰期。3.口服給藥,一般在給藥前禁食12h。研究口服給藥,不宜選用兔和反芻動物如羊等。4.盡量從同一動物多次采樣以避免采用多只動物合并樣品。10藥物的分布選用大鼠或小鼠做分布試驗較為方便。選擇劑量后、至少測定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、脂肪、骨髓肌等組織的分布。特別注意藥物在靶器官/靶組織(包括藥效學與毒理學)的分布。以血藥濃度-時間曲線作參考,選2-3個時間點分別代表分布相、平衡相和消除相的藥物。每個時間點的組織,必須有至少5只動物的數據。擬通過改進劑型而增加組織分布的藥物，應該提供改進劑型與原劑型比較的組織分布研究，以支持其

6、立題依據。11藥物與血漿蛋白的結合研究藥物與血漿蛋白結合的方法包括平衡透析法、超濾法、超速離心法、凝膠過濾法等12注意事項藥物與血漿蛋白結合程度受很多因素影響,如血漿pH、血漿濃度、藥物濃度等。血漿pH應固定為7.4,至少選擇三個血藥濃度(包括有效濃度在內)進行實驗。必須證明藥物與半透膜本身有無結合,并做對照予以校正。 可被血漿轉化的藥物,應加入少量酶抑制劑,以終止其轉化。建議進行比較試驗對于蛋白結合率大于90%以上的藥物，建議開展體外藥物競爭結合試驗。13藥物的代謝考察轉化類型、代謝途徑、代謝物結構及量、代謝酶等 其中對藥物代謝酶的影響：觀察藥物對細胞色素P450同功酶的誘導或抑制作用；應用

7、肝微粒體技術，了解代謝相互作用或種族差異。 14藥物的排泄確定藥物的排泄途經、排泄速率和各排泄途經的排泄量。藥物排泄試驗一般選用小鼠或大鼠進行。 15 新藥臨床藥物動力學的基本內容與要求臨床藥物動力學研究的GCP要求受試藥物的要求受試者的選擇劑量的確定藥時曲線的數據的測定藥時曲線的數據的處理新藥臨床藥物動力學研究報告161.符合GCP要求 試驗的方案設計與試驗過程中，均應注意對受試者的保護。2倫理學考慮 按照GCP原則制訂試驗方案并經倫理委員會討論批準，受試者必須自愿參加試驗，并簽訂書面知情同意書。3.受試藥物 應為經國家藥檢部門檢驗合格，符合臨床研究用質量標準的中試放大產品。新藥臨床藥物動力

8、學研究的基本要求174.受試者的選擇 期臨床藥物動力學試驗時，應選擇健康志愿者。年齡以1845歲為宜。體重符合標準。不吸煙、不嗜酒。5.劑量確定 一般選用低、中、高三種劑量。高劑量組劑量必須接近或等于人最大耐受的劑量。 186.藥時曲線的數據測定 單劑量和多劑量試驗時，均確定12例以上受試者。 多劑量試驗時，根據給藥次數不同而確定不同的服藥方法，具體參見教材和輔導材料。取血時間點可參見臨床前藥物動力學研究的相關內容。197.藥時曲線數據處理 通過單次給藥測得的各受試者血藥濃度-時間數據，需獲得的主要藥物動力學參數包括：ka、tmax、Cmax、AUC、V、k、t12和Cl等。從尿藥濃度估算藥物

9、經腎排泄的速率和總量。通過多次給藥的穩態血藥濃度-時間曲線數據，求得主要藥物動力學參數包括：tmax、tmax、t1/2、Cl、 、 、 、穩態血藥濃度-時間曲線下面積AUCss及DF等。 20新藥藥物動力學研究中生物樣本的測定方法生物樣品的特點：* 取樣量少* 藥物濃度低* 干擾物質多* 個體差異大21生物樣本的測定方法：（1）色譜法：氣相色譜法 高效液相色譜法 色譜質譜聯用法等；（2）免疫學方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法 熒光免疫分析法等（3）微生物學方法 22測定方法注意點根據實驗室條件,首選HPLC、GC等分離方法,以及紫外、熒光等測定方法。用放射性核素標記藥物,在用前要進行純度檢

10、查,放化純度要95%。定位標記要指明標記位置。放射免疫法和酶標免疫法具有一定特異性,靈敏度高,但原藥與其代謝產物或內源性物質常有交叉反應,需提供證據,說明特異性。生物檢定法常能反映藥效學本質,但一般特異性較差,最好用特異性高的方法予以對比、證明,否則應加以說明。23生物樣本測定方法的方法學驗證指標：1、精密度2、準確度3、特異性4、樣品穩定性5、回收率6、標準曲線和定量范圍7、定量下限24目前用于生物樣品測定的部分儀器填充柱超臨界流體色譜儀微量毛細HPLC系統分析純化LC-MS系統GC-MS系統25正電子發射斷層顯像(Positron Emission Tomography,PET)基本原理：

11、利用回旋加速器加速帶電粒子(如質子、氘核)轟擊靶核發生核反應,產生正電子放射性核素, 通過有機合成或無機反應制備各種正電子顯像劑。顯像劑進入體內后定位于靶器官,在衰變過程中發射帶正電荷的電子。這種正電子與人體組織中的負電子相互作用, 產生能量相等、方向相反的兩個高能光子, 兩個光子被PET儀相對的兩個探頭同時檢測到，這被稱為“符合事件”，表明兩個探頭連線上存在著被正電子核素標記的藥物。“符合事件”的多少則由藥物在局部的密集程度決定。PET能對體內放射性標記的藥物的分布進行準確的定位和定量，再經過計算機重建，即可獲得三維的分布圖像。PET-CT掃描儀PET被用于腫瘤的診斷26PET的優點：1、小

12、動物PET顯像的方法和結果可類推到人體研究，縮短了新化合物進入臨床應用的時間。2、可以在同一動物身上進行無損傷的反復實驗，減少實驗動物的使用，并且可以對同一只動物在不同時間點進行研究，消除種屬差異。3、PET 顯像可以對實驗動物進行動態掃描，能獲得動態的數據資料。 4、可對整個動物進行有效的測量和在體外快速的掃描，從而對整個實驗過程進行縱向研究，可以觀察動物體內疾病的發展狀況以及藥物對疾病的治療效果，快速得出更加明確的結論。PET的局限性：1、PET設備較昂貴,試驗費用高。2、PET用示蹤劑品種有限，而且標記過程操作困難，或某些藥物的示蹤劑難以標記。3、有些標記化合物在體內不穩定易分解, PE

13、T 圖像難以區分標記藥物與代謝物。27計算機在藥物動力學研究中的應用主要軟件介紹3P87/97軟件：國內應用較廣，可處理各種用藥途徑的線性和非線性藥動學模型，給出有關的藥動學參數及各種圖表的詳細結果。 DAS軟件：是在NDST-21基礎上發展起來，在微軟視窗下運行的專業統計軟件包。DAS可完成臨床前藥學、藥理以及臨床新藥研究關系密切的各種統計計算， WinNonlin軟件：國外最常用的藥動學軟件，被認為可用于幾乎所有的藥動、藥效及非房室模型的分析。NDST軟件：可進行與臨床前藥理及臨床新藥研究關系密切的各種統計計算。PKBP-N1軟件： 計算方法主要有：最優化方法中的單純形法、解矛盾方程組的正

14、交化方法與二分法、樣條插值法、優選法和逐次直線回歸法等。NONMEN軟件：主要用于群體藥動學的參數估算及分析，是群體藥動學分析的主流軟件。28第二節 生物利用度與生物等效性一、生物利用度與生物等效性的概念二、生物利用度和生物等效性研究在新藥研究中的作用三、生物等效性評價方法四、生物利用度研究方法五、生物等效性統計分析29生物利用度的概念生物利用度（Bioavailability, BA）是指劑型中的藥物被吸收進入體循環的速度(rate of bioavailability, RBA)與程度（extent of bioavailability, EBA）。包括絕對生物利用度和相對生物利用度30絕

15、對生物利用度（absolute bioavailability）是藥物吸收進入體循環的量與給藥劑量的比值，是以靜脈給藥制劑（通常認為靜脈給藥制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得的藥物吸收進入體循環的相對量。相對生物利用度（relative bioavailability）是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物吸收進入體循環的相對量，是同一種藥物不同制劑之間比較吸收程度與速度而得到的生物利用度。31計算公式：相對生物利用度 絕對生物利用度32要求進行生物利用度研究的藥物 新開發的藥物產品,尤其是口服制劑。改變劑型的產品。 改變處方與工藝的產品(仿制產品)。33有

16、必要進行生物利用度研究的藥物預防與治療嚴重疾病的藥物治療指數窄的藥物治療指數是毒性濃度與有效濃度的比值水溶性低的藥物：水溶解度低于5mg/ml溶解速度慢的藥物有胃腸道中生物轉化或在胃腸中不穩定的藥物 有特殊理化性質的藥物如多晶型藥物,溶劑化物、粒度影響吸收的藥物賦形劑比例高的產品34藥劑等效性（pharmaceutical equivalence）：如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質量標準，則可以認為它們是藥學等效的。 生物等效性（Bioequivalence, BE）：是指一種藥物的不同制劑在相同試驗條件下，給以相同劑量，反映其吸收程度和速度的主要藥物動力

17、學參數無統計學差異。 生物等效性及相關概念35生物等效性與藥劑等效性的區別藥劑等效性沒有反映藥物制劑在體內的情況。生物等效性的研究,反映了藥物制劑的生物學標準,對臨床療效提供直接的證明。36生物等效性評價方法SFDA推薦的方法從高到低排列為：*藥物動力學研究方法*藥效動力學研究方法*臨床比較試驗方法*體外研究方法371、藥物動力學評價方法 采用峰濃度Cmax、達峰時間tmax和血藥濃度-時間曲線下面積AUC全面評價。2、藥效動力學評價方法 采用明確的可分級定量的人體藥效學指標通過效應-時間曲線（Effect-Time curve）與參比制劑比較來確定生物等效性。 3、臨床隨機對照試驗評價方法

18、給予患者兩種（或多種）藥物制劑后，通過觀察藥物的療效、不良反應與毒性之間的差異進行評價（100例）。4、體外研究 鑒于體外結果并不能完全代替體內行為，一般不提倡用體外的方法來確定生物等效性 。38生物利用度的研究方法血藥濃度法尿藥數據法藥理效應法39（一）血藥濃度法 藥物的吸收量應等于劑量乘以吸收分數f，即制劑的生物利用度F為40（二）尿藥數據法 如果藥物大部分（70%）經尿排泄，而且藥物在尿中的累積排泄量與藥物吸收總量的比值保持不變，則可用藥物在尿中排泄的數據估算生物利用度。41（三）藥理效應法 在某些情況下由于分析方法精密度不夠，重現性差或其它原因，無法進行血藥濃度測定，可以用急性藥理作用

19、（如瞳孔放大、心率或血壓）作為藥物生物利用度測定的指標。42生物利用度(生物等效性)的實驗設計 研究單位分析方法的指標與要求研究對象受試制劑與參比制劑試驗設計洗凈期給藥劑量與方法采樣點的確定結果處理431研究單位的基本條件 要求研究單位應有良好的醫療監護條件，良好的分析測試條件和良好的數據分析處理條件。參加生物利用度研究的人員，應包括臨床藥物動力學研究人員、臨床醫師、分析檢驗技術人員和護理人員等。442供試品的基本要求 供試品的臨床前研究工作已經完成并通過嚴格的臨床前評審，獲得了國家食品藥品監督管理局的臨床試驗批文。供試品應當在符合GMP條件的車間制備，制備過程應當嚴格執行GMP的要求，應符合

20、國家藥品監督管理局審定的藥品標準要求并有質量檢驗報告。453參比制劑的選擇 參比制劑選擇方法： 絕對生物利用度研究選用在我國已獲得上市許可的相同藥物靜脈注射劑作為參比制劑。 相對生物利用度研究時，選用在我國已獲得上市許可的相同藥物相同劑型的主導產品作為參比制劑；若為完成特定研究目的，可選用相同藥物的其它藥劑學性質相近的上市劑型作為參比制劑，這類參比制劑亦應為上市主導產品。464檢測方法的選擇與評價 生物樣品中藥物的分離測定應選靈敏度高、專屬性強、精密度好、準確度高的分析方法。生物樣品分析方法確證完成后方可測試未知樣品。每個未知樣品一般測定一次，必要時可進行復測。每批生物樣品測定時應建立新的標準

21、曲線，并隨行測定高、中、低三個濃度的質控樣品。質控樣品測定結果的偏差一般應小于20。 475對受試對象的要求 臨床生物等效性評價中的生物利用度研究，受試對象是健康人。年齡一般1840歲； 性別以男性為宜；體重應具標準體重或接近標準體重，一般要求為標準體重（110）范圍內，或體重指數BMI 在2024范圍內；試驗前兩周內未服用其它藥物，且受試期間忌煙、酒。486.試驗設計 盡量避免生物因素與給藥方法影響，成為生物利用度試驗應注意的重要問題。生物利用度試驗的試驗設計，主要目的就是為了消除個體差異與試驗周期對試驗結果的影響。生物利用度的試驗設計要求采用隨機交叉試驗設計方法。497.洗凈期試驗中設置洗

22、凈期是為了避免前一次所用藥物對后一次試驗產生影響。洗凈期由受試藥物t1/2 而定。洗凈期一般不小于7個 t1/2， 洗凈期通常為1周或2周，半衰期長的藥物需要更長的洗凈期。508.給藥劑量與方法劑量為臨床常用量，最大不得超過最大安全劑量。當采用非臨床治療劑量時，應提供劑量設置的依據。通常，供試品與參比制劑的給藥劑量應該一致。普通制劑的生物利用度試驗一般采用單劑量給藥方式。 519.采樣點的確定包括吸收相、平衡相及消除相。采樣持續到受試藥原形或其活性代謝物3倍t1/2后，或持續采樣至血藥濃度為Cmax的1/10以后。應用尿藥法時，要求收集受試藥原形或其代謝物7倍t1/2后的全部尿樣。5210.試

23、驗中的醫學監護 新藥的生物利用度試驗方案需經倫理委員會審批通過方可進行試驗。生物利用度試驗工作在一期臨床試驗的觀察室進行。受試者應得到醫護人員的監護。受試期間發生的任何不良反應，均應及時處理和記錄，并通報新藥開發研究單位和藥品監督管理部門。5311.結果處理方法應提供如下資料：各受試者經時過程的血藥濃度數據、平均值及標準差，并繪制血藥濃度時間曲線。生物利用度評價所需參數，如藥時曲線下面積AUC0t 或 AUC0。峰值血藥濃度Cmax、達峰時間tmax，均為實測值。生物利用度F。其它藥動學參數，如MRT、t1/2等。盡量能提供用血藥濃度時間數據擬合得到的血藥濃度隨時間變化的規律及其相關藥動學參數

24、。 54生物利用度試驗的注意點嚴格挑選受試者、設立嚴格的試驗設計來減少或消除生物學因素與給藥方法對生物利用度測定的影響。采用嚴格的自身對照、隨機分組的試驗設計。無特殊情況，采用空腹給藥；控制飲水量和飲用水水溫以減少水量和水溫對藥物吸收的影響。受試者應無煙酒嗜好，試驗過程應禁煙、酒、茶和咖啡。避免受試者參加劇烈運動或靜臥。對血藥濃度的分析檢測方法嚴格要求。55生物等效性評價的三個重要指標血藥濃度-時間曲線下面積AUC與藥物吸收總量成正比, 代表藥物吸收的程度。達峰時tmax表示吸收的速度。峰濃度Cmax是與治療效果及毒性水平有關參數,也與藥物吸收數量有關。56生物等效性評價生物等效性的統計采用將

25、受試藥和參比藥比較, 從其樣本均數, 推斷總體均數是否等效。統計分析多采用方差分析、雙單側檢驗、置信區間、貝葉斯分析等。將AUC和Cmax兩參數, 經對數轉換后, 以多因素方差分析。(ANOVA)進行判斷, 比較制劑間, 周期間和個體間的差異, 如P0.05 說明無差異性。57 以雙向單側t檢驗和計算(12)%可信區間(90%可信區間)進行判斷。 雙向單側t檢驗, 設定的無效假設是兩藥不等效, 受試藥在參比藥一定范圍之外, 為兩個單側t檢驗。當P7t1/2。753. 采血點: 達Css后, 采取三次谷濃度血樣和末次給藥后的系統采樣。4. 進行血藥濃度分析并繪制血藥濃度-時間曲線。5. 藥物動力

26、學參數估算: AUC、Cmax、Cmin、tmax、Css、Cav、t1/2、DF和F值。6. 進行生物等效性、峰谷波動及Css等的評估。76正常人多次口服某緩釋片和普通片的血藥濃度-時間曲線圖77多劑量達穩態試驗應提供的藥物動力學參數： （1）各受試者受試制劑與參比制劑的血藥濃度-時間曲線。（2）各受試者在血藥濃度達穩態后末次給藥的血藥濃度-時間曲線。tmax、AUC0、DF、AUC0、F、MRT、t1/2、 、 等。 78參比制劑為緩、控釋制劑時：供試品與參比制劑的AUC0t 或AUC0比值的90%可信限在80% 125%置信區間內；供試品與參比制劑的Cmax或比值的90%可信限在70%

27、143%置信區間內；供試品與參比制劑的AUC 0t或AUC 0 、Cmax或 的雙單側t檢驗均得到P0.05的結果，t1 與t2 同時成立；tmax經非參數法檢驗無差異，則認為供試品與參比制劑為生物等效制劑。等效性檢驗標準79參比制劑為普通制劑時：供試品與參比制劑的AUC0比值的90%可信限在80%125%置信區間內，雙向單側t檢驗P0.05，t1 ，t2 則認為供試品與參比制劑為吸收程度上的生物等效制劑；Cmax 、DF 和 有顯著降低，tmax有顯著延長，表明供試品具有緩/控釋特征。80（一）釋放度試驗 釋放度：指一定劑型的藥物在規定介質中釋放的速度和程度。 通常緩、控釋制劑的釋放度測定至

28、少需設置3個時間點。 第一點的取樣時間為0.52小時，用于考察藥物是否有突釋。 第二點為在累計釋放量約為50左右取樣，用于考察釋藥特性及藥物是否平穩釋放。 最后取樣在累計釋放量至少達80或釋放達到平臺期時進行，用于考察藥物釋放是否基本完全。緩釋與控釋制劑的質量評價81中國藥典（2005年版二部）收載的緩、控釋制劑及釋放度要求藥品名稱 釋 放 度 要 求（占標示量的百分率） 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h 12h 16h緩釋膠囊 布洛芬 1035 2555 5080 75鹽酸曲馬多 2045 3560 5580 75鹽酸氨溴索 1545 4580 80硫酸沙丁胺醇 40 4580

29、 75緩釋片鹽酸嗎啡 2545 4060 5575 6585 7090 80鹽酸維拉帕米 2045 4570 70氨茶堿 2545 3555 50硫酸亞鐵 2040 5075硫酸慶大霉素 4570 6085 80氯化鉀 1035 3070 80碳酸鋰 4565 6585硫酸嗎啡 3045 4565 5575 6585 7595 80己酮可可堿 1030 3055 5085 75茶堿 2040 4065 70酒石酸美托洛爾 2545 4075 75821. 坪時間（plateau time） （1）半峰濃度維持時間（2）治療維持時間（3）延遲商 2. 血藥濃度超過平均穩態血藥濃度的維持時間 3.

30、 波動度（degree of fluctuate，“ DF”）亦稱峰谷波動百分率（the percent peak trough fluctuation , “PTF%”） 4. 峰谷擺動率（Swing%） 5. AUC波動百分率（AUC- fluctuation, “AUCF%”） 6. 波動系數 （fluctuation index，FI） 7. 面積偏差法 （method of area deviation, RA） 穩態時血藥濃度波動情況的評價83第一層次：體外釋放曲線與體內吸收曲線上相應的各個時間點分別相關，為點對點相關，為最高水平的相關。此種緩釋制劑的體外溶出曲線可以直接和藥物吸收

31、的百分數相比較。第二層次：基于統計距分析的原理，即藥物在體內的平均滯留時間和體外的平均溶出時間是確定而相關的。但鑒于平均滯留時間不能完全描述體內的血漿藥物濃度-時間曲線，因此這種相關水平低于第一層次的相關性。第三層次：指釋放時間點藥動學參數之間單點相關。相關程度最低。體外試驗與體內試驗的相關性評價841 SFDA，化學藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則 2005，32 蔣學華等. 抗癌藥物器官靶向毫微粒給藥系統的質量評價，丁健, 吳鐳主編. 中國藥學科學發展戰略與新藥研究開發. 上海:第二軍醫大學出版社，1999；1721743 SFDA, 化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則,2005，

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