1、主要內容主要內容 CKD-MBD鈣磷紊亂的發病機制一 血鈣、血磷的目標范圍二 血鈣、血磷的臨床管理三正常鈣磷生理平衡的調控正常鈣磷生理平衡的調控 三個臟器，三套反饋調節體系及其間的相互作用 甲狀旁腺、腎臟、骨 三種內分泌分子 甲狀旁腺素（parathyroid hormone, PTH） 活性維生素D 成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor23, FGF23）甲狀旁腺素甲狀旁腺素PTHPTH 84個氨基酸組成的蛋白，甲狀旁腺合成 作用 增加骨礦物質分解-增加鈣磷釋放 增加腎臟對鈣的重吸收，促進磷排泄 增加1,25二羥維生素D合成，間接促進胃腸道鈣磷重吸收血鈣升高，

2、磷水平穩定血鈣升高，磷水平穩定甲狀旁腺素甲狀旁腺素PTH 調控因素低鈣低鈣甲狀旁腺表達鈣敏受體（calcium-sensing receptor, CSR）促進PTH合成和分泌 高磷，低活性維生素D 促PTH分泌 高鈣，高活性維生素D，高FGF23 抑制PTH分泌Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 215237低鈣促進低鈣促進PTH合成、分泌，作用于腎臟、骨合成、分泌，作用于腎臟、骨活性維生素活性維生素DNat Rev Nephrol 5 (2009) 691700作用作用促進胃腸道及腎臟促進胃腸道及腎臟對鈣磷吸收對鈣磷吸收抑制抑制PTH分泌分泌促進促進

3、FGF23合成合成FGF23 32-KDa肽類 骨細胞、成骨細胞及破骨細胞分泌 通過特異性受體FGFR，經由跨膜蛋白-Klotho復合物發揮作用 作用 抑制近端小管對磷重吸收 抑制腎臟1羥化酶減少活性維生素D合成抑制消化道和腎臟對磷的吸收降低血磷降低血磷FGF23 調控 高磷及高活性維生素D促進FGF23分泌 降低的血磷下調骨FGF23生成FGFR:KlothoFGF23磷重吸收磷重吸收活性維生素活性維生素D合成合成血清磷血清磷活性維生素活性維生素D鈣磷代謝紊亂是晚期鈣磷代謝紊亂是晚期CKD患者的重要特征患者的重要特征不同腎小球濾過率（不同腎小球濾過率（GFR）水平下）水平下血清鈣、磷、全段甲

4、狀旁腺激素（血清鈣、磷、全段甲狀旁腺激素（iPTH）異常患者的比例）異常患者的比例鈣鈣8.4 mg/dl磷磷4.6 mg/dliPTH65 pg/ml患者比例（患者比例（%）GFR水平（水平（ml/min）A Levin, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: Results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Internati

5、onal (2007) 71, 3138.美國153個中心、1814例慢性腎病（CKD）患者的統計數據100鈣磷代謝紊亂顯著增加鈣磷代謝紊亂顯著增加CKD患者骨折風險患者骨折風險終末期腎病患者髖骨骨折終末期腎病患者髖骨骨折發生率發生率ASTIER M. ALEM, et al. Kidney Int 2000, 58( 1) : 396 399美國腎病系統（USRDS）中，326464例透析患者的髖骨骨折風險分析，與其他人群的發生率進行比較。其他人群其他人群4.4倍倍4.4倍倍4.4倍倍腎病患者腎病患者髖部骨折發生率（髖部骨折發生率（%）鈣磷代謝紊亂顯著增加鈣磷代謝紊亂顯著增加CKD患者死亡風

6、險患者死亡風險生存時間，年生存時間，年生存的患者比例血磷處于低值的患者血磷處于平均值的患者血磷處于高值的患者n=3490CKD患者血磷升高與死亡率的關系患者血磷升高與死亡率的關系血磷每增加血磷每增加1mg/dL，死亡風險增加死亡風險增加23%西北太平洋地區8個退伍軍人醫學中心的回顧性人群研究，評價血磷與死亡風險之間的關系Bryan Kestenbaum, et al. J Am Soc Nephrol 16: 520-528, 2005.相對于肌酐清除率：相對于肌酐清除率：CKD-MBD時鈣磷紊亂的機制時鈣磷紊亂的機制 GFR磷濾過 腎小管損傷對激素反應異常 腎實質體積 腎小管1羥化酶活性 腸

7、道和腎臟對鈣吸收 繼發性甲狀旁腺功能亢進磷潴留活性維生素D產生低鈣血癥低鈣血癥PTHCKD-MBD時鈣磷紊亂的機制時鈣磷紊亂的機制 甲狀旁腺維生素D受體 甲狀旁腺CSR影響PTH分泌的反饋調節促進甲狀旁腺增生三相性甲旁亢PTH活性維生素D骨鈣釋放高磷血癥PTH自主分泌CKD-MBD的病程的病程 GFR60ml/min，活性維生素D GFR40ml/min，繼發性甲狀旁腺功能亢進 GFR59.1ml/min，FGF23，1,25-二羥維生素D，血清磷正常或 GFR1.78mmol/L）會導致死亡風險顯著增加，血清磷每增加1mg/dL，全因死亡風險增加18%，心血管死亡風險增加10%JAMA. 2

8、011;305(11):1119-1127CKD 5D期的血磷目標值期的血磷目標值 2008年的DOPPS研究發現，血清磷水平低于0.65mmol/L，患者的死亡率增加 Am J Kid Dis 2008;52(3): 519-530 7,970例CKD 5D期的HD患者，前瞻性觀察21個月，血清磷1.13mmol/L會增加患者的死亡率Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 19481955CKD 5DCKD 5D期，血清磷維持在期，血清磷維持在1.13-1.78mmol/L1.13-1.78mmol/L血清鈣的目標范圍血清鈣的目標范圍 KDIGO建議： CKD

9、3-5D期的患者，血清鈣維持在正常范圍血清鈣的目標范圍血清鈣的目標范圍 DOPPS研究，25,588例MHD患者，隨訪10年，與正常血清鈣（2.15-2.50mmol/L）相比，血清鈣2.5 mmol/L時，CKD患者的全因死亡率和心血管死亡率顯著升高 Am J Kid Dis 2008;52(3): 519-530CKD3-5DCKD3-5D期，血清鈣維持在期，血清鈣維持在2.10-2.50mmol/L2.10-2.50mmol/L血鈣、血磷的臨床管理血鈣、血磷的臨床管理 飲食控制，限制磷的攝入1 調整透析治療方案2 藥物治療3飲食控制，限制磷攝入飲食控制，限制磷攝入 K/DOQI指南推薦

10、CKD3-5期非透析患者，血磷超過正常范圍（0.87-1.45mmol/L），飲食磷控制在800-1000mg/d CKD 5D期患者，血磷超過目標值（1.13-1.78mmol/L），建議飲食磷控制在800-1000mg/d低蛋白（低磷）飲食低蛋白（低磷）飲食 隨CKD 3-5期的進展，減少蛋白攝入（0.8-0.6g/kg/d）可以減少腎臟死亡的風險，更好地控制蛋白尿、代謝性酸中毒，減少尿毒癥毒素，改善血脂代謝異常、胰島素抵抗及貧血 觀察性或開放性對照研究提示單純低蛋白（低磷）飲食，或低蛋白聯合-酮酸治療能有效降低CKD患者的血清磷水平，患者的營養狀態保持穩定嚴格限磷對嚴格限磷對CKD 5D

11、患者的不利影響患者的不利影響 HEMO研究中對研究中對1,751例例HD患者析因分析，限磷飲患者析因分析，限磷飲食對改善食對改善HD患者生存率無益，嚴格限磷可能與患者更患者生存率無益，嚴格限磷可能與患者更高的死亡率相關高的死亡率相關Clin J Am Soc Nephrol 6: 620629, 2011選擇磷（選擇磷（mg）/蛋白質（蛋白質（g）比值低的蛋白質）比值低的蛋白質Am J Clin Nutr 2008;88:1511 8 30,075例MHD患者，隨訪3年的研究發現，蛋白攝入高同時血磷低的患者死亡率最低調整透析治療方案調整透析治療方案KDIGO指南建議： 對于CKD 5D期的HD

12、患者，推薦使用鈣離子濃度為1.25-1.50mmol/L的透析液， CKD 5D期的腹膜透析（PD）治療的患者，推薦使用鈣離子濃度為1.25mmol/L的透析液。 對于CKD 5D期的HD患者，可以增加透析頻率和透析時間來進一步清除磷。應用低鈣透析液利于控制應用低鈣透析液利于控制CKD-MBD 3,276例MHD患者，使用1.25mmol/L透析液者較使用1.50mmol/L者鈣、磷達標率更高Am J Nephrol 2011,33(5):427-437 鈣離子濃度為1.25-1.50mmol/L的透析液可以降低透后高鈣血癥，允許患者服用更大劑量的活性維生素D和含鈣磷結合劑，減少無動力骨病，但

13、可能刺激PTH升高和增加透析中低血壓的發生。 49例PD患者，隨機分為低鈣（1.25mmol/L）及標準鈣（1.75mmol/L）組，隨訪6個月，低鈣組血管鈣化風險低于標準鈣組。Peri Dial Int 2009,29:s15-17增加透析頻率，延長透析時間可改善增加透析頻率，延長透析時間可改善MBD 52例例HD患者平行隨機對照，夜間延長性患者平行隨機對照，夜間延長性HD（每周（每周6次，每次，每次次6小時）較普通小時）較普通HD（每周（每周3次，每次次，每次4小時）顯著降低血小時）顯著降低血磷及磷及PTH。JAMA. 2007;298(11):1291-1299藥物治療藥物治療KDIGO

14、指出，對于CKD 3-5期及CKD 5D期的患者建議使用磷結合劑以治療高磷血癥磷結合劑的選擇應考慮到CKD分期、CKD-MBD其它并發癥、伴隨用藥及藥物不良反應而合理選擇。主要磷結合劑比較主要磷結合劑比較主要化學組成主要化學組成RPBCRPBC優點優點缺點缺點氫氧化鋁鋁1.5非常有效，價廉腦病，無動力骨病；貧血，近端肌群肌病碳酸鋁鋁1.7碳酸鈣碳酸鈣500mg（元素鈣40%，200mg）1有效，價廉胃腸道副反應（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘），高鈣血癥，血管鈣化醋酸鈣醋酸鈣667mg（元素鈣25%，169mg）1有效，價廉胃腸道副反應（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘），高鈣血癥，血管鈣化醋酸鈣/碳酸鎂醋酸鈣

15、，435mg/碳酸鎂，235mg（元素鈣，110mg）1/1.3有效，較其他含鈣制劑較少發生高鈣血癥，防止血管鈣化胃腸道副反應（惡心、腹瀉），肌肉痙攣，高鎂血癥鹽酸司維拉姆離子交換樹脂，800mg0.75有效，非經典效應（降低膽固醇及尿酸，抗炎癥反應）胃腸道副反應（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘），代謝性酸中毒，昂貴碳酸司維拉姆離子交換樹脂，800/2,400mg0.75有效，無/較少鹽酸司維拉姆代謝性酸中毒風險胃腸道副反應少于鹽酸司維拉姆，昂貴碳酸鑭鑭，250/500/750/1，000mg2有效，無骨骼毒性，每日服藥數量少，依從性高胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘）最少，少見有頭痛，眩暈，低血壓

16、，肌痛等，昂貴補充鈣劑全面控制補充鈣劑全面控制CKD透析患者鈣磷代謝透析患者鈣磷代謝補充鈣劑補充鈣劑能有效降低能有效降低CKD血磷水平血磷水平（CKD 5期患者）期患者）補充鈣劑補充鈣劑能有效控制能有效控制CKD血鈣水平血鈣水平（CKD 5期患者）期患者）補充鈣劑補充鈣劑能有效控制能有效控制CKD血血iPTH水平水平（CKD 5期患者）期患者）Anbal Ferreira，et al. J Am Soc Nephrol 19: 405412, 2008活性維生素D在慢性腎臟病繼發性甲旁亢中合理應用的專家共識 (修訂版) 2005; 21(11):698-699119例血液透析患者的54周隨機、

17、開放標簽研究，評估碳酸鈣（作為磷結結劑）對骨骼的影響。平均血磷（平均血磷（mg/dL）時間（周）平均血鈣（平均血鈣（mg/dL）iPTH（pg/mL）時間（周）時間（周）控制目標：控制目標：3.5-5.5mg/dL控制目標：控制目標：8.4-10.2mg/dL控制目標：控制目標：150-300pg/mL鈣劑的劑型不影響降低血磷的療效鈣劑的劑型不影響降低血磷的療效Sankar D. Navaneethan, et al. American Journal of Kidney Diseases, Vol 54, No 4 (October), 2009: pp 619-637系統回顧和薈萃分析研究

18、，檢索MEDLINE數據庫（1966年至2009年4月），EMBASE（1980年至2009年4月）， Cochrane 數據庫。入選的研究均為隨機對照臨床研究，評價磷結合劑對CKD患者的獲益和風險。醋酸鈣醋酸鈣 vs 碳酸鈣碳酸鈣研究研究 隨機對照研究中碳酸鈣與醋酸鈣降低血磷療效比較隨機對照研究中碳酸鈣與醋酸鈣降低血磷療效比較降低血磷的降低血磷的平均差異平均差異mg/dl平均差異平均差異P=0.39普通維生素普通維生素D顯著降低顯著降低CKD患者患者PTH水平水平Praveen Kandula, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 January; 6(1)

19、: 5062. 檢索MEDLINE (1966 年至2009年9月), SCOPUS (至2009年9月), 以及腎病學大會中的隨機對照研究和觀察性研究數據（排除活性維生素D的臨床研究），薈萃分析評價CKD患者補充普通維生素D的獲益和風險，對照組為安慰劑或為治療組。對照組為安慰劑或為治療組。研究研究平均差異平均差異普通普通VD vs 對照組對照組平均差異平均差異31.5pg/mLP=0.02支持維生素支持維生素D組組安慰劑安慰劑/未治療組未治療組維生素維生素D劑量劑量50,000 IU，1次次/周周300,000 IU，1次次未說明未說明25,000 IU/月，月，同時補充同時補充Ca 400mg/天天 整體差異整體差異普通維生素普通維生素D使使PTH水平降低水平降低Ca 和維生素和維生素D復方制劑療效與鈣復方制劑療效與鈣+維生素維生素D相當相當eGFR60 mL/min/1.73 m2iPTH 目標目標2.5mmol/L時； CKD 5D期患者伴有高磷血癥，血清鈣2.5mmol/L，給予足量含鈣磷結合劑后（鈣元素量1500mg/d），血清磷仍高于目標值； CKD 5D