1、非口服給藥介紹和吸收影響因素第三章 非口服給藥的吸收目的與要求掌握：注射給藥、口腔黏膜給藥、鼻黏膜給藥、肺部給藥、皮膚給藥、直腸黏膜給藥、眼部給藥的吸收特點、吸收途徑。 熟悉：影響非口服給藥吸收的因素。了解：肌肉、口腔、鼻腔、肺部、皮膚、眼部黏膜的結構和生理特征。 黏膜給藥的藥物吸收 第三節 第二節 第一節注射給藥的藥物吸收皮膚給藥的藥物吸收 第四節眼部給藥口腔給藥鼻腔給藥肺部給藥陰道給藥直腸給藥第三章 非口服給藥的吸收給藥途徑與吸收速度直腸舌下腹腔吸入臨床上起效最快的是靜脈注射，常用于急救；最簡便、安全和常用的是口服給藥，常用于門診患者。皮膚口服皮下肌內第三章 非口服給藥的吸收第一節 注射給

2、藥案例3-1結核病的化學治療是人類控制結核病的主要手段，20世紀70年代以前，鏈霉素、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺相繼問世，它們組成強有力的“四聯”治療方案，使控制結核病流行成為可能。1944年發明的鏈霉素（streptomycin, SM）是最早出現的有效抗結核藥物，屬氨基糖苷類抗生素，對細胞外的結核菌有快速殺滅作用，單用SM治療肺結核23個月就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，是WHO建議的標準短程治療結核病方案中的適用藥物。給藥途徑和劑量為：治療強化期成人每日肌內注射0.75 g，鞏固期采用間歇療法，每周3次，每次肌內注射0.75 g。問題：1.應用鏈霉素治療結核病時能否用口服給藥方式？2.鏈

3、霉素能否靜脈推注？第一節 注射給藥使用不便注射疼痛劑量不當時難以糾正或彌補優點缺點藥效迅速作用可靠, 無首過效應，易于控制適于不宜口服、口服不吸收或在胃腸道不穩定的藥物適于不宜口服給藥的病人局部作用、全身作用、長效作用、診斷疾病上腔靜脈 下腔靜脈 心 肺(肺首過效應) 全身作用部位一、給藥部位與吸收途徑靜脈注射(intravenous injection, iv)肌內注射(intramuscular injection, im)皮下注射(subcutaneous injection, sc)皮內注射(intracutaneous injection,ic或id)第一節 注射給藥一、給藥部位與吸

4、收途徑第一節 注射給藥1.靜脈注射藥物直接進入血液循環系統，不存在吸收過程作用迅速，生物利用度為100%注射結束時血藥濃度最高注射容量大腿外側肌臀大肌淋巴液的流速：水溶性大分子藥物 油溶媒注射液藥物促進吸收因素：按摩，熱敷，運動減慢吸收因素：結扎、冷敷、與腎上腺素合用1.生理因素第一節 注射給藥2.藥物理化性質分子量小的藥物由血管轉運，分子量大的通過淋巴途徑吸收解離度和脂溶性影響不大。毛細血管壁的膜孔半徑3nm，允許800的藥物分子通過難溶性藥及非水溶液。藥物的溶解是限速過程蛋白結合。蛋白質結合物的解離速度透膜速率時，成為限速過程第一節 注射給藥3.劑型因素 藥物從制劑中的釋放是藥物吸收的限速

5、過程，各種注射劑中的藥物釋放速率有以下順序：水溶液水混懸液油溶液O/W乳劑W/O乳劑油混懸液第一節 注射給藥（1）溶液型注射劑藥物以分子或離子形式分散在水中，吸收迅速難溶性藥物使用非水溶劑，稀釋后析出沉淀，吸收緩慢，不規則或不完全嚴重偏離生理pH的溶媒：在組織液的pH下可析出沉淀低滲時藥物擴散速度增大；高滲時藥物擴散速度減小以油為溶媒的注射劑緩釋高分子附加劑使黏度增加可調節吸收速率第一節 注射給藥（2）混懸型注射劑注射后藥物微粒沉積在注射部位藥物被吸收前需經過溶出與擴散過程，吸收較慢藥物在組織的溶出是限速過程助懸劑影響藥物吸收Iv、ia或ip注射含粒徑為m固體微粒的水混懸液后，微粒被動靶向,在

6、肝、脾等器官富集油混懸液一般采用im注射,藥物的吸收可長達數星期至數月第一節 注射給藥（3）乳劑型注射劑O/W型乳劑（靜脈乳）的乳滴粒徑大小為1m左右，iv注射后可被動靶向乳劑型注射劑im注射后，藥物多通過淋巴系統轉運，適用于淋巴造影和淋巴轉移的惡性腫瘤治療長效作用第一節 注射給藥（4）微粒型注射劑 主要是微球、脂質體和納米粒等，這些微粒皮下或肌內注射后，通常具有緩釋、長效的作用。第一節 注射給藥結核病的化學治療是人類控制結核病的主要手段，20世紀70年代以前，鏈霉素、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺相繼問世，它們組成強有力的“四聯”治療方案，使控制結核病流行成為可能。1944年發明的鏈霉素（stre

7、ptomycin, SM）是最早出現的有效抗結核藥物，屬氨基糖苷類抗生素，對細胞外的結核菌有快速殺滅作用，單用SM治療肺結核23個月就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，是WHO建議的標準短程治療結核病方案中的適用藥物。給藥途徑和劑量為：治療強化期成人每日肌內注射0.75 g，鞏固期采用間歇療法，每周3次，每次肌內注射0.75 g。問題：1.應用鏈霉素治療結核病時能否用口服給藥方式？2.鏈霉素能否靜脈推注？案例分析第二節 皮膚給藥皮膚給藥既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮痛的治療及預防提供一種簡單、方便和有效的給藥方式。皮膚給藥常用的劑型有哪些？一、皮膚的結構與藥物的

8、轉運表皮真皮皮下組織皮膚附屬器角質層透明層顆粒層棘層基底層毛發皮脂腺汗腺1.皮膚的基本生理結構第二節 皮膚給藥1.皮膚的基本生理結構 角質層細胞膜不是類脂質雙分子結構，而是一種致密的交聯的蛋白網狀結構，細胞內是大量微絲角蛋白和絲蛋白的規整排列結構。2.藥物在皮膚內的轉運（1）角質層和表皮真皮毛細血管體循環。是藥物透過皮膚吸收主要途徑。角質層細胞間是類脂質分子形成的多層脂質的雙分子層，藥物以被動擴散的方式進行轉運。脂溶性越高越易透過皮膚。（2）通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收。不是藥物吸收的主要途徑。大分子藥物及離子型藥物主要通過該途徑吸收。第二節 皮膚給藥二、影響藥物經皮滲透的因素生理因素

9、1劑型因素2滲透促進劑的應用3離子導入技術的應用4超聲導入技術的應用5第二節 皮膚給藥主要影響因素：個體差異、動物種屬、 年齡、性別、用藥部位、皮膚的狀態部位：陰囊耳后腋窩區頭皮 手臂腿部胸部皮膚的水化作用微生物、酶代謝皮膚的首過效應積蓄：藥物與角質層中的角蛋白發生結合或吸附角質層受損，吸收增加皮膚病變：硬皮病，老年角化病，吸收降低（一）生理因素第二節 皮膚給藥（二）劑型因素分子大小：600脂溶性：油/水分配系數大，易透過； 太大，積聚于角質層pKa值：分子型易透過1.藥物理化性質第二節 皮膚給藥藥物從給藥系統中釋放越快，越有利于吸收。 基質對藥物的親和力不應太大。脂質體促透溶解與分散藥物的介

10、質的影響： 介質與藥物的親和力給藥系統的pH值給藥系統的表面積：調節給藥劑量2.給藥系統性質第二節 皮膚給藥表面活性劑：陽離子型、陰離子型、非離子型和卵磷脂；有機溶劑類：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亞砜及二甲基甲酰胺；月桂氮卓酮及其同系物；有機酸、脂肪醇：油酸、亞油酸及月桂醇；角質保濕與軟化劑：尿素、水楊酸及吡咯酮類；萜烯類：薄荷醇、樟腦、檸檬烯等。 （三）透皮吸收促進劑第二節 皮膚給藥(四)離子導入技術 離子導入技術(iontophoresis)是利用電流將離子型藥物經由電極定位導入皮膚或粘膜，進入局部組織或血液循環的一種生物物理方法。一些不解離藥物如果能在溶液中形成帶電膠體粒子(如吸附或離

11、子膠團增溶)亦可采用這一技術給藥 。 第二節 皮膚給藥(四)超聲導入技術 超聲波可能改變皮膚角質層的結構，使脂質結構重新排列形成空洞；超聲波將皮膚附屬器作為藥物的傳遞通道。第二節 皮膚給藥三、經皮吸收的研究方法(一)體外經皮吸收的研究1、透皮擴散池擴散池由供給室和接收室組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其他膜材料， 在擴散室一般裝入藥物或其裁體，接收室填裝接收介質。 第二節 皮膚給藥2、擴散液和接收液(1)擴散液：對于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液；對溶解度較大的藥物，應保證擴散液濃度大于接收液濃度(至少10倍以上)。 (2)接收液：最簡單的接收液是生理鹽水和磷酸鹽緩沖液。 在接收液

12、中藥物的溶解性能小，可選用不同濃度的PEG400、乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表面活性劑溶液等。(一)體外經皮吸收的研究第二節 皮膚給藥皮膚滲透性：小鼠 豚鼠 羊 兔 馬 貓 狗 猴 乳豬 人 黑猩猩 無毛小鼠、大鼠、豬或乳豬是良好的動物模型，體內、外結果具有更好的一致性。大多數動物皮膚的角質層厚度小于人體皮膚， 毛孔密度高，藥物透過較人皮膚容易。 必須注意不損傷角質層。3、皮膚的種類和皮膚的分離技術(一)體外經皮吸收的研究第二節 皮膚給藥在離體透皮實驗中，將皮膚角質層剝除后，親水性藥物5-氟尿嘧啶的滲透性增加了約40倍，水溶性藥物阿糖胞苷的滲透性增加了1300倍，而脂溶性藥物正戊醇也增加

13、了23倍。問題：為什么在離體透皮實驗中，將皮膚角質層剝除后，藥物的滲透性增加了許多倍？第二節 皮膚給藥案例3-2（二）透皮吸收的體內研究 經皮給藥系統應用于皮膚上后，間隔一定時間抽取血樣，測定血藥濃度，可得血藥濃度-時間曲線，與靜脈注射相等劑量后所得的血藥濃度-時間曲線進行比較，可求得經皮吸收的藥物量。第二節 皮膚給藥某患者采用雌二醇片劑進行雌激素替代療法，治療和預防更年期綜合征，每天給藥3次，每次口服2 mg，使用一段時間后，出現肝功能異常等不良反應。改用雌二醇貼劑，每三天貼1劑，每劑含雌二醇0.05 mg，療效與口服給藥一致，不良反應消失。問題：1長期口服雌二醇為什么會導致肝功能異常？2改

14、用貼劑后給藥劑量大大降低，療效沒有下降，不良反應消失，為什么？案例分析第三節 黏膜給藥患者用藥的依從性好治療過程和治療效果易于控制；粘膜不易損傷，易于修復；無首過效應，無胃腸道降解作用可發揮局部或全身作用給藥特點局部用藥：溶液劑,混懸劑,漱口劑,氣霧劑,膜劑,口腔片全身用藥：舌下片，粘附片，貼劑劑型一、口腔粘膜給藥（一）口腔粘膜的結構和生理咀嚼粘膜25:硬腭和牙齦表面。高度角質化內襯粘膜60:除舌背部以外的口腔組織表面，未角質化滲透能力強 特性粘膜15:舌背部，具有咀嚼黏膜與內襯黏膜的特性角質化和未角質化第三節 黏膜給藥角質化上皮：口腔的保護屏障頰粘膜、舌下粘膜上皮未被角質化，最有利于藥物全身

15、吸收；其次是齒齦和硬腭 滲透性：舌下粘膜頰粘膜牙齦,腭粘膜無首過效應，直接由頸內靜脈進入心臟吸收途徑：被動轉運第三節 黏膜給藥口腔黏膜表面有膠狀的黏液，覆蓋于整個口腔內，與黏膜細胞表面相連。組成：糖蛋白、水分、酶、電解質、核酸唾液：pH值為5.8-7.4，代謝酶活性低。上皮屏障：完整的黏膜上皮是阻止異物、藥物和微生物進入深層組織的天然生理屏障。酶降解屏障：酯酶、糖酶、磷酸酯酶。滲透屏障第三節 黏膜給藥（二）影響口腔粘膜吸收的因素生理因素第三節 黏膜給藥吸收速度介于皮膚與小腸黏膜之間。復層扁平細胞是藥物跨口腔黏膜吸收的主要屏障舌下頰牙齦腭藥物吸收以擴散為主，脂溶性藥物較易吸收對藥物的味覺要求較高

16、：制劑應矯味唾液的沖洗作用：使舌下片劑保留時間很短（二）影響口腔粘膜吸收的因素劑型因素第三節 黏膜給藥口腔黏膜的滲透能力遵循pH分配學說受脂溶性、解 離度、分子量的影響。舌下給藥制劑藥物滲透能力強，吸收迅速，生物利用度高。但易受唾液沖洗作用影響大。主要適用于溶出迅速、劑量小、作用強的藥物。如脂溶性藥物，可以為片劑、噴霧劑等頰膜吸收較舌下慢，藥物停留時間短，生物粘附制劑可提高滯留與吸收吸收促進劑：脂肪酸、膽鹽、表面活性劑等案例分析 患者李某，男，60歲，醫院診斷其患有心肌梗塞，醫生囑其隨身攜帶硝酸甘油片備用。一日李某半夜突覺心前區疼痛難忍，忙舌下含服硝酸甘油片，幾分鐘后癥狀緩解。問題：1硝酸甘油

17、為什么要舌下給藥？藥物是通過什么途徑吸收的？2什么樣的藥物適宜舌下給藥？局部作用：殺菌、抗病毒、血管收縮、抗過敏全身作用多肽和蛋白質藥物的吸收劑型：滴鼻液、噴鼻劑、氣霧劑、粉霧劑優點：血流豐富，吸收快；避開肝首過效應， 胃腸道作用；吸收速度與靜脈注射相當；方便成功制劑：鮭魚降鈣素噴霧劑、胰島素鼻用制劑第三節 黏膜給藥二、鼻粘膜給藥(一)鼻腔和鼻粘膜的結構第三節 黏膜給藥第三節 黏膜給藥鼻黏膜：其上皮由一層纖毛柱狀上皮細胞構成，藥物吸收有效面積大，上皮細胞下面毛細血管豐富，藥物吸收迅速黏液：通過鼻咽管進入胃，或被排出體外，清除異物和微生物；黏液的存在縮短了藥物與吸收表面的接觸時間；黏液中有肽酶和

18、蛋白水解酶，是蛋白酶的最佳工作環境。鼻黏膜上皮細胞下有許多大而多孔的毛細血管，豐富的淋巴網是多肽類藥物吸收的主要途徑有些藥物鼻腔給藥可避過血腦屏障(一)鼻黏膜的生理特性第三節 黏膜給藥（二）影響鼻粘膜吸收的因素吸收途徑鼻腔pH血液循環脂質通道和水性孔道成人5.56.5，嬰幼兒鼻黏膜極薄，黏膜內毛細血管豐富生理因素活性最高的酶為氨基肽酶鼻腔分泌物纖毛運動縮短藥物在鼻腔吸收部位滯留時間第三節 黏膜給藥（二）影響鼻粘膜吸收的因素解離度脂溶性分子量：1000粒子徑：10m吸收促進劑多肽蛋白質類的吸收關鍵是延長藥物在鼻黏膜的停留時間（生物黏附性材料制成微球）溶液劑：擴散速度快，分布面積廣混懸劑：粒子大小

19、、保留位置與時間凝膠劑：黏性大，降低鼻纖毛清除作用氣霧劑、噴霧劑、吸入劑：彌散度和分布面積廣藥物理化性質劑型因素劑型第三節 黏膜給藥案例分析患者方某，女，58歲，患腰背痛一年半，曾長期服用解熱鎮痛抗炎藥，無明顯效果。超聲定量骨密度測定儀檢測跟骨骨密度（BMD），肝腎功能均正常。排除甲狀旁腺功能亢進、轉移癌、多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、脊椎骨關節退行性改變等疾病，診斷為老年性骨質疏松。醫生處方建議用鮭魚降鈣素噴鼻劑每日一次40 g噴鼻治療，并建議常吃含鈣及維生素D含量高的食物，疼痛緩解后進行適當的功能鍛煉。服用半年后患者疼痛癥狀明顯緩解，且BMD檢查顯示骨質疏松有明顯改善。問題：1鮭魚降鈣素為

20、什么可以通過噴鼻劑進行給藥？2鼻黏膜給藥有什么優點？三、肺部給藥第三節 黏膜給藥局部作用和全身作用避免肝臟的首過效應劑型有氣霧劑、噴霧劑和粉末吸入劑（一）呼吸器官的結構與生理第三節 黏膜給藥呼吸器官： 鼻、咽、喉、氣管、支氣管、細支氣管、終末細支氣管、呼吸細支氣管、肺泡管、肺泡囊（一）呼吸器官的結構與生理第三節 黏膜給藥肺部總表面積約為100m2肺泡由單層扁平上皮細胞組成；細胞間隙存在致密的毛細血管；與毛細血管的距離僅1m。是氣體交換和藥物吸收的良好場所巨大的肺泡表面積、豐富的毛細血管和極小的轉運距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進入血液循環，無肝臟首過作用。（一）呼吸器官的

21、結構與生理第三節 黏膜給藥肺泡表面活性物質：脂蛋白混合物(二棕櫚酰卵磷脂)，降低肺泡表面張力，維持肺泡的正常形態和功能3%的巨噬細胞，吞噬作用(肺靶向微球)（二）影響肺部藥物吸收的因素第三節 黏膜給藥生理因素藥物粒子大小與肺部停留的關系肺泡部位藥物可停留24小時黏液層可能減慢藥物的吸收黏膜中的巨噬細胞與代謝酶（二）影響肺部藥物吸收的因素第三節 黏膜給藥藥物的理化性質被動擴散為主要吸收方式水溶性藥物通過細胞旁路吸收，較直腸、小腸、鼻腔、頰黏膜快分子量：小分子藥物吸收快(1000)；大分子藥物可通過細胞間空隙被吸收，或通過淋巴系統吸收。 蛋白多肽藥物肺部給藥，已成為研究熱點（二）影響肺部藥物吸收的

22、因素第三節 黏膜給藥藥物粒子大小影響藥物到達的部位： 10m，沉積在上呼吸道中并很快被清除 210m，支氣管與細支氣管 其中：8m，50喉部； 35m，下呼吸道 23m，肺泡 ，易通過呼吸排出吸入氣霧劑的微粒大小在最適宜吸入的藥物應能溶解在黏液中案例分析患者丁某，男，7歲。某年冬天偶感風寒，剛開始打噴嚏、流鼻涕、鼻塞，后咳嗽、喘息劇烈、夜不安枕，氣息不暢、有喘息聲。到醫院就診后，醫生診斷為喘息性氣管炎，用沙丁胺醇氣霧劑進行肺部霧化治療，每日2次，同時口服止咳平喘藥和抗菌藥，患者病情逐漸好轉，7日后出院。問題：1沙丁胺醇氣霧劑肺部給藥是通過什么途徑吸收的？2影響肺部藥物吸收的因素有哪些？四、陰道

23、給藥陰道黏膜上皮固有層：分布著大量血管上層：復層扁平細胞，可不斷增殖和脫落中層基底層周期性變化避過肝首過效應pH45、7.07.4（一）陰道的解剖與生理第三節 黏膜給藥子宮內膜增殖期：上皮逐漸增厚，細胞連接部位逐漸緊密增殖末期：上皮細胞之間相互粘著，細胞間孔道十分狹窄黃體期：細胞間孔道變寬，藥物滲透增加更年期黏膜變薄，藥物滲透增加妊娠期：血管增生，上皮增厚，滲透性低（二）陰道給藥的藥物吸收1.陰道給藥部位的特點陰道血供豐富，表面積大，可作為全身給藥的應用部位。陰道對許多藥物，包括多肽和蛋白，具有良好的滲透性激素類避孕藥采用陰道給藥效果更好些應用有限第三節 黏膜給藥（二）陰道給藥的藥物吸收2.藥

24、物吸收生理因素陰道上皮具有多層細胞，形成吸收屏障周期性變化影響藥物吸收，尤其是親水性藥物微生物影響制劑穩定性第三節 黏膜給藥輔料的親水性與黏度鋪展性制劑處方藥物劑量及藥物的停留時間藥物溶出速度影響吸收速度水性凝膠劑固體狀陰道片劑避孕藥經陰道給藥（二）陰道給藥的藥物吸收2.藥物吸收劑型因素第三節 黏膜給藥（二）陰道給藥的藥物吸收3.子宮首過效應藥物經陰道黏膜吸收后直接轉運至子宮的現象。相同劑量雌二醇陰道給藥后血清雌二醇水平是口服的10倍，子宮內膜的雌二醇水平是口服的70倍。第三節 黏膜給藥五、直腸給藥（一）直腸的解剖與生理上皮黏膜固有層黏膜肌層由排列緊密的柱狀細胞構成，分布著可分泌黏液的杯狀細胞分布有淺表小血管由平滑肌組成，分布有較大血管長1220cm，最大直徑56cm，液體23ml，第三節 黏膜給藥無絨毛、皺褶，液體容量低，吸收面積小，吸收緩慢，不是主要的吸收部位。2.直腸的血液循環直腸上靜脈門靜脈肝臟直腸中、下靜脈和肛管靜脈下腔靜脈進入血液循環局部用藥及全身治療作用第三節 黏膜給藥藥物的直腸吸收與給藥部位有關：栓劑引入直腸的深度愈小，藥物不經肝臟的量愈多。二、影響吸收的因素生理因素藥物主要通過類脂質膜透過直腸黏膜分子量大于300的極性分子難以透過pH值的影響：直腸局部緩沖能力差。pH由溶解的藥物