1、1222最終滅菌的藥品參數放行前言參數放行的定義是指：在不進行71無菌檢查中所要求的檢測的情況下， 基于遵從規定的關鍵性滅菌參數以放行最終滅菌的多批或大量無菌產品。在滅 菌模式得以充分地解讀、生產工藝的物理參數是被合理規定的、可預見的以及 可測量的情況下，并且滅菌循環的致死性已經通過使用適合的生物指示因子得 以驗證，或者對于電離輻射滅菌，使用適合的微生物及劑量測定法檢測對其進 行了微生物學的驗證，參數放行即成為一種可能。滅菌工藝中實行參數放行要 求先得到FDA的批準。應有所期望的是管理機構評估包括使用參數產品放行的 請求時，將支持具有很好的科學依據支持的滅菌工藝以及記錄完好的驗證數據。 管理機

2、構將需要確保任何出售產品的樣品均是無菌的，并且如果經過放行后再 經過檢測也將通過71無菌檢查中有關無菌的檢測要求。重要的是應考慮71無菌檢查中關于評估最終滅菌產品的限制性規則。通 用章節71中描述的無菌檢測方法在其靈敏度方面是有局限性的，并且在產品 中存在微生物污染單元的可能性極低的情況下，是不適合對最終滅菌產品進行 統計上地評估的。因此，一旦某一滅菌工藝已經過充分的驗證并持續運行，則 物理滅菌數據如累積致死率數據及與其他方法如負載監控器（例如，生物指示 劑、熱化學指示劑，以及物理化學積分器）結合的劑量測定數據，可提供比無 菌檢測更多準確無誤的關于最終滅菌產品向市場放行方面的信息。以下是四種在

3、理論上及實際上均能保證參數放行的滅菌方式：濕熱滅菌、 干熱滅菌、環氧乙烷滅菌以及電離輻射滅菌。此信息章節首先將涉及關于參數 放行的總體性問題，其中不包括滅菌的方式，接下來討論一些特殊的滅菌方式。 本章的內容不著眼于最終滅菌醫用設備的參數放行。最終滅菌產品代表了低風險等級無菌藥物的類別。與在微生物受控環境中 利用無菌工藝生產的產品不同，最終滅菌產品經受了一個滅菌的步驟，此步驟 提供了一個可測量的最低無菌安全水平或SAL。因為無菌生產工藝依賴于微生 物污染的去除，并且其不是基于密封容器中的產品給予的致死性，因此對SAL 進行估計是不可能的。重要的是應注意對于無菌生產工藝，SAL僅能通過培養 基填充

4、污染率或其他方式的風險評估來進行估算。對于最終滅菌來說，是有可 能對最小SAL或非無菌概率（PNS）進行準確計算的。因此，當SAL被用來描述 無菌而不是最終滅菌步驟時，SAL這個名詞具有不同的語境意義，并且重要的 是在無菌產品生產及控制領域從業的科學家及工程師能充分理解此差別。PNS 與SAL這兩個名詞通常是可以交替使用的。最終滅菌產品必須具備不超過百萬分子一的非無菌概率（PNS）。通常表述 為10-6PNS或SAL，或者在任何單位的產品中其生物負荷從滅菌過程中幸存的概 率為小于百萬分子一。證明某一最終滅菌產品符合10-6PNS可通過幾種不同的滅 菌循環開展方法。為使這些方法得以最合理地應用，

5、則要求大量的關于所選擇 的滅菌方法的科學知識以用于某一特殊的產品。用以驗證某一最終滅菌工藝開發的策略有以下三種：以生物負荷為基礎的工藝；生物指示劑與生物負荷相結合的工藝；過度殺傷工藝。以生物負荷為基礎的工藝要求大量有關產品生物負荷的信息。應當注意的 是幾種輻射劑量設定程序包括建立基于生物負荷數量及抗輻射能力的輻射工藝。 此方法要求其生物負荷通過滅菌工藝后可獲得至少10-6PNS。這就意味著如果某 產品的生物負荷活動水平是10個微生物或1個對數值，至少7個對數值的生物 負荷必需被滅活才能保證獲得10-6PNS。以生物負荷為基礎的工藝要求使用者開 發該工藝中適合的關鍵控制點以控制其生物負荷量。易于

6、使生物負荷幸存的產 品要求更高級的受控生產環境以及更準確的加工過程中控制。此工藝更適用于 潔凈或極端潔凈產品的循環開展，此類產品每個單位中含有一貫地低水平的菌 落形成單位（cfu）以及低頻率的產孢微生物。同樣地，此工藝可能有必要允許 對產品進行最終滅菌，這可能使該產品因一個更加嚴格的滅菌過程而丟失其關 鍵的質量或性能。微生物學家可能會發現正規的危害性分析程序，如危害性分析關鍵控制點 （HACCP）在建立適合的生產控制條件及加工過程中控制參數方面是有用處的。當生產者希望使用某一滅菌工藝，此滅菌工藝已證實可大量滅活已知對該 工藝具有抗性的生物指示微生物，通常在此種情況下可使用生物指示劑與生物 負荷

7、相結合的工藝。當生產者可能已偏向于使用一個過度殺傷的工藝，但是一 些產品特性的丟失可能會發生在一個過度殺傷工藝中，因此有必要使用生物指 示劑與生物負荷相結合的工藝。此工藝要求了解產品中生物負荷方面的信息， 以及有關對此生物負荷具有滅菌抗性的數據庫。針對該生物負荷所選生物指示 劑的相關抗性必須建立于產品之上或其之中。往往可產生大約106個孢子且其 D121值1min的生物指示劑可用于此類工藝的開發。實施多次暴露循環通常是為 了確定接種了生物指示劑微生物的產品與頻繁對抗的生物負荷之間的相關滅菌 抗性（或D值）。此工藝往往被最終滅菌注射用藥品的生產者用作滅菌循環開 展以及醫用設備的環氧乙烷滅菌。過度

8、殺傷工藝往往在被滅菌的物質與殺菌劑完全不起化學作用并且滅菌循 環條件不會引起產品性能或質量丟失的情況下使用。如果使用該工藝，應當提 供一些生物負荷信息以保證此材料在滅菌之前是不摻雜的。這些數據可能包括 產品生物負荷計數以及有關孢子形成的普遍程度的信息。有關此工藝的數據庫 不需要像生物負荷工藝或生物指示劑與生物負荷相結合的工藝所要求的生物負 荷數據量一樣大。一般來說，包含大約106個孢子工藝抗性生物指示劑被用于 規定滅菌工藝的有效性。雖然如此，可選擇一個N0的孢子總數以證實該工藝的 充分致死性。過度殺傷通常被定義成一種可實現最小12分鐘的F01值的工藝， 且可根據標定生物指示劑的孢子數lg減少值

9、得以證實。1 F0的定義是：假設某一進行滅菌處理產品的值為10.0C，F0為經計算得出的相當 于121.1C條件下的工藝致死性時間（以分鐘計）。總體回顧滅菌工藝驗證參數放行首先要求所選擇的滅菌工藝設計通過驗證可達到一個10-6PNS。大 部分滅菌工藝的驗證包括工藝的物理參數驗證以及其通過使用微生物指示劑的 微生物有效性的驗證。雖然如此，通過使用生物指示劑建立Y射線滅菌工藝或 周期性地對其進行驗證是較少見的。被廣泛認知的生物指示劑微生物被用于驗 證濕熱滅菌工藝，因為它們提供了一種比較物理測量的致死率數據與生物致死 率的方法。在物理測量的致死率數據（F0）與通過使用生物指示劑評估生產工 藝確定的生

10、物致死率之間應當存在一個合理的相關性。以生物負荷為基礎的最終滅菌，其可預見的有效性是基于某一產品上的或 其中的微生物數量及其抗性。正因為如此，參數放行的一個要素就是一個有效 的微生物控制程序以監控產品生物負荷的數量及滅菌抗性。當使用過度殺傷工 藝設計時，生物負荷控制及計數就顯得不重要了。在很多情況下，過度殺傷工 藝不要求對生物負荷進行大量不間斷地評估，并要求更少的生產環境的過程中 控制。滅菌微生物控制程序此控制程序的目的是保證產品在滅菌之前的微生物狀態不會顯著地偏離規 定的用以驗證此滅菌工藝的微生物控制水平。此微生物控制程序包括監控產品 上或其中的生物負荷以及監控任何必要的容器、塞子或包裝材料

11、的微生物狀態。 同樣包含其中的一個程序就是評估生產該產品的環境的微生物狀態。此控制程 序在一些情況下是尤其重要的，當最終滅菌不是基于過度殺傷而是生物負荷或 相結合的生物負荷與生物指示劑循環開展策略。在很多情況下，過度殺傷工藝 設計將不需要生物負荷控制以及生產環境監控，因為此工藝的F0值至少是12 分鐘。在其他情況下，即便是使用了過度殺傷工藝，一些有限的監控也是需要 的。監控過度殺傷工藝的生物負荷通常受到產品的限制，這些產品是支持微生 物生長的。在此種情況下，應尤其關注的是該產品受到微生物毒素污染及被微 生物體降解的潛在可能性。監控的頻率將取決于潛在來源中的生物負荷的變化。當建立最終滅菌產品 的

12、參數放行時，微生物的數量、鑒定以及它們對特定滅菌模式的抗性都應當被 考慮在內。在使用循環開展的生物負荷或者結合的生物負荷與生物指示劑方法 時，不同物種對某一特定滅菌模式的抗性可影響滅菌的有效性以及滅菌工藝條 件的確定。在生物負荷工藝開展過程中，可使用比典型生物負荷具有更強抗性 的指示微生物，但是在抗性上差別極大的是不要求的。有關生物指示劑性能方 面的信息可在通用章節55生物指示劑一抗性特征檢9中找到。變動控制系統滅菌處理設備的變動可導致與初始驗證的參數放行程序一個重大的背離。因此，建立一個變動控制系統是必不可少的。變動控制系統是一個具有合理標 準運行程序的正式系統，該系統將包括核準在滅菌處理設

13、備中的變動。此系統 將評估有關包括在參數放行中的關鍵參數的所有變化。此變動控制系統同樣包 括技術和管理回顧以及可接受或變動修訂的標準。如果某一變動會極大影響任 何關鍵參數，那么每一個參數都將根據藥品的無菌保證至一個最小的10-PNS進 行再驗證。合理規范的報告書也應是再驗證程序的一部分。放行步驟應建立一個質量保證程序，此程序詳盡地描述對于滅菌產品參數放行的批 量放行步驟以及所需要的文件記錄。雖然產品的無菌保證評估最初是基于物理 工藝參數的測量，但是為了這些產品的參數放行，應當回顧、記錄并核準大量 領域的信息。這些領域可能包括以下幾方面：批記錄的回顧，不間斷的微生物 環境控制程序結果及預滅菌生物

14、負荷的回顧，以及溫度記錄數據、負載監控器、 可被用于證明工藝控制的關鍵的和非關鍵的數據結果。同樣重要的是保證滅菌 器是新近校準、維修并再驗證過的。參數放行的貫徹和實踐不是一個間斷的過程。一旦實施了此過程，就可對 按照規范程序的要求生產的滅菌產品實施放行。其他途徑的產品放行是不能被 接受的，如果其達不到預定的關鍵操作參數的要求。滅菌處理的模式濕熱滅菌藥品的濕熱滅菌包括幾種類型的滅菌環境及滅菌培養基。飽和蒸汽、熱水 噴霧以及完全浸沒在熱水中的工藝都被認為是濕熱滅菌環境。不同的工藝可被 用于濕熱滅菌的產品，并且它們包括單批型滅菌器和持續型滅菌器。關鍵性操作參數在滅菌工藝具體要求中規定并建立了關于關鍵

15、性工藝參數及它們相應的操 作限制。關鍵性操作參數是指能保證產品經滅菌后達到10-6PNS絕對必不可少的 參數。關鍵性操作參數的例子包括，但也不僅限于，保壓時間限值、工藝最高 保壓溫度的最小及最大值、平均最高保壓溫度、以及符合CFR，211部分要求的 批量放行檢測結果（例如，從實驗室獲得的負載監控結果）。僅當溫度與時間 的關系被很好地規定時，F0可被用作一個關鍵性參數。其他測量的參數可被認 為是第二位的（或非關鍵性的）參數，并且可能包括最大及最小的最高保留時 間、腔內壓力，以及如果適合，腔內水位，超過規定的溫度限值的水滅菌時間， 以及再循環水泵壓力差別。環氧乙烷滅菌通過環氧乙烷工藝滅菌的藥品參數

16、放行應用比通過濕熱工藝滅菌的產品參 數放行要困難的多。環氧乙烷（ETO）滅菌的關鍵性參數是不相關的并且比濕熱 滅菌工藝更復雜。關鍵性操作參數關鍵性參數可包括以下幾種：溫度、即時的相對濕度數量、環氧乙烷濃度、 總體暴露時間、產品及負載密度，以及氣體滲透因子。如果使用一個自動化的測量系統測量關鍵性參數，并且嚴密規定了滅菌負 載并驗證了關于產品的類型、比重、包裝材料以及總體負載結構，那么藥品參 數放行就可以實現。一個可作為參數放行的關鍵性因子測量的例子是在工藝保 持時間內使用標準ETO壓力記錄以提供一個估算的ETO濃度或通過IR或氣相色 譜直接測量環氧乙烷的濃度。因為在滅菌過程中關鍵性參數可能會出現

17、變化， 所以參數放行在環氧乙烷滅菌產品上的應用并不廣泛。雖然如此，為確保參數放行，除了獲得環氧乙烷滅菌的工藝參數外，環氧 乙烷滅菌處理中生物指示劑（及滅菌處理后它們的滅菌檢測）或物理化學積分 器的使用，都經常被用作負載監控手段（關鍵性參數）。輻射滅菌已投入使用的有兩種輻射滅菌工藝：Y射線和電子束滅菌（例如，電離輻 射）。一些藥物產品，無論是散裝的或是其終成品形式，都已經過輻射滅菌。 在對參數放行所需的必要輻射滅菌關鍵性參數進行討論時，習慣上會將參數放 行稱為劑量測定法的放行。劑量測定法的放行可通過使用一個化學劑量測定儀 來實現，此化學劑量測定儀測量一個最小的特定輻射劑量的輸出，且此劑量表 現出

18、可實現使產品滅菌后達到一個最小的10-6PNS。在電離輻射滅菌處理中使用一個放射劑量測定器用以測定一個最小的輻射 吸收劑量，對在受輻射產品裝載器中一個預設的低劑量區域的輸出記錄。這將需 要繪制在產品裝載器中進行的被吸收電離輻射穿過密度范圍的模型。此工藝最 低的特定輻射劑量是與通過任何此三種記錄的方法中的一種獲得的可預測生物 負載減少水平相關的2。可以考慮一種備用方法，該方法具有可用的大量產品生 物負載計數和放射抗性數據。進行劑量驗證研究以確保最壞情況的生物負荷量， 與抗性和數量相比，可在裝載系統中于最低劑量區被滅活以提供至少一個10- 6PNS。此方法將毫無疑問的要求一個不間斷的生物負荷評估過程。此輻射循環 的目標是一個關于產品生物負荷的最小的10-6PNS。某一輻射滅菌產品的劑量測 定法放行取決于至少一個最小劑量的輸出；因此，規定劑量輸出的關鍵性操作 參數必須處于特定的界限內。這些操作關鍵性參數可能包括以下幾種：在輻射 裝載器中的堆放布置、產品的批量密度、傳送帶或裝載系統的速度、與放射源 的距離、產品暴露持續時間、