1、 趙景波教授趙景波教授 哈爾濱醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院哈爾濱醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學第一節(jié)第一節(jié) 概述概述第二節(jié)第二節(jié) 設計和實施設計和實施第三節(jié)第三節(jié) 資料的整理與分析資料的整理與分析第四節(jié)第四節(jié) 臨床試驗臨床試驗第五節(jié)第五節(jié) 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗第六節(jié)第六節(jié) 優(yōu)缺點和應注意的問題優(yōu)缺點和應注意的問題第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 發(fā)展簡史發(fā)展簡史 定定 義義 特特 點點 主要類型主要類型第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學一、發(fā)展簡史一、發(fā)展簡史 實驗室：動物研究傳染病流

2、行規(guī)律實驗室：動物研究傳染病流行規(guī)律 走出實驗室：人群實驗走出實驗室：人群實驗 理論和方法的成熟理論和方法的成熟第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學推薦參考文獻推薦參考文獻吳濤吳濤, 詹思延詹思延, 李立明李立明. 流行病學實驗研究發(fā)流行病學實驗研究發(fā)展歷史展歷史. 中華流行病中華流行病學雜志學雜志 2004; 25(7): 633-636.歷史發(fā)展一、歷史與發(fā)展一、歷史與發(fā)展第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學二、定二、定 義義 實驗流行病學(experimental epidemiology)研究 以人群為研究對象的實驗研究 : 又稱 流行病學實驗（epidemiologic expe

3、riment） 干預研究（intervention study ）第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學觀察（observation)對自然現(xiàn)象或過程的“袖手旁觀”實驗(experiment) 對研究對象有所“介入”或“安排”，并觀察其效應的研究第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 觀察性流行病學(描述性+分析性流行病學)(Observational epidemiology ) 自然條件下人群中事件分布規(guī)律和決定因素 實驗性流行病學(Experimental epidemiology) 人為條件下人群中事件分布規(guī)律和決定因素第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學將來自同一總體的研究人群隨機

4、分為將來自同一總體的研究人群隨機分為實驗組和對照組，研究者對實驗組人群實驗組和對照組，研究者對實驗組人群施加某種干預措施，對照組接受對照措施加某種干預措施，對照組接受對照措施或安慰劑，隨訪并比較兩組人群的發(fā)施或安慰劑，隨訪并比較兩組人群的發(fā)病病(死亡死亡)情況或健康狀況有無差別及差別情況或健康狀況有無差別及差別大小，從而判斷干預措施效果的一種前大小，從而判斷干預措施效果的一種前瞻性、實驗性研究方法。瞻性、實驗性研究方法。一、實驗流行病學一、實驗流行病學(Experimental epidemiology )概念概念第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學安慰劑(placebo)l安慰劑安慰劑一般

5、是乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與實驗藥物或制劑極為相似。l使用：l 1、所研究的疾病尚無有效的防治藥物l 2、對研究對象的病情無影響第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學隨訪觀察隨訪觀察結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨機分組隨機分組 實驗流行病學研究原理示意圖結(jié)局結(jié)局結(jié)局結(jié)局+實驗組實驗組（干預措施）（干預措施）對照組對照組（對照措施）（對照措施）樣本樣本目標目標人群人群結(jié)局結(jié)局+結(jié)局結(jié)局第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學三、基本特點（征）三、基本特點（征）前瞻(Follow-upFollow-

6、up):前瞻性研究干預(InterventionIntervention):施加一種或多種人為干預處理隨機(RandomRandom):研究對象隨機分配到比較組對照(ControlControl):有平行的或可比的實驗組和對照組第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學四、主要類型四、主要類型臨床試驗（clinical trial) based-patients現(xiàn)場試驗(field trial) based-population社區(qū)試驗(community trial) based-community評價藥物、治療方法評價疾病預防措施效果評價某種預防措施效果(一一)按研究場所劃分按研究場所劃分后二

7、者的區(qū)別目前尚沒有統(tǒng)一的分類方法目前尚沒有統(tǒng)一的分類方法第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學四、主要類型四、主要類型l真實驗(true experiment)：一個完全的實驗必須具備四個基本特征。l類實驗( Quasi-experiment, semi-experiment) ：一項實驗研究缺乏其中一個或幾個特征，這種實驗稱為類實驗。(二二)按設計基本特征按設計基本特征第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學真實驗真實驗(true experiment)對照對照前瞻前瞻干預干預隨機隨機類實驗類實驗(quasi-experiment)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學類實驗類實驗(quasi

8、-experiment)真實驗真實驗(true experiment)對照對照前瞻前瞻干預干預隨機隨機第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學第二節(jié)第二節(jié) 設計和實施設計和實施 明確研究目的 確定研究和設計類型 選擇研究現(xiàn)場 選擇研究對象 確定干預措施 確定樣本量 隨機化分組包括14個基本內(nèi)容第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 確定對照的方式 盲法的應用 確定實驗觀察期限 選定結(jié)局變量及其測量方法 確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng) 對象的隨訪和資料收集 確定統(tǒng)計分析方法第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學一、明確研究目的 (objective of research ) 首先要闡明研究背景與研究

9、目的。 研究臨床問題還是健康問題？依據(jù)什么？ 是研究預防效果？ 是研究治療措施？ 還是驗證病因？ 明確目的決定采用什么方法來解決第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學二、確定研究類型和研究設計確定研究類型和研究設計 根據(jù)研究目的，選擇合適的研究類型和設計類型根據(jù)研究目的，選擇合適的研究類型和設計類型 評價藥物治療效果評價藥物治療效果- -臨床試驗臨床試驗 評價疫苗效果評價疫苗效果- -現(xiàn)場試驗現(xiàn)場試驗 評價飲水加氟預防齲齒的效果，社區(qū)實驗評價飲水加氟預防齲齒的效果，社區(qū)實驗設計類型可選設計類型可選RCTRCT、交叉試驗、序貫試驗等、交叉試驗、序貫試驗等(Types of study and d

10、esign)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學三、選擇實驗現(xiàn)場 人口相對穩(wěn)定，流動性小，有足夠數(shù)量人口相對穩(wěn)定，流動性小，有足夠數(shù)量 預期結(jié)局事件（如疾病）在該地區(qū)有較高而穩(wěn)定預期結(jié)局事件（如疾病）在該地區(qū)有較高而穩(wěn)定的發(fā)生率的發(fā)生率 評價疫苗的免疫學效果，選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾評價疫苗的免疫學效果，選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)病流行的地區(qū) 較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件，診斷水平較好，衛(wèi)生防疫較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件，診斷水平較好，衛(wèi)生防疫保健機構(gòu)比較健全等保健機構(gòu)比較健全等 領導重視，群眾愿意接受領導重視，群眾愿意接受( Selection of experimental field )第六章第六章

11、實驗流行病學實驗流行病學四、選擇研究對象對干預措施有效：對干預措施有效：如對某疫苗預防某疾病的如對某疫苗預防某疾病的效果進行評價，應選擇某病的效果進行評價，應選擇某病的易感人群易感人群為研為研究對象，要防止將患者或非易感者選入。究對象，要防止將患者或非易感者選入。 研究對象的代表性好：研究對象的代表性好：即即樣本應具備總體的樣本應具備總體的基本特征基本特征，如性別、年齡、種族等特征要與，如性別、年齡、種族等特征要與總體一致。總體一致。預期結(jié)局事件發(fā)生率較高：預期結(jié)局事件發(fā)生率較高：如評價疫苗預防如評價疫苗預防傳染病的效果，應選擇在相應傳染病高發(fā)區(qū)傳染病的效果，應選擇在相應傳染病高發(fā)區(qū)人群中進行

12、。人群中進行。(Selection of subjects)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學四、選擇研究對象容易隨訪的人群：容易隨訪的人群：可選擇有組織的人群可選擇有組織的人群 干預措施對其有益或至少無害：干預措施對其有益或至少無害：例如，在例如，在新藥臨床試驗時，往往將老年人、兒童、新藥臨床試驗時，往往將老年人、兒童、孕婦除外，因為這些人對藥物易產(chǎn)生不良孕婦除外，因為這些人對藥物易產(chǎn)生不良反應。反應。 依從性好、樂于接受并堅持試驗：依從性好、樂于接受并堅持試驗：為了防為了防止和減少不依從者的出現(xiàn)，對研究對象要止和減少不依從者的出現(xiàn)，對研究對象要進行宣傳教育，講清實驗目的、意義和依進行宣

13、傳教育，講清實驗目的、意義和依從性的重要性；要注意設計的合理性，實從性的重要性；要注意設計的合理性，實驗期限不宜過長；要簡化干預措施等，以驗期限不宜過長；要簡化干預措施等，以便取得研究對象的支持與合作。便取得研究對象的支持與合作。(Selection of subjects)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學五、確定干預(intervention)措施研究計劃要列出具體的干預措施研究計劃要列出具體的干預措施如評價臨床藥物治療效果，需列出如評價臨床藥物治療效果，需列出藥物名稱、來源、劑型、計量、用藥物名稱、來源、劑型、計量、用法、等等法、等等第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學六、樣本量六

14、、樣本量 (sample size)確定確定結(jié)局事件（如疾病）在未干預人群結(jié)局事件（如疾病）在未干預人群/對照組中的預期發(fā)生率：發(fā)生率越低，對照組中的預期發(fā)生率：發(fā)生率越低，需要的樣本量越大，反之亦然。需要的樣本量越大，反之亦然。 實驗組和對照組結(jié)局事件比較指標的差異大小：差異越小，即干預效果實驗組和對照組結(jié)局事件比較指標的差異大小：差異越小，即干預效果越不明顯，所需樣本量越大，反之亦然。越不明顯，所需樣本量越大，反之亦然。第第I I型（型（）錯誤出現(xiàn)的概率：）錯誤出現(xiàn)的概率：取取0.01時，所需的樣本量比時，所需的樣本量比0.05時大時大 第第IIII型（型（）錯誤出現(xiàn)的概率：）錯誤出現(xiàn)的概

15、率：1-稱把握度（稱把握度（power），把握度要求越），把握度要求越高，則所需樣本量就越大。高，則所需樣本量就越大。單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗研究對象分組數(shù)量研究對象分組數(shù)量影響樣本含量大小的主要因素影響樣本含量大小的主要因素第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 非連續(xù)變量的樣本量計算非連續(xù)變量的樣本量計算22122211)( )1 ()1 ()1 (2ppppppZppZNN N：為計算所得一個組的樣本大小：為計算所得一個組的樣本大小p對照對照組發(fā)組發(fā)生率生率水平相水平相應的標應的標準正態(tài)準正態(tài)差差試驗試驗組發(fā)生率組發(fā)生率為為1-水平相應水平相應的標準正態(tài)差的標準正態(tài)差（p1+

16、p2）/2第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學非連續(xù)變量樣本量計算的實例l假設對照組的發(fā)病率為假設對照組的發(fā)病率為40%，實施干預措施使發(fā)病率下降，實施干預措施使發(fā)病率下降20%才有推廣使用價值，規(guī)定才有推廣使用價值，規(guī)定=0.01=0.01， =0.05=0.05，把握，把握度度=0.95=0.95，本研究為雙側(cè)檢驗，問兩組要觀察多少人？，本研究為雙側(cè)檢驗，問兩組要觀察多少人？lP P1 1=40%,P=40%,P2 2=20%,Z=20%,Z和和Z Z可查表得出，雙側(cè)可查表得出，雙側(cè)Z Z=2.58=2.58， Z Z=1.64=1.64，P P（平均率）（平均率）= =（0.4+0.2

17、0.4+0.2）/2=0.3/2=0.3，代入公式：，代入公式：lN=184N=184（一個組的樣本含量）（一個組的樣本含量） l即每組約需觀察即每組約需觀察184184例。例。第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 連續(xù)變量樣本量連續(xù)變量樣本量222)(2dZZNa公式適用于公式適用于N30N30時時 估計的估計的標準差標準差兩組連續(xù)變兩組連續(xù)變量均值之差量均值之差水平相應的水平相應的標準正態(tài)差標準正態(tài)差為為1-水平相應水平相應的標準正態(tài)差的標準正態(tài)差第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學連續(xù)變量樣本量計算的實例l假設合理膳食可以使干預組的血清膽固醇水平較對照組降假設合理膳食可以使干預組的血

18、清膽固醇水平較對照組降低低15mg/dl,已知從其它資料獲得血清膽固醇平均基線為已知從其它資料獲得血清膽固醇平均基線為215mg/dl,膽固醇的標準差為膽固醇的標準差為25mg/dl,本設計為雙側(cè)檢驗，本設計為雙側(cè)檢驗， =0.05， =0.05，本例，本例 = =2525，=15=15，l查表查表Z Z=1.96=1.96， Z Z=1.64=1.64，代入公式：，代入公式：lN=2N=2X(1.96+1.64)X25X(1.96+1.64)X252 2/15/152 2=72=72（一個組的樣本量）（一個組的樣本量）l即每組約需觀察即每組約需觀察7272例。例。第六章第六章 實驗流行病學實

19、驗流行病學確定樣本量還要考慮的做法l在實際工作中，研究對象難免有在實際工作中，研究對象難免有一定的失訪、不依從，一般可在一定的失訪、不依從，一般可在估算的樣本量的基礎上適當增加估算的樣本量的基礎上適當增加10%-20%。第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學在實驗研究中，隨機化是一項重在實驗研究中，隨機化是一項重要的原則。要的原則。 隨機化的目的：通過隨機化分組，隨機化的目的：通過隨機化分組，使每個研究對象都有同等機會被使每個研究對象都有同等機會被分到各組中去，以平衡實驗組與分到各組中去，以平衡實驗組與對照組已知與未知的混雜因素，對照組已知與未知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，使研究從而提高

20、兩組的可比性，使研究結(jié)論更為可靠。結(jié)論更為可靠。七、七、 隨機化隨機化(randomization)分組分組 研究對象研究對象 實驗組實驗組 對照組對照組隨隨機機分分組組 混雜因素混雜因素第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 簡單隨機化法簡單隨機化法( (simple randomization) 分層隨機法分層隨機法(stratified randomization) 整群隨機法整群隨機法(cluster randomization) ) 隨機化分組隨機化分組-常用的方法常用的方法第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學簡單隨機分組簡單隨機分組EpiCalc 2000(simple rand

21、omization)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學分層隨機分組分層隨機分組總總體體層層層層層層可按年齡、性別、可按年齡、性別、種族、教育水平種族、教育水平等分層等分層在各層內(nèi)再進行前在各層內(nèi)再進行前述的簡單隨機分組述的簡單隨機分組(stratified randomization)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學整群隨機分組整群隨機分組以家庭、學校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)以家庭、學校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機分組等為單位隨機分組要保證組間可比性要保證組間可比性(群間變異越小越好群間變異越小越好)(cluster randomization)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學

22、八、設立對照八、設立對照(control)要正確評價干預措施的效應，必要正確評價干預措施的效應，必須要設立嚴格的、合理的對照，須要設立嚴格的、合理的對照，主要是便于比較、控制偏倚。主要是便于比較、控制偏倚。研究結(jié)局研究結(jié)局干預因素干預因素非干預因素非干預因素因素因素A因素因素B.設立對照組排除非設立對照組排除非干擾因素的影響干擾因素的影響第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學（一）影響實驗流行病學研究效應的因素（一）影響實驗流行病學研究效應的因素1 1、不能預知的結(jié)局、不能預知的結(jié)局(unpredictable outcome)(unpredictable outcome)： 一些生物學個體因

23、素可能一些生物學個體因素可能影響結(jié)局效應影響結(jié)局效應1）一般人口學特征：年齡、性別、種族、）一般人口學特征：年齡、性別、種族、2）機體的免疫狀況）機體的免疫狀況3）機體的遺傳因素）機體的遺傳因素4）精神心理因素）精神心理因素個體自身因素差異是客觀存在的，對干預的反應可能也是不同的個體自身因素差異是客觀存在的，對干預的反應可能也是不同的第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學（一）影響實驗流行病學研究效應的因素（一）影響實驗流行病學研究效應的因素2 2、疾病自然史、疾病自然史( (natural history of disease) )1）疾病有自愈傾向）疾病有自愈傾向2）有季節(jié)性或周期性）有季

24、節(jié)性或周期性不設立對照設立對照，疾病自然史的效應很難與干預措施疾病自然史的效應很難與干預措施的真實效應區(qū)分開來的真實效應區(qū)分開來, 例如例如慢支藥物治療慢支藥物治療.第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學（一）影響實驗流行病學研究效應的因素（一）影響實驗流行病學研究效應的因素3 3、霍桑效應、霍桑效應(Hawthorne effect)(Hawthorne effect)指正在進行的研究對被研究者的指正在進行的研究對被研究者的影響，通常是有利的影響。影響，通常是有利的影響。如某些研究對象因迷信有名望的醫(yī)生如某些研究對象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位，而產(chǎn)生的一種心理、生和醫(yī)療單位，而產(chǎn)生的一種心

25、理、生理效應，對于干預措施產(chǎn)生正面效應理效應，對于干預措施產(chǎn)生正面效應的影響。的影響。例如：三氧化二砷治療白血病例如：三氧化二砷治療白血病第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學（一）影響實驗流行病學研究效應的因素（一）影響實驗流行病學研究效應的因素4 4、安慰劑效應、安慰劑效應(placebo effect )(placebo effect )指某些研究對象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一指某些研究對象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應，這種心理效應甚至影響生種正向心理效應，這種心理效應甚至影響生理效應，尤其是干預措施后，觀察的結(jié)局指理效應，尤其是干預措施后，觀察的結(jié)局指標為主觀指標時，這個效應包

26、括安慰劑的效標為主觀指標時，這個效應包括安慰劑的效應。應。例如：速樂安定例如：速樂安定-催眠催眠第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學（一）影響實驗流行病學研究效應的因素（一）影響實驗流行病學研究效應的因素5 5、潛在的未知因素、潛在的未知因素(Potential unknown factors) 的影響的影響目前，可能存在尚未被認識的未知因素，影目前，可能存在尚未被認識的未知因素，影響干預措施的效果響干預措施的效果以上情形，為了避免偏倚，要設對照組，以上情形，為了避免偏倚，要設對照組，對照組要接受對照措施。對照組要接受對照措施。第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學（二）設立對照的方式（二）

27、設立對照的方式(mode of control)(mode of control)1 1、標準方法對照：常規(guī)或現(xiàn)行最好的治療方法、標準方法對照：常規(guī)或現(xiàn)行最好的治療方法2 2、安慰劑對照、安慰劑對照3 3、自身對照：實驗前后以同一人群做對比、自身對照：實驗前后以同一人群做對比第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學（二）設立對照的方式（二）設立對照的方式4 4、交叉對照交叉對照 (Cross control)(Cross control)在實驗過程中將研究對象隨機分為兩組，在第一階段，在實驗過程中將研究對象隨機分為兩組，在第一階段，一組人群給予干預措施，另一組人群為對照組，干預措一組人群給予干預

28、措施，另一組人群為對照組，干預措施結(jié)束后，兩組對換試驗。施結(jié)束后，兩組對換試驗。這種對照有一個這種對照有一個前提前提，即第一階段的干預一定不能對第，即第一階段的干預一定不能對第二階段的干預效應有影響，這在許多實驗中二階段的干預效應有影響，這在許多實驗中難以保證難以保證，因此，這種對照的應用受到一定限制。因此，這種對照的應用受到一定限制。此外，尚有此外，尚有歷史對照、空白對照歷史對照、空白對照等，由于這類對照缺乏等，由于這類對照缺乏可比性，除某種特殊情況外，一般不宜采用。可比性，除某種特殊情況外，一般不宜采用。第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學九、盲法九、盲法(blinding)-(blin

29、ding)-為什么設盲法為什么設盲法流行病學實驗流行病學實驗獲得研究的真實性獲得研究的真實性 為了避免偏倚，要設盲法。為了避免偏倚，要設盲法。研究對象選擇研究者、研究對象的主觀因素設計階段設計階段資料收集階段資料收集階段 統(tǒng)計分析階段統(tǒng)計分析階段盲法：是一種避免知曉盲法：是一種避免知曉研究對象接受何種處理研究對象接受何種處理的策略。主要是避免的策略。主要是避免主觀因素干擾。主觀因素干擾。第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學盲法的應用盲法的應用 單盲（single blind） 研究對象不知道自己是實驗組還是對照組優(yōu)點：研究者及時處理研究對象可能發(fā)生的意外情況缺點：避免不了研究者方面帶來的主觀

30、因素的影響第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學盲法的應用盲法的應用 雙盲（double blind）：研究對象與研究者均不知道研究對象的分組情況。優(yōu)點：避免研究對象與研究者帶來的主觀因素的影響。缺點：一旦出現(xiàn)意外，研究者較難及時處理。第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學盲法的應用盲法的應用 三盲(triple blind)：研究對象、研究者、負責資料收集者不知道研究對象的分組情況優(yōu)點：理論上更為合理，減少了來自于三個方面的偏倚缺點：實際實施難度大。第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學我猜我猜我猜猜猜我猜我猜我猜猜猜即使是藥物有時也很難完全做到盲法即使是藥物有時也很難完全做到盲法藥物的氣味

31、、味覺、感覺藥物的氣味、味覺、感覺副作用副作用檢驗結(jié)果檢驗結(jié)果對藥物進行化驗對藥物進行化驗要注意要注意Guess Guess Guess 第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學盲法的應用盲法的應用 非盲法：研究對象、研究者、非盲法：研究對象、研究者、負責資料收集者知道研究對象負責資料收集者知道研究對象的分組情況，開放試驗。的分組情況，開放試驗。適合情形：觀察指標：客觀的適合情形：觀察指標：客觀的 無法實施盲法無法實施盲法非盲法：非盲法：Open Trial第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學十、確定實驗觀察期限十、確定實驗觀察期限 根據(jù)實驗目的、出現(xiàn)結(jié)局事件的周期，確定實根據(jù)實驗目的、出現(xiàn)結(jié)

32、局事件的周期，確定實驗觀察的期限。驗觀察的期限。臨床試驗觀察時間短，現(xiàn)場試驗與社區(qū)試驗觀臨床試驗觀察時間短，現(xiàn)場試驗與社區(qū)試驗觀察時間長察時間長傳染病觀察時間短，而慢性病觀察時間長（有傳染病觀察時間短，而慢性病觀察時間長（有的長達十幾年的研究）的長達十幾年的研究）The experimental observation period 第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學十一、選定結(jié)局變量及其測量方法十一、選定結(jié)局變量及其測量方法 結(jié)局變量：就是實驗研究出現(xiàn)預期結(jié)果的事件。結(jié)局變量：就是實驗研究出現(xiàn)預期結(jié)果的事件。結(jié)局變量包括中間結(jié)局變量和終點結(jié)局變量（主要結(jié)局變量）結(jié)局變量包括中間結(jié)局變量和

33、終點結(jié)局變量（主要結(jié)局變量）評價麻疹疫苗預防實驗，麻疹抗體陽性率是中間結(jié)局變量，評價麻疹疫苗預防實驗，麻疹抗體陽性率是中間結(jié)局變量，麻疹發(fā)病率是麻疹發(fā)病率是主要結(jié)局變量主要結(jié)局變量結(jié)局變量的選擇：最好包括中間結(jié)局變量和終點結(jié)局變量結(jié)局變量的選擇：最好包括中間結(jié)局變量和終點結(jié)局變量 如健康教育預防艾滋病，如健康教育預防艾滋病，中間結(jié)局變量？終點結(jié)局變量？中間結(jié)局變量？終點結(jié)局變量？ 有些觀察期長的研究中間結(jié)局變量更為有用有些觀察期長的研究中間結(jié)局變量更為有用The selected outcome variable and its measuring method 第六章第六章 實驗流行病學實驗

34、流行病學十二、確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng)十二、確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng) 基線數(shù)據(jù)一般包括基線數(shù)據(jù)一般包括研究人群的基本人口特征研究人群的基本人口特征結(jié)局指標的基線水平結(jié)局指標的基線水平其他可能影響研究結(jié)果的因素其他可能影響研究結(jié)果的因素 建立監(jiān)測系統(tǒng)：利用使用的社區(qū)生命及健康系統(tǒng)，或醫(yī)院的診建立監(jiān)測系統(tǒng)：利用使用的社區(qū)生命及健康系統(tǒng)，或醫(yī)院的診斷結(jié)果。斷結(jié)果。希望監(jiān)測系統(tǒng)：成本低，較為準確希望監(jiān)測系統(tǒng)：成本低，較為準確Determine baseline data, the establishment of monitoring system 第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學十三、對象

35、的隨訪和資料收集十三、對象的隨訪和資料收集 同等隨訪實驗組與對照組。同等隨訪實驗組與對照組。對所有研究對象堅持隨訪到研究結(jié)束（終點）對所有研究對象堅持隨訪到研究結(jié)束（終點）研究時間短，一次隨訪；研究時間長：多次隨訪研究時間短，一次隨訪；研究時間長：多次隨訪隨訪觀察內(nèi)容：隨訪觀察內(nèi)容：包括中間結(jié)局變量和終點結(jié)局變量；包括中間結(jié)局變量和終點結(jié)局變量；有關(guān)影響因素的資料；干預措施的執(zhí)行情況有關(guān)影響因素的資料；干預措施的執(zhí)行情況隨訪人員：統(tǒng)一培訓，合格隨訪隨訪人員：統(tǒng)一培訓，合格隨訪follow-up of Subjects and collection of information 第六章第六章 實

36、驗流行病學實驗流行病學十四、確定統(tǒng)計分析方法十四、確定統(tǒng)計分析方法 明確本研究的統(tǒng)計設計。明確本研究的統(tǒng)計設計。收集哪些結(jié)局指標收集哪些結(jié)局指標是用什么統(tǒng)計分析方法是用什么統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計軟件統(tǒng)計軟件( (Statistical software ) )Determining the statistical analysis method 第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學第三節(jié)第三節(jié) 資料的整理與分析資料的整理與分析 資料的整理資料的整理 資料的分析資料的分析 評價實驗效應的主要指標評價實驗效應的主要指標Data processing and analysis 第六章第六章 實驗流行病學

37、實驗流行病學一、資料整理一、資料整理( (Data processing ) ) 整理資料是依據(jù)研究目的和設計對整理資料是依據(jù)研究目的和設計對 研究資料的完整性、規(guī)范性和真實性研究資料的完整性、規(guī)范性和真實性進進 行核實，并進一步錄入、歸類，使其行核實，并進一步錄入、歸類，使其系系 統(tǒng)化、條理化，便于進一步分析統(tǒng)化、條理化，便于進一步分析 第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 資料整理的注意事項資料整理的注意事項不能受主觀因素影響人為取舍資料不能受主觀因素影響人為取舍資料注意以下研究對象的資料注意以下研究對象的資料 不合格不合格(ineligibility)(ineligibility) 不

38、依從不依從(noncompliance)(noncompliance) 失訪失訪(loss to follow-up)(loss to follow-up)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 不合格不合格(ineligibility) 不符合納入標準，沒有接受干預，沒有任何數(shù)據(jù)者。不符合納入標準，沒有接受干預，沒有任何數(shù)據(jù)者。針對不符合納入標準，沒有接受干預，沒有任何數(shù)據(jù)者針對不符合納入標準，沒有接受干預，沒有任何數(shù)據(jù)者- 剔除的辦法剔除的辦法，易造成實驗組剔除的人數(shù)多于對照組，易造成實驗組剔除的人數(shù)多于對照組有人主張：隨機分配后發(fā)現(xiàn)不合格者有人主張：隨機分配后發(fā)現(xiàn)不合格者-根據(jù)入選標準將

39、根據(jù)入選標準將研究對象研究對象分為分為“合格者合格者”和和“不合格者不合格者”兩個亞組兩個亞組分別分別進行分析，如果二者結(jié)果不一致，則下結(jié)論要謹慎。進行分析，如果二者結(jié)果不一致，則下結(jié)論要謹慎。第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 不依從：實驗組人不接受干預；對照組人私下接受不依從：實驗組人不接受干預；對照組人私下接受干預。干預。根據(jù)研究對象的依從性進行分組并分析根據(jù)研究對象的依從性進行分組并分析A治療治療A治療治療B 治療治療B治療治療實際依從實際依從情況情況資料整理資料整理后分組后分組未完成未完成A治療或改治療或改為為B治療治療完成完成A治治療療完成完成B治治療療未完成未完成B 治療或改

40、治療或改為為A治療治療第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 根據(jù)研究對象的依從性進行分組并分析根據(jù)研究對象的依從性進行分組并分析A治療治療A治療治療B 治療治療B治療治療實際依從實際依從情況情況資料整理資料整理后分組后分組未完成未完成A治療或改治療或改為為B治療治療完成完成A治治療療完成完成B治治療療未完成未完成B 治療或改治療或改為為A治療治療意向性分析意向性分析（intention-to-treat(ITT)analysis）:比較比較組組+組與組與組組+組。它反映原來的意向干預的效果。如組。它反映原來的意向干預的效果。如A A有效，往往會低估。有效，往往會低估。第六章第六章 實驗流行病

41、學實驗流行病學 根據(jù)研究對象的依從性進行分組并分析根據(jù)研究對象的依從性進行分組并分析A治療治療A治療治療B 治療治療B治療治療實際依從實際依從情況情況資料整理資料整理后分組后分組未完成未完成A治療或改治療或改為為B治療治療完成完成A治治療療完成完成B治治療療未完成未完成B 治療或改治療或改為為A治療治療遵循研究方案分析遵循研究方案分析（per-protocol (PP) analysis）:比較比較組與組與組組, ,而不而不分析分析組和組和組。它只對實驗依從的人進行分析。由于剔除了不依從者，組。它只對實驗依從的人進行分析。由于剔除了不依從者，往往會往往會高估高估干預效果。干預效果。第六章第六章

42、 實驗流行病學實驗流行病學 根據(jù)研究對象的依從性進行分組并分析根據(jù)研究對象的依從性進行分組并分析A治療治療A治療治療B 治療治療B治療治療實際依從實際依從情況情況資料整理資料整理后分組后分組未完成未完成A治療或改治療或改為為B治療治療完成完成A治治療療完成完成B治治療療未完成未完成B 治療或改治療或改為為A治療治療接受干預措施分析接受干預措施分析:比較比較+和和 組組+組。它是對組。它是對接受了接受了實驗干預措實驗干預措施者進行分析。由于比較的研究對象是非隨機分組，可能存在選擇偏倚。施者進行分析。由于比較的研究對象是非隨機分組，可能存在選擇偏倚。第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學建議(Su

43、ggestions )：l單獨用上述任何一種方法分析均存在一定的局單獨用上述任何一種方法分析均存在一定的局限性。限性。l建議同時使用上述建議同時使用上述3種分析方法，以獲得更全種分析方法，以獲得更全面的信息，使結(jié)果的解釋更全面。面的信息，使結(jié)果的解釋更全面。l意向性分析意向性分析（ITT）分析是分析中不能缺少的）分析是分析中不能缺少的分析。分析。第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學失訪(loss to follow-up)l是指研究對象因遷移或與本病無關(guān)的其他疾病是指研究對象因遷移或與本病無關(guān)的其他疾病死亡等造成失訪。死亡等造成失訪。l盡量設法減少失訪，一般要求失訪率不超過盡量設法減少失訪，

44、一般要求失訪率不超過10%。l在資料收集與分析中，應考慮兩組失訪率的差在資料收集與分析中，應考慮兩組失訪率的差異，如果兩組失訪率不同，則資料分析結(jié)果可異，如果兩組失訪率不同，則資料分析結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚。能產(chǎn)生偏倚。第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學不合格、不依從、失訪的危害l不合格、不依從、失訪：均破壞原來的隨機化不合格、不依從、失訪：均破壞原來的隨機化分組，造成實驗組與對照組的分配不均衡，更分組，造成實驗組與對照組的分配不均衡，更會對研究結(jié)果的真實性產(chǎn)生影響。會對研究結(jié)果的真實性產(chǎn)生影響。Disadvantage of ineligibility, noncompliance and l

45、oss to follow-up)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學二、資料的分析二、資料的分析( (Data analysis) 統(tǒng)計描述Descriptive statistics 圖、表、指標指標實驗組 對照組 t/2 P 年齡性別文化身高體重腰圍 TC （mmol/L）TG （mmol/L）HDL-C （mmol/L）LDL-C（mmol/L）FBG （mmol/L） 表1 研究對象的特征第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學二、資料的分析二、資料的分析 統(tǒng)計推斷(statistical inference) 參數(shù)估計、顯著性檢驗、可信區(qū)間 Placebo group Active

46、 treatment groupaNGeometricmean95% C.I.NGeometricmean95% C.I.P valueVitamin B12 (pmol/L) P valuecBeforeAfter83 83 333 366 0.018(310357) (335400) 85 84 330 672 0.001(303360)(626722) 0.8910.001Table 2. vitamin B12 markers in plasma before and after 2 years of intervention in the MRI subgroup.第六章第六章 實驗

47、流行病學實驗流行病學二、資料的分析(Data analysis ) 臨床和公共衛(wèi)生意義分析臨床和公共衛(wèi)生意義分析(The clinical and (The clinical and public health significance analysis)public health significance analysis) 通過干預,能否達到預期滿意的效果,需要根據(jù)實際情況對實驗組和對照組的差異進行評估.例如: 對于一項評價疾病預防措施的干預研究,如果研究結(jié)果表明保護率低于25%或不良事件發(fā)生率高于25%,盡管兩組差異有統(tǒng)計學意義,但是實際推廣意義不大.第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病

48、學三、評價實驗效應的主要指標定量指標定量指標較高真實性和可靠性的測定方法較高真實性和可靠性的測定方法易于觀察易于觀察測量易為受試者所接受。測量易為受試者所接受。 選擇原則選擇原則(selection principle)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 常用指標常用指標事件發(fā)生率事件發(fā)生率( (Event rate) ) 第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 常用指標常用指標事件發(fā)生率事件發(fā)生率(Event rate)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 常用指標常用指標事件發(fā)生率事件發(fā)生率(Event rate)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 常用指標常用指標事件發(fā)生率事件

49、發(fā)生率NNT表示在特定時間內(nèi)，為防止1例某種不良結(jié)局或獲得1例某種有利結(jié)局，用某種干預方法處理所需要的人數(shù)，NNT值越小越好。例如，有一項關(guān)于加強胰島素治療減少視網(wǎng)膜病變惡化的隨機對照臨床試驗，ARR為25%，那么，NNT1/ARR1/25%4，即用加強胰島素治療每4例患者，可防止1例發(fā)生視網(wǎng)膜病變惡化 (Event rate)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學第四節(jié)第四節(jié) 臨床試驗臨床試驗(clinical trial)(clinical trial) 主要用途主要用途 臨床試驗設計的基本原則臨床試驗設計的基本原則 臨床試驗的基本設計類型臨床試驗的基本設計類型 設計和實施中應注意的問題設

50、計和實施中應注意的問題 研究實例研究實例第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 臨床試驗(clinical trial) 定義 是以病人為研究單位，用于藥物或療效是否安全和有效的研究方法第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學施加藥物或治療因素施加藥物或治療因素病人病人隨機分組隨機分組Clinical trial療效或不良反應療效或不良反應療效或不良反應療效或不良反應實驗組實驗組對照組對照組比較實驗組比較實驗組與對照組的與對照組的效應的差異效應的差異對照措施對照措施第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學一、臨床試驗的主要用途一、臨床試驗的主要用途 療效評價、不良反應(Evaluation of

51、effect, adverse reaction ) 診斷試驗評價(The evaluation of diagnostic tests) 篩檢研究(Screening study) 預后研究(Prognosis study) 病因研究(Etiological study) main application of clinical trial 第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學國際上關(guān)于新臨床試驗的分期 期期 臨床藥理學毒理學研究臨床藥理學毒理學研究 Clinical pharmacology toxicology research 期期 療效的初步臨床研究療效的初步臨床研究 The ef

52、fect of preliminary clinical research 期期 全面的療效評價全面的療效評價 The curative effect of comprehensive evaluation 期期 銷售后的監(jiān)測銷售后的監(jiān)測 Monitoring after salesInternational Clinical trial stage 第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學國際上關(guān)于新臨床試驗的分期國際上關(guān)于新臨床試驗的分期 期期 臨床藥理學毒理學研究臨床藥理學毒理學研究 主要是觀察藥物的安全性主要是觀察藥物的安全性 確定臨床的確定臨床的安全有效劑量安全有效劑量 給藥方案給藥方

53、案 藥物耐受性試驗藥物耐受性試驗 藥代動力學藥代動力學 生物利用率生物利用率 研究對象：研究對象：一般一般10-3010-30例例。 International Clinical trial stage 第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學國際上關(guān)于新臨床試驗的分期 期期 療效的初步臨床研究療效的初步臨床研究 使用使用隨機雙盲對照臨床試驗隨機雙盲對照臨床試驗 評價藥物療效評價藥物療效 評價安全性評價安全性 推薦臨床用藥劑量推薦臨床用藥劑量研究對象：研究對象：一般一般100100人人-300-300人人。International Clinical trial stage 第六章第六章 實驗流

54、行病學實驗流行病學國際上關(guān)于新臨床試驗的分期 期期 全面的療效評價全面的療效評價 是是擴大的臨床試驗擴大的臨床試驗 多中心的多中心的、較大范圍內(nèi)、較大范圍內(nèi) 評價新藥療效、適應癥、不良反應、藥物相互評價新藥療效、適應癥、不良反應、藥物相互作用作用研究對象：研究對象：一般一般1000-30001000-3000人人。 International Clinical trial stage 第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學國際上關(guān)于新臨床試驗的分期 期期 銷售后的監(jiān)測銷售后的監(jiān)測 收集廣泛應用后不同人群的用藥效果收集廣泛應用后不同人群的用藥效果 藥物的不良反應藥物的不良反應 了解了解藥物的遠期

55、療效藥物的遠期療效 新的適應癥新的適應癥 International Clinical trial stage 第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學二、設計的基本原則二、設計的基本原則(Basic Principles of design) 隨機隨機 ( (randomization) 對照（對照（control） 重復重復 (replication) 盲法盲法 (blinding) 多中心多中心(multicentre) 醫(yī)學倫理（醫(yī)學倫理（ethics）第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學三、基本設計類型三、基本設計類型(basic types of design)(basic typ

56、es of design) 平行設計平行設計(parallel design) 交叉設計交叉設計(cross-over design) 析因設計析因設計(factorial design) 序貫設計序貫設計(sequential design)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 平行設計平行設計(parallel design)隨機對照試驗（隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT） 試驗藥物或措施試驗藥物或措施 試驗組試驗組 療效療效 研究對象研究對象 隨機分組隨機分組 對照組對照組 對照藥物或措施對照藥物或措施前瞻比較前瞻比較 療效療效第六章第六章

57、 實驗流行病學實驗流行病學 交叉設計交叉設計時間方向時間方向組組1組組2組組1組組2洗脫期洗脫期A處理處理B處理處理B處理處理A處理處理甲組甲組對象對象乙組乙組對象對象甲組甲組對象對象乙組乙組對象對象所需樣本少、但是設計與分析麻煩所需樣本少、但是設計與分析麻煩 A、B處理結(jié)束處理結(jié)束(cross-over design)第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 析因設計析因設計(factorial design) 2 2個研究因素，分析交互作用個研究因素，分析交互作用 交互作用交互作用 當處理因素中的某個因素因質(zhì)或量當處理因素中的某個因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時，使其它因素的實驗效應的強度發(fā)發(fā)生改變時

58、，使其它因素的實驗效應的強度發(fā)生改變。生改變。 第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學解決的問題解決的問題兩個或以上兩個或以上處理因素的各處理水平間的均數(shù)有差異？處理因素的各處理水平間的均數(shù)有差異？兩個或以上兩個或以上處理因素之間有交互作用？處理因素之間有交互作用？第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學 例如例如 擬比較兩種藥物對高血壓病人的療擬比較兩種藥物對高血壓病人的療效，同時分析兩藥物有無交互作用。效，同時分析兩藥物有無交互作用。 研究分為四組研究分為四組 一般療法（一般療法（A A藥藥和和B B藥藥均不用）均不用） 一般療法一般療法+ +A A藥藥（用（用A A不用不用B B） 一般療

59、法一般療法+ +B B藥藥（用（用B B不用不用A A） 一般療法一般療法+ +A A藥藥+ +B B藥藥（ABAB均用）均用）第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學序貫設計序貫設計(sequential design) 前述各種設計方法屬固定樣本的試驗前述各種設計方法屬固定樣本的試驗 序貫設計試驗是對研究對象逐一試驗逐一分序貫設計試驗是對研究對象逐一試驗逐一分析，一旦得出接受或拒絕析，一旦得出接受或拒絕H H0 0的結(jié)論，立即停止試的結(jié)論，立即停止試驗，屬非固定樣本的試驗。驗，屬非固定樣本的試驗。第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學序貫設計序貫設計(sequential design) 此

60、方法多用于臨床控制試驗、藥物效果評價。尤此方法多用于臨床控制試驗、藥物效果評價。尤其適用于病例較少的臨床研究，事先不需確定樣其適用于病例較少的臨床研究，事先不需確定樣本容量，每實驗一個病人及時分析，一旦達到事本容量，每實驗一個病人及時分析，一旦達到事先規(guī)定的檢驗標準，即可得出藥物有效或無效的先規(guī)定的檢驗標準，即可得出藥物有效或無效的結(jié)果，中止實驗。結(jié)果，中止實驗。第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學實例：序貫圖法（實例：序貫圖法（氯丙嗪止吐氯丙嗪止吐）圖1 中上下二條斜線的方程是y=0.45n2.35。其中0.45和2.35是按下面規(guī)定而推算出來的：（1）如陽性率60%，則可接受該藥，錯接受