1、關于乳腺癌侵襲與轉移第一張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月前 言乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤 全世界每年有120萬婦女發生乳腺癌，50萬死于乳腺癌。 北美、北歐高發，4倍于亞、非、拉美，日本上升較快 我國上海發病率最高 乳腺癌多發女性，男性少見 20歲以前少見、20歲以后發病率迅速上升，多發4060歲，尤其以更年期和絕經期前后的婦女多見。第二張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月乳腺癌發病的高危因素 1、月經初潮年齡：初潮年齡早于13歲、絕經年齡大于55歲 2、生育年齡：第一胎足月產齡遲于35歲、40歲未孕 3、哺乳可降低發病率，哺乳時間長短和發病率呈負相關 4、產次：產次和發病率呈

2、負相關 5、家族史：38倍于正常人群 6、其他：肥胖與飲食，電離輻射，藥物等第三張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月一、腫瘤細胞轉移的基本過程腫瘤細胞同質型粘附降低，從原發灶脫離；腫瘤細胞與細胞外基質（ECM）發生異質型粘附增加；ECM降解，腫瘤細胞與ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶類降解ECM成分，形成腫瘤細胞移動的通道，并以此為誘導血管生成的基礎；腫瘤細胞運動性增強，在粘附降解的過程中移動、穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜進入循環；在循環中運行，逃避免疫系統識別與破壞；到達繼發部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉移灶。 第四張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月乳腺癌的

3、轉移途徑1、直接浸潤：可浸潤皮膚、胸大肌、胸筋膜等組織 2、淋巴轉移途徑：乳頭、乳暈、乳房外側約60%-70%向同 側腋窩轉移。乳腺內側病灶約有30%左右發生內乳淋巴結轉移。3、血運途徑轉移：可經淋巴途徑進入血液循環，最常見的轉移部位在肺、骨、肝第五張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月乳腺癌的侵襲和轉移途徑Sharon F McGee et al. EMBO Rep. 2006;7:1084-1088第六張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月乳腺癌的轉移途徑模型乳腺癌平行轉移模型第七張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月二、乳腺癌侵襲與轉移的相關分子機制第八張，PPT共三十四頁，

4、創作于2022年6月乳腺癌侵襲與轉移的相關分子機制促進侵襲與轉移因素MMPP53基因EGFR家族抑制侵襲與轉移的因素Her-1/-2/-3/-4MMP-2/-9VEGFE-鈣黏素KiSS-1第九張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月表皮生長因子受體（EGFR）家族表皮生長因子受體(EGFR)是一種酪氨酸激酶受體(RTK)，位于第7號染色體，由28個外顯子組成，編碼1186個氨基酸，其糖蛋白分子量約170kDa。EGFR家族有 4個結構相似的受體分子: ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、 ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)，同屬于受體酪氨酸激酶(RTKS)。TK膜內

5、區跨膜區膜外區EGFR的配體表皮生長因子（EGF ）轉化生長因子（TGF）EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相關信號通路中關鍵因子的活性或細胞定位異常，均會引起腫瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的發生。 第十張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月EGFR信號通路及放療與化療作用Mukesh K. Nyati, et al. Nature Review 2006; 6:87685.配體與受體結合 受體二聚體化 內在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化 激活其下游信號通路第十一張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月巨噬細胞通過EGFR Y1086, c-Src, Erk1/2和Akt磷酸化和小G

6、TP酶活性刺激胃和結腸直腸癌侵襲Oncogene (2014) 33, 21232133第十二張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月體內自分泌HBEGF表達促進乳腺癌內滲、轉移和巨噬細胞依賴的侵襲入侵體內Oncogene (2014) 33, 37843793第十三張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月蛋白質酪氨酸磷酸酶DEP-1 / PTPRJ促進乳腺癌細胞侵襲和轉移Oncogene (2015), 112DEP-1 / PTPRJ是一種酪氨酸磷酸酶受體蛋白，具有抗增殖和抑瘤功能。許多確定的基質是生長因子受體,DEP-1刪除和/或突變發生在人類癌癥也包括乳腺癌。然而,在內皮細胞中，D

7、EP-1也被確定為Src激活和發揮侵襲功能的一個啟動子,表明它可能調解乳腺癌侵襲性,就像其他Src家族激酶一樣。第十四張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月EGRF抑制藥物酪氨酸激酶（TK）抑制劑能競爭性地與ATP結合位點結合從而阻斷配體激活表皮生長因子受體（EGFR）,小分子結構使其能輕松地進入細胞內。曲妥珠單克隆抗體是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2（HER2）的細胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區，及能與HER2結合的鼠抗-p185HER2抗體的互補決定區。第十五張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月血管生成腫瘤轉移關鍵步驟第十六

8、張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月VEGF家族及其配體和受體第十七張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月腫瘤生長缺氧VEGFHIF-1血管通透性內皮細胞活化增殖纖維蛋白膠原滲出血管生成腫瘤持續生長癌基因活化和/或抑癌基因失活腫瘤新血管生成觸發機制第十八張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月血管新生過程與因子調控Normal Tumor腫瘤微脈管系統效率低下,混亂且容易泄漏第十九張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月芽生式血管生成Nature Reviews Molecular Cell Biology2007, 8,464-478第二十張，PPT共三十四頁，創作于2022年

9、6月血管源性和套疊式血管生成Nature Reviews Molecular Cell Biology2007, 8,464-478第二十一張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月 VEGF與血管新生Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6,273第二十二張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月22缺氧誘導血管生成Nature Medicine2005，11, 925 - 927第二十三張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月實驗室已有工作微流控芯片上氧誘導細胞遷移實時監測細胞代謝物Xuexia Lin, et al. Sci. Rep. 2015， 2

10、015, 5:9643. 第二十四張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月 抗癌藥物紫杉醇及代謝物關系Nature Reviews Neuroscience,2006,7,797-809Parvesh Chaudhry, and Eric Asselin Endocr Relat Cancer 2009;16:363-380第二十五張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月25轉移性乳腺癌 (MBC)在所有乳腺癌患者中，盡管大部分會接受輔助治療，但是仍有30%-40%會發展為轉移性乳腺癌轉移性乳腺癌通常不可治愈，是臨床醫師面臨的一大挑戰從確診轉移性疾病起的中位生存期2-3年，僅5%-10%能

11、存活5年轉移性乳腺癌的治療目標控制疾病與癥狀延長生存減少毒性保證機體功能、社會功能及生活質量Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.第二十六張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月轉移性乳腺癌的治療方法內分泌治療除非出現威脅生命的急性疾病或癥狀非常嚴重的疾病，內分泌治療是內分泌敏感型轉移性乳腺癌患者的首選1內分泌治療的毒性相對較低2內分泌治療也可能對ER與PR陰性，尤其是原發腫瘤和以軟組織疾病和/或骨疾病為主的腫瘤有效2化療腫瘤不只局限在骨或軟組織的激素受體陰性婦女或與明顯的內臟轉移相關、或既往內分泌治療失敗的激素受體陽性

12、患者可考慮接受化療21Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. 2NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: MS39-41.第二十七張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月2011 NCCN指南對激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者推薦內分泌治療NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: BINV-18.絕經狀態分類治療推薦絕經后既往接受抗雌激素治療(抗雌激素治療1年內分泌治療：AI、他莫昔芬(總體上AI好于他莫昔芬)絕經前既往

13、接受抗雌激素治療(抗雌激素治療1年)手術、放療或藥物去勢(LHRHa)+內分泌治療既往未接受抗雌激素治療單純抗雌激素治療或卵巢功能抑制+內分泌治療第二十八張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月乳腺癌內分泌治療的百年發展史王濤, 宋三泰. 腫瘤研究與臨床 2006; 18(5):358-360.1896 1922 1939 1944 1951 1953 1973 1981 1990s2002Beatson首次用卵巢切除術治療復發轉移乳腺癌放療卵巢去勢雄激素雌激素孕激素腎上腺切除下丘腦切除他莫昔芬芳香化酶抑制劑 (AI)第三代AI (瑞寧得)LHRHa(諾雷得)芙仕得第二十九張，PPT共三十四

14、頁，創作于2022年6月乳腺癌內分泌治療藥物的作用機制阻斷雌激素合成，降低雌激素水平代表藥物：LHRHa (諾雷得)、AI (瑞寧得)部分阻斷雌激素受體活性代表藥物：他莫昔芬全部阻斷雌激素受體活性代表藥物：芙仕得其他作用機制代表藥物：孕激素、雌激素、雄激素王濤, 宋三泰. 腫瘤研究與臨床 2006; 18(5):358-360.第三十張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月乳腺癌輔助化療的進展非蒽環類的聯合化療CMF, CMFVP含蒽環類方案聯合化療: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF序貫和替代治療 (Milan A & B)劑量強度,劑量密度, HDCT紫杉類 序貫治療:

15、A T C or AC T 聯合化療: TA, TAC生物反應調節劑 (曲妥珠單抗)與化療策略結合1970s1980s1990s2000s第三十一張，PPT共三十四頁，創作于2022年6月常見輔助化療的方案1CMF方案 環磷酰胺(C)400mg/m2 甲氨蝶呤(M)40mg/m2 氟尿嘧啶(F)400mg/m2 2蒽環類方案 AC方案 多柔比星(A)40mg/m2 環磷酰胺(C)600mg/m2 CAF方案 多柔比星(A)40mg/m2 環磷酰胺(C)600mg/m2 氟尿嘧啶(F)500mg/m23含紫杉類藥物輔助化療 TAC方案多西紫杉醇(T)75mg/m2多柔比星(A)60mg/m2環磷酰胺(C)600mg/m2 TA方案紫杉醇（T）175mg/m2多柔比星(A)60mg/m2ACT方案 多柔比星(A)60mg/m2環磷酰胺(C)600mg/m2紫