1、激素補充治療(HRT)的藥物及其特點 北京協和醫院 陳蓉大家好！我是北京協和醫院的陳蓉，非常高興有機會來給大家做一講座，我的講座的題目是 “ 激素補充治療中的常用藥物 ” 。 我的講座的內容大概分這幾個部分：首先我會簡要概述一下激素補充治療，為什么要用激素補充治療？主要是從這方面來說，然后我會介紹一下激素補充治療中的各種常用藥物，包括雌激素、孕激素，還有替勃龍，這是一個非常特殊的藥物。這部分是我這個講課的一個重點。最后會花一點時間介紹一下激素補充治療中的一些常用的方案。 首先我們看一下圍絕經期婦女中她的體內發生了一些什么樣的變化？圍絕經期的婦女因為卵巢功能衰退，雌激素分泌逐漸的減少。但是這個減

2、少的過程它不是一個直線下降，它是一個波動性下降的一個過程。 所以我們看一下這張圖中，從育齡期到絕經后的這樣的雌二醇的一個變化過程。我們可以看到，雌二醇是一個下降的過程。好，所我們可以這么認為，絕經后應該被看作是一種雌激素缺乏的狀態。 那因為雌激素的缺乏，這是相對或者絕對的缺乏，應在一部分婦女中就會產生一個，我們叫做更年期綜合征這樣的一種癥候群，啊，表現為潮熱、出汗這一系列的不適，失眠啊，包括不明原因的乏力等等。這些部分內容我想我們在前面的我們其他教授的一些講解過程中大家都已經聽到了。 好，那更年期綜合征它的原因是雌激素的相對或絕對缺乏，那么我們要給她做治療，那我們就很自然的想到了我們應該什么呀

3、，給她補充雌激素，對，事實證明大家想的是對的。我們給她補充雌激素這樣的一個療效，最初當然想的是補充雌激素，但是后來我們經過這個發展的過程，我們現在就不只是補雌激素了，我們，當然有子宮的婦女我們還要補充孕激素，我們這樣的一個整個的療法叫什么？激素補充治療，英文的簡寫就是 HRT 。 激素補充治療它是針對絕經相關健康問題的必要的醫療措施，它需要嚴格的把握適應證和禁忌證，它是以雌激素補充為核心的，但是有子宮的婦女我們必須要添加孕激素，這是為了保護子宮內膜不發生病變。同時激素補充治療我們還需要強調個體化、低劑量、早期應用。好，接下來我們就要開始介紹具體的藥物了。 激素補充治療的核心是什么？雌激素補充，

4、所以我們先講雌激素。我們先看，再看藥物之前，我們先看看人體類的這種天然的雌激素都有什么樣的？人體類的天然雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇。雌二醇和雌酮之間是可以相互轉化的，它們的最終代謝產物是雌三醇。雌二醇是育齡期女性里邊體內含量最高的一種雌激素，它也是人體內活性最高的雌激素。 那我們常用的雌激素我們按照它是否天然的我們可以把它分成兩大類：天然的和合成的。天然的我們又包括一種，就是說叫純天然的，你一點都沒去給它發生任何變化的，就是什么？我們叫妊馬雌酮，結合雌激素，商品名叫倍美力，大家都還是應該會比較熟悉的。 那還有一種，它是來源于天然的原料，經過適當的合成和變化，它來源這種天然物質，但經過一系列的

5、化學變化，結構也發生了相應變化，我們常用的有 17 - 雌二醇、雌酮、雌三醇、戊酸雌二醇這些等等一系列的藥物。 另外還有合成的藥物，合成的是指在實驗室人工合成的，包括炔雌醇和已烯雌酚。但是因為這些人工合成的雌激素它有很多不利的一些作用，所以在激素補充里治療的這個領域他們已經很少應用了。但是炔雌醇在口服避孕藥的這個當中還是在廣泛的應用的。 然后我們把藥物按照用藥的途徑來區分，我們又可以把這些常用的藥物分為口服的、經皮的、經陰道的這幾大類。口服的藥物我們最常用的就是戊酸雌二醇和結合雌激素，經皮的有貼劑還有霜劑等等這些類的藥物，經陰道的有栓劑、有霜劑。市面上的藥物非常多，我也不可能一一的都介紹到，但

6、是我會選擇一些重點的、有代表性的藥物，給大家來做一下介紹。 好，口服雌激素，口服雌激素這樣的一個用藥途徑，是大家，它使用起來還是比較簡單，患者也是最容易介紹的一個方法，但它有肝臟的一個首過效應，它會對血脂就會產生一系列的影響，它會升高，高密度脂蛋白，降低低密度脂蛋白，還會降低總膽固醇，那這樣的一個變化應該是說，是我們特別樂意看到的，對吧？這是對血脂是一個總的有利的影響，但是它還可能升高甘油三酯，這就是我們不那么喜歡看到的，就是不愿意看到的一個變化了，但沒有辦法。口服雌激素它就會引起這樣的一個變化。 那口服雌激素，一說到口服雌激素我們不能不提的一個藥物，就叫結合雌激素，商品名倍美力。它是從懷孕的

7、母馬的尿液中提取的， 1941 年研制成功， 1942 年獲得了美國食品和藥品管理局的批準，就用于治療女性更年期癥狀，它是人類歷史上第一個真正用于這樣臨床的一個雌激素，天然的雌激素。 它的劑型有片劑、有軟膏、也有針劑，片劑它有兩種，一個是紅片 0.625mg/ 片，一個是綠片 0.3mg/ 片。另外它的軟膏主要是陰道局部用的，后面當然說到局部雌激素的時候我就不再提這個藥物了，就不再提這個倍美力軟膏了，倍美力我們也要知道，作為一個經典的雌激素，它除了片劑以外，它也有軟膏這樣的一個劑型，它的軟膏里邊，每一克軟膏里邊含的也是 0.625mg 的結合雌激素。另外它還有一個很特殊的劑型，就是針劑， 25

8、mg/ 支，但是很可惜的，在中國我們只短暫的進口了很短的時間，后來就不再有了。 倍美力它是一種多種成分的一個結合物，它是從懷孕的馬尿里邊提取出來的，它的臨床活性，它是基于它的完整的組成，并非它某個組分的，啊，它的某個組份或者說其中的某一部分，所以不要去嘗試把它分開，我們要把它作為一個整體去看。倍美力是人類歷史上這個第一個的天然雌激素，也是最重要的雌激素，所以到目前為止關于倍美力的臨床資料也是最多的。我們知道，在我們激素補充治療這個領域里邊引起軒然大波的 WHR 研究，其中采用的雌激素就是倍美力。 現在非常可惜，這個進口的倍美力國內暫時是，單劑現在是沒有藥的。國產的我們現在有一個藥物，就是跟它是

9、完全是一樣的，也是從馬尿里邊提出來的，而且應該是說藥物效果也還是不錯的，現在我們國家的，就是某些地區已經有這樣的藥物了。 另外一種常用的雌激素戊酸雌二醇，這種藥物它就是一個屬于什么，原料天然，但是它在天然原料的基礎上是經過一些化學的過程的，所以它來源于大豆，它是一種戊酸雌二醇。 戊酸雌二醇是什么？到體內代謝以后就變為雌二醇 + 戊酸，戊酸再進一步分解就是二氧化碳和水了。那雌二醇是我們人體內的天然雌激素，所以戊酸雌二醇可以說它是一個很天然的一個雌激素。 戊酸雌二醇它在工藝上做了一些改進，包括說給它進行了微粒化，就可以使它快速溶解。進行酯化處理以后，使得這個雌二醇可以吸收更好，也能更平穩的轉化。

10、好，我們看一看我們也提到了好幾種雌激素了，那這些雌激素的相對作用，就是說這個一片，就是經常大家會問到一片倍美力跟一片這個補佳樂，就是這個戊酸雌二醇怎么來比較？我們來看一看，我們比較雌激素它實際上有很多個就是說評價的工具。比方說我能夠讓子宮內膜增長的這個，讓子宮內膜增長這樣的一個功能，或者是對血清的 FSH 作用，或者對肝臟的 SHBG ，就是性激素結合球蛋白的作用，還有通過對血管的作用影響，有不同的評價標準。但是不管怎么說，我們就各個研究都會把它這些都做了一些研究，所以我們在這兒我們也列出來了。 我們可以看到，這個乙炔雌二醇，就是我們前面說的炔雌醇，就是常用于口服避孕藥中的一個雌激素，可以看到

11、無論是哪一種作用、哪一種評價指標，它都是非常的一個，就是什么，活性是非常非常高的。所以當我們給絕經后婦女補充 HRT 的時候，我們不要給她去吃口服避孕藥，就是不是一個好的選擇，因為那里邊的雌激素太高了。我們常用的這里邊就是這樣的一個數字，可能大家會很難來記，但是我可以給大家這樣的來說吧，因為倍美力它是一個最早出現的，啊，最早的用于市場的一個天然雌激素，也是應用最廣泛的。 所以我們在激素補充治療的這樣的一個劑量上面，通常我們也是以倍美力的劑量來做參照的。一般把 0.625mg 的倍美力我們稱為標準劑量，那一片 0.625mg 的倍美力要多少，就是說相當于補佳樂是多少？補佳樂，就是這個戊酸雌二醇是

12、多少，是相當于 2mg 大概的一個換算關系。如果 0.3mg 的倍美力就相當于是 1mg 的補佳樂，當然這之間不是完全絕對的。 好，口服的說完了，接下來我們來說說經皮雌激素。我們回想一下，口服雌激素它有一個很重要的作用，就是說一個特定是什么？它經過肝臟的首過效應，但經皮雌激素它就因為是經皮吸收的，所以它避免了肝受過效應。所以它有一些特點是什么？生物利用度高，對肝膽的功能影響下，對代謝影響也小，不影響凝血功能，還具有一些其他特點。因此對于有肝功能異常、年齡偏大，擔心有血栓形成的那些患者他是尤其適用。 我們具體看一看。經皮吸收的雌激素它的生物利用度是非常高的，因為它直接進入體循環，基本不備破壞，但

13、是口服的雌激素它就不影響，它經過胃腸道吸收以后，進入肝臟它其實大部分是被分解破壞了，真正進入到體循環的非常少，所以它的生物利用度大概在 1% 3% ，我們知道補佳樂的它的生物利用度大概就是在 3% 。也就是說你吃進去一毫米的補佳樂，吸收的才是 30 微克的補佳樂。微粉化的雌激素的生物利用度是更低。 經皮的吸收的雌激素它首先進入體循環，進入肝臟的比例比較小，所以它對肝膽的功能的影響也是比較小，而口服雌激素，它首先進入的是肝臟，所以它如果肝膽功能本身已經不好的情況下，它可能會加重肝臟的負擔，從而影響肝功能。 經皮雌激素它對代謝的影響是比較小的，它會明顯的降低甘油三酯，這是跟前面，我們說了跟口服雌激

14、素這是一個特別不一樣的一個特點，它會讓甘油三酯降下來，它不影響血漿的總膽固醇低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，對糖代謝而言它可以提高胰島素的敏感性，不改變血漿生長激素的濃度，總而言之是對糖代謝一個有利的影響。對血壓它也是不改變肝臟對這個腎素血管緊張素醛固酮系統的作用，所以對脂代謝、糖代謝和血壓來說都是應該比較好的一個影響，所以對于血脂異常，有糖尿病、高血壓，而且需要應用雌激素的這些人來說經皮雌激素更合適。 經皮雌激素它還有一個很重要的特點，它不影響凝血功能，它可以降低靜脈血栓和心血管事件的風險，與口服雌激素相比腎靜脈血栓或者肺栓塞的發生風險基本上是可以忽略不計的。 另外一點，我們知道人體類雌二醇和雌

15、酮是有一定的比例的，在不同的年齡段是不一樣的，育齡期是以雌二醇為主的，雌二醇比雌酮大概是 2 ： 1 ，但絕經后就變成以雌酮為主了。而經皮雌激素，啊，我這樣用了以后，進入體內以后它轉化為這個雌二醇和雌酮的比例是什么呀？是 1 ： 1 的。 但口服，即使口服的是雌二醇，它經過肝臟首過效應這樣轉化以后，它在體內的雌二醇和雌酮的比例就變成了 1 ： 3 ，所以跟這個 2 ： 1 相比，可見這個經皮雌激素使用以后它這樣的一個比例是更接近于什么？這個育齡期的這樣的一個狀態的，比口服的來說這個雌二醇和雌酮的這個比例是更接近天然的一個狀態、自然的一個狀態。 但不管怎么說，我們用到雌激素的時候我們還特別關注的

16、一件事就是乳腺癌的風險，而且我們現在發現，用經皮的雌激素乳腺癌的發生風險也是很低的，可以說跟不用藥是相仿的，它 OR 值才 1.08 ，是沒有太大變化的。那說了這么多經皮雌激素咱們最常用的是什么？現在市面最常用的可以說就是松奇。 松奇它的有效成分是伴隨和雌二醇，進入人體以后它就會分解為雌二醇和水，這個雌二醇就是人體內自然分泌的這個雌激素，它這個所以這樣是一個純天然的。松奇它是第一種每 7 天可以，就是 7 天使用一次的這個雌二醇皮貼，因為每周使用一次，所以它使用方便，減少了漏用的危險，因此病人的依從性也就增加了。松奇它還有一個特點，它采用了第三代的基質皮貼，叫 SIS 基質。咱們就不用管它了，

17、但咱們應該知道，因為采用了這樣的一個基質，這個活性物質的擴散更加規則，而且皮膚的耐受性也改善了，過敏就當然會減少。 我們這張圖是松奇貼的一個示意圖，它底下有一個防粘連層，當然我們把這個防粘連層，把它給病人用的時候把它去除，然后把它蓋到病人身上。它這樣的，它這個基質是一個熱敏性的一個基質，所以我們要用的時候，我們都拿手什么，要給病人，教給病人要局部壓迫什么，藥品說明書上是寫的半分鐘，但是我們一般建議病人要壓一分鐘，這樣會對，就是保證它不掉，不再掉下來。而且這樣的一個基質對皮膚的刺激是比較小的，過敏也比較少。 它采用的是一個很特殊的一個給藥系統，它貼用三個小時以后，血漿藥物濃度就可以達到治療水平，

18、貼用 24 個小時可以達到血漿藥物濃度的峰值，而且波動是比較小的。所以這樣的一個藥物可以達到一個比較穩定的血藥濃度，所以它是有一定的優勢的。好，講到這兒，我們把口服雌激素、經皮雌激素都講完了，接下來我們來看看，我們還有一種雌激素，我們叫什么？局部的雌激素，陰道用的雌激素。 因為全身給藥的雌激素，就是我們不管口服和經皮，其實并不是所有人都適合應用的，有的時候我們傾向于使用局部雌激素，而且有的時候可能只有局部雌激素才是合適的。 對于那些有全身應用雌激素禁忌證的那些婦女或者是絕經晚期的婦女，可能局部雌激素會更為恰當。 應用經陰道的這樣的一個雌激素用藥它用量比較小，局部生效很快，主要用于以泌尿生殖道萎

19、縮癥狀為主訴的那些婦女，她全身吸收率很低，對全身其他器官沒有明顯作用，而且按照國際絕經協會 2007 年的這個指南上推薦，它也說明小劑量的陰道雌激素可有效緩解泌尿生殖道萎縮癥狀，無需添加孕激素。 陰道用的雌激素實際上也是有挺多種的，剛剛前面我們已經介紹了，有倍美力的軟膏，那我們下面再介紹一個雌三醇的軟膏。雌三醇我們現在知道了是雌二醇和雌酮的代謝產物，它本身活性是比較低的，但它除了活性比較低以外，它還有一個很重要的特性，它對泌尿生殖道組織它是有特殊的親和性的。雌二醇和雌酮它對子宮內膜和陰道雌激素的這個受體是具有一樣的親和力，但雌三醇它則不同，它對泌尿生殖道的這個組織是具有特殊作用，它可以選擇性的

20、和陰道雌激素受體結合，但是對子宮內膜受體會幾乎不結合，所以這樣它就不引起子宮內膜增 那么沒有子宮內膜的增殖它就不用添加孕激素，就不會有撤退性出血。 那雌三醇這樣的一個陰道軟膏它經過陰道黏膜，經過，在陰道局部應用以后經過淋巴系統和血液系統可以這樣子吸收進去，它沒有肝臟的首過效應，所以它也可以有，起到很好的一個作用，啊，它可以很好的緩解陰道局部的癥狀，包括泌尿系，就是生殖道的癥狀，陰道的萎縮、肝痛這些，還可以很好的緩解一些泌尿系的癥狀，尤其對反復的那種泌尿系感染癥狀是非常好，這種癥狀的緩解是非常好的。 接下來我們再看看一種很特殊的雌激素，叫普羅雌烯，它的商品名叫什么？叫更寶芬。因為這個我沒有辦法不

21、說它的商品名，因為它還有一種里邊加了抗生素，也不叫抗生素，就是加了其他成份的，一個叫可寶凈的一個藥物，但是它本身，就普羅雌烯它也是有單劑的，單劑的這樣的用藥，普羅雌烯它是雌二醇的二醚類的氧化物，它有獨特的分子結構，它有兩個功能，兩個種功能被 2 個醇基就給封閉了，因為它的這樣的一個結構使得它不能通過陰道上皮。 我們看看這個陰道上皮的一個模式圖。其他的這些雌激素它都是可以通過這個基底膜的入血的，但普羅雌烯它是不能通過這個基底膜的，所以決定了它是一個嚴格局部作用的雌激素。 它們作為一個，就是說怎么來解釋這件事？所以這是他們，從他們廠家得到的一個資料、一個圖，它的結實就是說，因為這個電凝負荷的關系，

22、其他的雌激素它是有極性的，所以它是能夠透過基底膜。而普羅雌烯它的電荷分布決定了它沒有極性，所以它透不過這個基底膜。 所以決定了普羅雌烯是唯一一個嚴格局部作用的雌激素，當然在某些情況下，尤其是那些病人具有全身應用雌激素的那種禁忌證的情況下，我們希望得到這個嚴格局部的作用的時候，普羅雌烯就是一個特別好的選擇。 好，講了雌激素作用，接下來我們就要開始講孕激素了。雌激素、孕激素可以說是女性體內的兩個非常重要的激素。有的時候我就想，這個雌激素和孕激素就是屬于，在女性體內因為可以把它視作是一個陰陽平衡，有了雌激素還不夠，還必須要有孕激素。在激素補充治療的時候，我們使用孕激素的理由是什么？其實很簡單，就是為

23、了對抗雌激素，保護子宮內膜，所以當你如果要用周期性，就是要達到保護內膜的一個作用，如果是周期性添加這個孕激素，一定要記得一定要添加足夠長時間，每個月要加到 10 14 天。那還可以選擇持續給藥的一個方式。 那什么樣的孕激素是理想的孕激素？那我們說了孕激素，我們最主要的目的是為了保護內膜，所以理想孕激素一定要有什么？保護內膜的作用，而且它應該不影響雌激素的作用。還沒有其他的不良作用，最好它還有其他的益處。 好，我們常用的孕激素我們可以把它分為天然的和合成的。天然的孕激素我們就叫黃體酮，然后合成的有很多很多種，我們看看有哪些。這些有 19- 去基睪酮類的，有 17 - 羥孕酮類的，還有 19- 去

24、甲基（對不起，我剛才口誤了）。有 19- 去甲基孕酮類的，有 17 - 羥孕酮類的，還有來源于 19- 去甲基睪酮類的。用于 HRT 的，最常見的是這個后兩種， 19- 去甲基孕酮這一類，主要用于哪兒，用于口服避孕藥的。所以我們來看一看不同類的孕激素它有什么那個特點？ 好，天然孕酮還有增加免疫作用，當然所有的孕激素都能讓內膜轉化，但天然孕酮，什么？能夠抗雌激素、抗促性腺激素，沒有雌激素讓它作用，也沒有雄激素作用，但是還有一個微弱的抗雄的作用。但是它有糖皮質激素樣的作用，有抗鹽皮質激素的作用 。那 17 羥孕酮這一類的藥物，它特點是什么？它沒有雄激素作用，甚至還有一些具有抗雄激素的作用，尤其抗雄

25、的作用的最強的環丙孕酮，大家非常熟悉的。 另外一大類的合成孕激素就是 19- 去甲睪酮類的，這一類的孕酮它因為來源于睪酮這個共同的母核，我們知道，就是說有一句老百姓常說的話 “ 龍生龍鳳生鳳 ” ，是吧？所以它一定能找到它跟它的這個來源的這個物質一個共同的特性，所以它多少都會有一些雄激素樣的活性，比方說炔諾酮、去氧炔諾酮、左炔諾孕酮這些，尤其是左炔諾孕酮，我們知道它的雄激素活性還是比較高的。 不同孕激素我們進行一下比較，就是說這樣的天然的孕酮它當然很好，它沒有雄激素樣的作用，但是它的很大的一個特點首過效應很大。因為不是工藝的原因，它這個藥物的特點，這個分子結構的特點它很難做成口服的，所以它做成

26、了口服以后，就注定了它的生物利用度就特別的低，那它的需要用的劑量就很大，那這樣病人就會很難受，比方說我們熟悉的微粒化孕酮，它需要一天用到 100 200 毫克。 而 17 羥孕酮的衍生物它的優點是雄激素作用弱，但是它與孕激素受體的親和力低，它的活性是比較低的，所以需要的劑量比較大。 19 去甲睪酮的衍生物它的特點是什么？受體親和力很強，劑量很小，左炔諾孕酮非常高效。但是它也具有很不好的影響，很不好的一個特點，它能夠和雄激素受體結合，發揮雄激素的作用，那這樣會影響脂代謝。正是因為這樣的一個特點，所以我們就開始不停的研發了，就開始要尋找新型孕激素。 這樣就產生了兩種新型孕激素，哪兩種？第一個就是地

27、屈孕酮，一個是屈螺酮，地屈孕酮是逆轉孕酮，屈螺酮是 17 螺甾內酯。好，我們不看這個，我們下面來看看逆轉孕酮。 它是從山藥或者大豆中提取的薯蕷皂甙元，然后經過一種特殊的紫外光照射，經過逆轉以后，這個技術到現在還是這家公司的專利，然后經過很長的時間才能轉化為地屈孕酮。地屈孕酮它口服就可以生效了，吸收很好，甾體的負荷也小，代謝產物也保持孕激素效應。 我們看看黃體酮和達芙通的這個化學結構有什么不同。左邊這張圖是天然的黃體酮，右邊這張圖是地屈孕酮。我們可以看到，這兩個分子結構是非常非常的相似，是吧？達芙通的這個分子，我們這個整個的這個母核大家都非常熟悉了，這是什么環五烷多氫酚的結構，在這個母核上，它的

28、就是說每一個炭原子是有一些特定的標號的。所以我們看一看，從這個地屈孕酮它的特點是在這個六位炭和七位炭上多了一個雙鍵，而且它的這個 9 號和 10 號上的這個氫鍵和甲基和天然孕酮這個位置正好是反的，這樣就導致了達芙通的結構上有個彎曲的構象。 這樣的一個構象就決定了這個達芙通它就是一個高選擇性的孕激素，口服就可以生效，吸收也很好，它沒有，它高選擇性跟孕激素受體結合，所以它沒有雄激素、雌激素或者腎上腺皮質激素的那些的作用，所以它可以認為它是一個非常中性的孕激素，它只和孕激素受體結合，是單純的孕激素效應。所以它具有很好的調經效果，不影響排卵，也不會導致嗜睡這些不良作用。 它所有的代謝產物都會保持穩定的

29、孕激素效應，它的代謝產物沒有芳香化、沒有雌激素作用，沒有 17 羥化，所以也沒有雄激素的作用。代謝過程也很完全，地屈孕酮及其代謝產物都是經過尿液排出的。 所以它不良反應這也是比較少的，它不改變體重，不影響糖耐量，不影響血壓、血脂。而且也不會顯著影響凝血功能和肝功能，所以它是一個非常有優勢的一個孕激素，它是一個中性的孕激素。 好，接下來我們再看看剛才我們提到的另外一種新型的孕激素，炔諾酮。為什么要考慮到炔諾酮？是因為我們先從絕經本身講起，這個絕經，絕經它會激活這個什么， RAAS 系統，這樣的一個 RAAS 系統，什么叫 RAAS 系統？腎素血管緊張素醛固酮系統，不管是天然的還是口服給藥的雌激素

30、，它都會什么？通過肝臟促進血管緊張素源的生成，然后結果激活這個 RAAS 系統。所以激活這個 RAAS 系統以后，最后它的就是說效應是醛固酮增加。那醛固酮增加以后，就會引起一個水鈉潴留的效應，所以單一給雌激素它對這樣的一個效果是什么？促進水鈉潴留。好，天然的雌激素，這個水鈉潴留以后就會什么？有一系列的一個癥狀了，水腫、腹脹、體重增加，但是同時它更重要的一個影響就是增加血容量，升高血壓。 那屈螺酮它是一個獨特的抗鹽皮質激素，它是一個來源于一個，就是它跟其他的孕激素的結構可以說是非常不一樣的。 剛才我們說了這個雌激素補充以后會使得這個腎素血管緊張素醛固酮系統被激活，醛固酮分泌增加，引起水鈉潴留。那

31、天然孕酮它是會減少的，是會阻斷的，啊，阻斷這個水鈉潴留，但是合成的這些孕激素作用就不一樣了，它會進一步加重這個水鈉潴留。好，但是我們，這樣我們新合成的這種特殊的孕激素屈螺酮它又是不一樣的。它還以，它跟天然孕酮是一樣的，它可以阻斷這個，拮抗這個 RAAS 系統，減少水鈉潴留，所以因此就會什么？不升高血壓，減輕了這些，就不會有這些水鈉潴留的一些相關的癥狀。 所以屈螺酮它因為這個，它跟天然孕酮一樣，具有這個抗醛固酮的活性，其他的孕激素是不具有這樣的作用的。 好！最后我們來看一看一個非常特殊的藥物，我們叫替勃龍，它是雌激素、孕激素、雄激素嗎？它是這樣的一個混合物嗎？混在一起的嗎？不是。它是什么？它是一

32、個單一的化合物，它的代謝產物同時具有雌激素、孕激素和雄激素的活性，它不是三種激素的復合制劑。我希望大家聽完我今天的講課以后，至少要牢記這一點，替勃龍是一個單一的化合物，去甲基乙炔諾酮。 下面我們來看一看替勃龍的結構，替勃龍的結構它在這個 7 位上有一個甲基，在 5 位和 10 位上有一個雙鍵，在 3 位上有一個酮基，它在人體內代謝以后就在，有三種代謝產物，一種代謝產物是 3 和，就是在 3 位的這個酮基被羥基代替，有可以 位的，也可以 位的，就是一個在這個環上邊，一個在環下邊。 所以在 3 位的這個酮基被羥基代替以后就會什么？它就可以和雌激素受體結合了，所以它就可以發揮雌激素的活性。它另外一種

33、代謝產物，我們叫 4 的異構體，它是什么？ 5 位和 10 位的這個烯鍵轉了，異位到了 4 位和 5 位之間了，所以這樣的，這樣的一個轉變，就是 4 位和 5 位之間有了這樣一個習見烯鍵，這樣就使得它這樣的一個代謝產物它就只能和孕激素受體結合了，發揮孕激素的活性。 好，我們看一看它在這幾種代謝產物的組織分布是什么樣的？我們看到 3 和 3 這個羥基替勃龍什么？它是可以和雌激素受體結合的，它分布在腦、陰道和骨骼，而這些地方正是我們希望雌激素起作用的這樣的一個地方，對吧？ 但是這些地方它只和雌激素受體結合，不和這些部位的孕激素和雄激素結合，但是在子宮內膜上，好，我們看，子宮內膜上只有 4 異構體的

34、這個代謝產物可以作用，它可以和子宮內膜上面的孕激素和雄激素受體結合，但不能和它上面的子宮內膜的雌激素受體結合，所以它就不會刺激子宮內膜。 另外它的代謝產物在乳腺里邊，因為它可以在磺基轉移酶的作用下結合一個硫酸根，就生成了硫酸鹽的這樣一個形式。這樣一個硫酸鹽形式的這樣的一個代謝產物它沒有生物活性。所以它就這樣是什么？就不能在乳房上有活性作用，就減少了乳腺疼痛這樣的一個產生，也不會增加乳腺的密度，所以它是一個選擇性的雌激素受體調節劑。 替勃龍是具有非常特殊的一面，就是剛才強調了它有選擇性作用，而且它這個選擇性作用它還兼有雌激素、孕激素和雄激素的活性。它耐受性良好，它一般來說不會刺激子宮內膜增生，所

35、以陰道出血的發生率低。而不刺激絕經后女性的這個乳腺增生的減少乳腺脹痛，對于一個健康的絕經后婦女來說，她使用以后乳腺癌發病率是減少的，尤其更低于這個傳統的 HRT ，就是雌 + 孕的這樣的一個治療方式。它對絕經女性的學心血管多數參數還是都是有益的。 它療效還是比較全面，可以全面有效的改善各種絕經的癥狀，更為突出的是它對情緒是比較好的改善，而且提高性欲方面也是比較獨特的。但是治療起來它又比較簡單，因為它就一個藥，然后對中國婦女來說，我們絕大多數人吃半片就可以了，一天半片。 好，我們這樣就把所有的常用的這些藥物就簡單的介紹了一下，因為藥物實在是太多了，我們都只能是淺嘗輒止，就不能給它展開來說。那在激

36、素補充治療里邊大家我們都知道，這個孕激素，這個乳腺癌實際上是我們一個特別關注的一個要點，大家一直在進行了很多的一個，一直在進行這樣的一個研究。而且我們現在發現，我們就各種的藥物我們就它做了，不管你做臨床研究還是實驗室的研究數據是很多很多，所以我們現在來看一看不同孕激素對乳腺癌細胞系的不同的影響。 我們可以看到，這個柱子越高，就說明什么？促進了更多的凋亡，細胞更多的凋亡。就不促進乳腺癌細胞增長，所以我們看到以雌二醇 + 黃體酮作為一，那雌二醇 + 地屈孕酮 + 替勃龍是什么？更加地促進了是乳腺癌細胞往凋亡的方向走。而雌二醇 + 其他的合成孕激素，則促進了細胞更多的增殖，這是一個實驗室的研究。那實

37、際，那臨床情況是什么？ 結果我們看到，這結果是非常的一致的。那么天然孕酮和地屈孕酮，從觀察性研究，尤其是法國的 13N 研究，提示它應該是不增加乳腺癌的發生。替勃龍是對已經患有乳腺癌的人它認為確實是增加乳腺癌的復發，但是對沒有乳腺癌的這些人，健康的絕經后婦女來說，它是減少了新發乳腺癌。減少劑量當然可以減少乳腺的刺激。 剛才我們說了炔諾酮對血壓方面有很好的影響，但是它對乳腺癌方面是什么樣的一個作用？結果發現炔諾酮它在動物試驗中具有乳腺刺激和內膜保護劑量最大分離度的孕激素，也就是說它只要很小的劑量就可以保護了子宮內膜，而且要刺激乳腺要很大的劑量，所以在我們只需要保護子宮內膜的時候對乳腺是不具有刺激

38、作用的，而且它是還具有其他額外益處的一個孕激素。 好，接下來我們講講 HT 方案的選擇。那么 HT 的方案有這么這么多，好亂啊，其實不亂，我們一項一項的看。這張圖上我們黃色代表孕激素，紅色代表雌激素。我們有單用孕激素的方案，單用雌激素的方案，還有雌孕激素周期續貫，還有雌孕激素連續聯合的方案，下面我們就來看看各自的適應證。 一般時候要單用孕激素，單用孕激素，其實很簡單，就是用于調整圍絕經期早期卵巢衰退過程中出現的月經問題。就是月經亂的時候我們需要單用孕激素，什么時候單用雌激素？ 也很簡單，就是那些沒有子宮的人，她不需要保護內膜了，那我就單用雌激素就可以了，單用雌激素的劑量，一般來說補佳樂 1 2 片，那個結合雌激素也是 0.3 0.625mg/