1、藥理學總論、研究對象和任務2一 藥理學的研究對象和任務研究對象： 藥物，藥理學 ( Pharmacology)3藥物的定義與來源定義: 用于預防、治療和診斷疾病,安全、有效、質量可控的物質。Drug: Any substance that brings about a change in biologic function through its chemical action, alters state in the body.來源: 1. 天然藥物 2.半合成藥物 3.化學合成藥物 4. 生物技術（基因工程）藥物。毒物：較小劑量即對機體產生毒害作用，損害人體健康的化學物質（任何藥物劑量過大

2、都可產生毒性作用）4藥理學：研究藥物與機體（病原體）相 互作用及作用規律的學科。 研究內容 藥物效應動力學(pharmaco-dynamics ) 藥效學 (pharmacodynamics ) 研究藥物對機體（或病原體）的影響：作用、效應、 作用原理（作用機制）、不良反應等。 藥物代謝動力學 ( pharmaco-kinetics ) 藥動學(pharmacokinetics)研究機體對藥物的影響：藥物在體內的命運(the fate of drugs in the body)，包括藥物的吸收、分布、生物轉化、排泄及血藥濃度隨時間變化的規律。56橋梁科學 藥理學 藥學 臨床學科任務1、合理用藥

3、-理論基礎（發揮藥物療效、防治不良反應）2、科學評價（研究開發）新藥、老藥3、研究基礎理論（為其它生命學科提供科學依據和研究方法）4、發掘、整理、提高-祖國醫藥學7現代藥理學研究更依賴于基礎學科的前沿知識如基因工程、分子藥物配體理論。藥理學既是理論科學又是實踐科學。根據實驗的不同，藥理學實驗方法分為： 1) 實驗藥理學方法：以健康動物和正常器官、組織、細胞、受體分子、離子通道等為研究對象進行藥效學和藥代學的研究 2) 實驗治療學方法：以病理模型動物或組織器官為研究對象，觀察藥物的治療作用 3）臨床藥理學方法：以健康志愿者或病人為對象研究藥物的藥效學和藥代學。 8二、 藥理學的發展起源：藥物學建

4、立：有機化學和實驗生物學發展：綜合學科分支： 9 藥理學的分支學科*藥理學 (pharmacology)*神經藥理學 (neuropharmacology)*精神藥理學（psychopharmacology） *內分泌藥理學 (endocrine pharmacology) *免疫藥理學 (immunopharmacology) 心血管藥理學 (cardiovascular pharmacology) 生殖藥理學 (reproductive pharmacology) 生化藥理學 (biochemical pharmacology) 分子藥理學 (molecular pharmacology)

5、 藥理遺傳學 (pharmacogenetics) 臨床藥理學 (clinical pharmacology) 10三、新藥開發與研究 新藥：化學結構、藥品組成、藥理作用不同于現有藥品的藥物。新藥研究過程分為：臨床前研究： 藥物化學：藥物制備工藝路線、理化性質、質控 標準 藥理學：實驗動物為研究對象 11 臨床研究: 期臨床實驗：對20-30個正常成年志愿者進行初步的藥理學和安全性實驗 期臨床實驗：隨機雙盲對照臨床實驗（病例大于100例） 12 期臨床實驗：新藥批準上市前，試生產期間，擴大的多中心臨床試驗，對新藥的有效性，安全性進行社會性考察 期臨床實驗：上市后在社會人群大范圍內繼續進行的受試

6、新藥安全性和有效性評價（售后調研）既是上市后藥物監測13 藥理學課程的學習重點藥理作用作用原理臨床應用主要不良反應重要體內過程14 Chapter 2藥物代謝動力學 Pharmacokinetics15概述 藥物產生作用的前提條件： A：到達作用部位 B：在作用部位有一定的濃度 C：在作用部位維持一定的時間16處置過程 disposition藥物在體內的過程是機體對藥物的處置過程 藥物的轉運 transport 吸收 absorption 分布 distribution 排泄 excretion 藥物的轉化 biotransformation 代謝 metabolism 17一. 藥物的跨膜轉

7、運1被動轉運 passive transport passive diffusion 藥物依賴于膜兩側的濃度差，從濃度高的一側向濃 度低的一側進行，通過脂質或孔道的擴散性運動， 又稱“下山轉運”或“順梯度轉運”。18特點不耗能無飽和性同其他以被動轉運方式轉運的藥物之間無競爭性抑制當膜兩側的藥物濃度達到平衡時轉運停止脂溶性強非解離型藥物分子容易跨膜轉運19 影響因素 濃度差，膜兩側藥物的濃度差越大轉運越多 藥物的分子大小，分子越小，藥物越易透過 膜 脂溶性，脂溶性越大，藥物越易透過膜 解離度，解離度越小，藥物越易透過膜20包括：1.濾過（水溶性擴散）：藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過細胞

8、膜的水性信道由細胞膜的一側到達另一側。（分子量小于100-150道爾頓的水溶性藥物）2.簡單擴散（被動擴散）：非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細胞膜的脂質層，順濃度差通過細胞膜。3.易化擴散：需要載體但是順電化學差轉運。 21藥物解離度對被動轉運的影響： 常用藥物多為弱酸性或弱堿性的化合物，它們在水溶液中僅部分解離，其溶解度的大小取決于溶液的pH值，藥物的解離特性以pKa表示。PKa：即藥物在50解離時的溶液pH值。各藥物的pKa值是一定的。22弱酸性藥物：在pH值低的環境中解離度小。易透過膜。所以：在胃中易吸收；在酸化的尿液中也易重吸收。弱堿性藥物：在pH值高的環境中解離度小。易透過膜

9、。所以：在堿性的腸液中易吸收；在堿性的尿液中也易重吸收。 23100806040200pH pK=pH pHHAA24100806040200pH pK=pH pHHAABBH252 主動轉運 active transport 藥物以載體及需要能量的形式所進行的跨膜運動，與膜兩側的藥物濃度無關，可從低濃度的一側向高濃度的一側轉運。特點耗能需要有載體有特異性，轉運能力有飽和性有競爭性抑制可逆濃度差轉運26二 藥物的體內過程DrugDrug in PlasmaDrug and /or metabolite(s) in urine, bileAbsorptionDistributionDrug in

10、 Tissues MetabolismMetabolites in TissueElimination27吸收 Absorption 藥物自體內或給藥部位，經過細胞等組成的屏蔽膜進入血液循環的過程。 大多數藥物的吸收過程為被動轉運，少數屬于主動轉運。 28影響吸收的因素： （1）藥物的理化性質 （2）給藥途徑 （3）藥物的劑型 （4）給藥部位的狀況 29（1）藥物的理化性質吸收分子量，脂溶性， 極性, 30（2）給藥途徑口服，舌下，直腸，吸入，皮膚，皮下、肌肉、腹腔、靜脈注射。吸收速度：吸入 舌下 直腸 肌肉 皮下 口服 皮膚 31胃腸道給藥：最常用 首關效應，首過效應（First pass

11、effect）“首關消除”(first-pass elimination): 從胃腸道吸收入門脈系統的藥物在到達全身血循環前必先通過肝臟，如果肝臟對其代謝能力很強或由膽汁排泄的量大，則使進入全身血循環的有效藥量明顯減少，這種作用為首關消除。首關消除高，生物利用度則低。注射給藥 呼吸道給藥經皮給藥32生物利用度 ( Bioavailability ) 指不同的藥物制劑給藥后其中能被吸收進入血液循環的藥物的相對分量及速度，以吸收的百分率表示。 它可以反映不同藥物劑型及在不同生理或病理條件下應用同一藥物劑型可能產生不同的血藥濃度和生物利用度。 舌下、直腸給藥可在很大程度上避免首關消除。 33（3）藥

12、物的劑型：固體劑型, 片劑, 膠囊劑液體劑型, 溶液劑, 注射劑外用劑型, 軟膏劑, 霜劑, 滴眼劑特殊劑型, 速釋, 緩釋和控釋制劑, 脂質體制劑（4）給藥部位的狀況：局部血流量供吸收的面積藥物與吸收表面接觸的時間342.分布 distribution藥物吸收后從血循環到達機體各部位和組織的過程 大部份藥物的分布屬于被動轉運, 少數藥物屬于主動轉運, 使藥物可較多集中于特定組織器官中而形成較高的血藥濃度. 藥物分布的速度和程度與藥物的血藥濃度及靶組織中濃度密切相關, 亦與藥物的藥理作用相關, 它是決定藥物能否產生藥理效應的關鍵。地高辛(digoxin)必須分布到心肌細胞才能發揮其正性肌力作用

13、。因此,如果能檢測出靶組織的藥物濃度, 則更能說明藥物濃度和藥理效應之間的相關性. 35影響分布的因素： (1)血漿蛋白結合率 (2)組織器官局部血流量： (3)藥物與組織的親和力 (4)藥物的pKa和體液的pH值： (5)血腦屏障(Blood- brain-barrier, BBB)；胎盤屏障( placental barrier)36 藥物吸收入血后首先與血漿蛋白結合成結合型藥物，未被結合的稱游離型藥物結合型藥物的特點： 可逆性結合,特異性低,有競爭性抑制現象 暫時失去藥理活性 使藥物的作用時間延長，不易穿透毛細血 管壁，血腦屏障及腎小球濾膜 不影響主動轉運，但不能進行被動轉運373. 轉

14、化和代謝 bio-transformation & metabolism 藥物在機體的影響下，可以發生化學結構上的變化，即藥物的轉化或稱生物轉化，又稱藥物的代謝。38 氧化，還原，水解： 藥物在酶的催化下進行氧化，還原，水解。 藥物經過這一步后，其藥理學活性可能發生變化：激活或失活或發生強度的變化。轉化酶： 專一性酶： 非專一性酶:39肝藥酶：微粒體中的多種酶+輔酶II（NADPH2) ：氧化 還原酶系統-藥物的生物轉化。細胞色素P-450 (cytochrome P-450)：是主要的氧化酶（與 CO結合吸收光譜峰在 450nm處，鐵原卟啉）人類P-450可分為4個家族，即CYP14，共有2

15、0多種同功酶。CYP3 和CYP2C兩大家族常與臨床主要藥物代謝有關。肝藥酶的特點：作用的特異性強個體差異大(先天因素、年齡、營養狀態、疾病狀態、激素功能等)受外源性物質的影響大肝藥酶誘導劑：誘導肝藥酶，使其活性增強，如巴比妥類、苯妥英鈉、保泰松（對可的松、 地高辛）肝藥酶抑制劑：抑制肝藥酶，使其活性降低，如異煙肼、氯霉素、保泰松（對苯妥英）。40 結合： 進入體內的原形藥物或經轉化的藥物，可以與體內的某些物質結合。 方式：乙酰化，甲基化等。 使藥物的水溶性增加，極性增加，有利于排出體外或滅活即藥理活性的消失或減弱。41影響轉化的因素： 酶的誘導劑 遺傳的多型性（多態性） 疾病因素 年齡、性別

16、 藥物的相互作用424.排泄 excretion 指藥物的原形或其代謝產物通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程。 腎排泄：膽汁排泄：其他途徑：43 三. 藥物代謝動力學的一些基本概念 研究藥物在體內轉運，轉化的規律， 研究藥物的時量關系，消除速率等。 441. 時量曲線 Time-concentration Curve藥物在血漿的濃度隨時間推移而發生的變化，這種變化以血藥濃度為縱坐標，以時間為橫坐標作圖，稱時量曲線。 45時量曲線462.藥物的轉運速率及速率常數 被動轉運 K表示藥物的脂/水分布系數 S表示藥物與膜的接觸面積 D表示藥物在膜中的擴散速率常數 X表示膜的厚度47由于K、D、S、X

17、均為常數，故可用k代之，（ChCl)即C，則定比轉運，一級動力學48 主動轉運 Vmax表示轉運的理論最大速率Km表示米氏常數，即轉運速率為理論上 最大速率一半時的藥物濃度C表示藥物濃度49當KmC時，令則定比轉運，一級動力學50一級消除動力學(first order kinetics)： 特點:藥物消除的速率與血藥濃度成正比，單位時間內消除相同比例的藥物等比消除。大多數藥物的常用劑量按一級動力學進行消除 特點：(a)進入體內的藥量少，機體的代謝和排泄能力未被飽 和，體內藥物按恒定比例消除(b)藥物的t 1/2恒定()，不受血藥濃度或給藥 途徑影響，一次用藥約5個半衰期(t 1/2)體內藥量消

18、 除96%以上，恒速給藥（定時定量）如隔一個t 1/2用 藥一次，經5個t 1/2可達穩態血藥濃度(Css)(c)增加劑量并不能縮短達到Css的時間。51當CKm時，則定量轉運，零級動力學52零級消除動力學(zero order kinetics)： 特點:(a) 藥物在單位時間內按恒量消除，其消除速率與血藥濃度無關。多為藥量過大，超過機體最大消除能力所致。(b)血漿藥物的t1/2隨血漿藥物濃度高低而變化，當血藥濃度降至最大消除能力以下時,則轉變為一級動力學消除。(c)增大劑量，消除時間顯著延長，易致蓄積中毒。53藥物一室模型二室模型藥物中央室 周邊室吸收消除吸收消除一房室模型，血藥濃度衰減速

19、率一致，時量曲線為一直線 二房室模型, 藥物的血藥濃度衰減因分布代謝排泄方式的速率不同，呈現特殊的時量曲線-雙曲線3. 房室概念和房室模型54554. 藥代動力學參數 用藥后，進入血液循環的藥物，由于分布，代謝和排泄過程可使血漿中藥物濃度衰減 分布 被動轉運 消除的方式 : 代謝 排泄 主動轉運 56峰濃度(peak concentration, Cmax) 指給藥后, 最高血藥濃度. 峰時間(peak time, Tmax) 系指給藥后, 達到最高血藥濃度的時間. 它們可根據時量曲線估算或直接采用實測值. 57時量曲線下面積 AUCarea under the time-concentrat

20、ion curve反應體內總藥量，單位為每小時 g (ng) /ml通常采用梯形法計算TimePlasma Concentration of Drug58生物利用度 ( Bioavailability )指不同的藥物制劑給藥后其中能被吸收進入血液循環的藥物的相對分量及速度，以吸收的百分率表示生物利用度AUCiv/AUCpo100%利用度59影響生物利用度的因素首關效應藥物的解離度化學不穩定性藥物的配方肝臟其他組織口服iv60表觀分布容積(apparent volume of distribution, Vd ) 指藥物吸收達平衡時，按照血藥濃度（C）推算體內藥物總量（A）在理論上應占有的體液容積，以L或 L/kg表示. 如70kg的人:Vd 為4L左右=分布于血漿；10-20L左右=細胞外液； 42L左右=細胞內外液；100L=特定組織儲存)61Volume of Distribution (Vd)Vd = volume of distribution Q = total amount of drug in body (dose) Cp = plasma concentrat