1、CRRTCRRT抗生素的劑量抗生素的劑量調(diào)整調(diào)整孫亮孫亮2014-1-102014-1-10 重癥監(jiān)護病房(ICU)中大約有5的患者需要血液凈化治療。在過去的幾十年里，危重患者的血液凈化技術(shù)得到了快速的發(fā)展，連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)已經(jīng)成為危重患者主要的血液凈化治療模式。行CRRT的危重患者常合并其他嚴重疾病或有多個器官功能障礙，CRRT使得藥物藥代動力學(xué)情況更加復(fù)雜，抗生素是其中最常用的一類，這種情況下如何調(diào)整抗生素使用劑量值得關(guān)注。文獻檢索文獻檢索 中日友好醫(yī)院圖書館中日友好醫(yī)院圖書館 中英文檢索工具中英文檢索工具 關(guān)鍵詞：連續(xù)性腎臟替代治療；抗生素；關(guān)鍵詞：連續(xù)性腎臟替代治療；抗生

2、素；藥物劑量藥物劑量；藥藥代代 動力學(xué)動力學(xué)；危重危重疾病疾病 CRRT CRRT；antibioticsantibiotics；drug dosingdrug dosing； pharmacokinetics pharmacokinetics檢索結(jié)果：中文相關(guān)類文獻檢索結(jié)果：中文相關(guān)類文獻2 2篇，英文相關(guān)類篇，英文相關(guān)類文獻文獻9 9篇篇重患者中抗生素的藥代動力學(xué)和重患者中抗生素的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)藥效動力學(xué)藥物有藥物有效濃度效濃度吸收吸收藥物的藥物的劑量劑量清除清除藥物的藥物的代謝代謝蛋白結(jié)蛋白結(jié)合率合率(PB)容積分容積分布布(Vd)細胞外液增加引起藥物的Vd增大；由于血pH值、血

3、白蛋白濃度變化，藥物的PB發(fā)生改變；藥物清除因合并肝、腎功能損害及應(yīng)用不同的體外血液凈化治療受到影響。因此，健康人群或志愿者的藥代動力學(xué)參數(shù)并不適合危重因此，健康人群或志愿者的藥代動力學(xué)參數(shù)并不適合危重患者?；颊?。危重患者的藥代危重患者的藥代動力學(xué)參數(shù)動力學(xué)參數(shù)青春，任文杰，宋英華，等連續(xù)性血液凈化治療急性重癥腎功能衰竭中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2005，17(9)：571 Uchino等研究表明，ICU中約50的急性腎損傷(AKI)是由膿毒癥或膿毒性休克引起的，抗生素在膿毒癥的治療中非常重要。20082008年膿毒癥臨床指南年膿毒癥臨床指南中也指出需要在認識到膿毒性休克的最初1 h內(nèi)盡可能早地給予

4、抗生素治療(1B級)，而且每日應(yīng)該進行評價來確保療效、減少藥物不良反應(yīng)以及減少病原體耐藥ellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et a1 Surviving Sepsis Campaign：international guidelinesfor management of severe sepsis and septic shock：2008Crit Care Med，2008，36(1)：296327抗生素藥效動力學(xué) 內(nèi)酰胺類、糖肽類以及唑烷酮類抗生素是時間依賴性抗生素，這類抗生素大多沒有抗菌后抑菌效應(yīng)，藥物的療效主要取決于給藥期間的血漿血藥濃度超過最低抑菌濃度(MIC

5、)的時間(TMIC)占給藥間期百分比。 氟喹諾酮類及氨基糖苷類藥物屬于濃度依賴性抗生素，具有抗菌后抑菌效應(yīng)，其中氨基糖苷類抗生素療效主要取決于藥物血漿峰濃度(Cmax)和MIC的比值(CmaxMIC)； 氟喹諾酮類藥物療效主要取決于藥物血藥濃度時間曲線下面積(AUC)與MIC的比值(AUCMIC)。AKI對抗生素藥代動力學(xué)的影響 抗生素在AKI時藥代動力學(xué)最主要的變化在于腎臟清除藥物能力受損，導(dǎo)致經(jīng)腎臟清除的藥物半衰期延長，藥物原型或代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積聚，出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。 由肝臟代謝或主要由肝膽排泄的大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、螺旋霉素以及唑烷酮類抗生素在AKI時清除所受影響不大，多數(shù)并不需要進行藥物

6、劑量調(diào)整； 經(jīng)肝腎雙通道排泄的內(nèi)酰胺類藥物如苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松等在腎功能嚴重減退時需要減量； 對于主要經(jīng)腎臟排泄的抗生素(大部分內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類以及糖肽類)應(yīng)該根據(jù)AKI時腎功能減退程度進行調(diào)整。如何精確評價AKI時腎功能的減退程度？ 目前還沒有很好的方法。 腎小球濾過率(GFR)是評價腎臟濾過功能的金指標(biāo)，在慢性腎臟病中廣泛應(yīng)用估算GFR的方法并不適并不適用于用于AKIAKI，血清肌酐和尿量也難以精確反映腎臟濾過功能。Sweetman S，Martindale SThe complete drug reference35th edLondon：Pharmaceuti

7、cal Press，2007CRRT對抗生素藥代動力學(xué)的影響 CRRT時抗生素藥代動力學(xué)的變化主要是因為CRRT對藥物的清除清除程度清除程度CRRT的模的模式和劑量式和劑量藥物藥代動藥物藥代動力學(xué)特點力學(xué)特點CRRT模式分類名稱名稱簡寫簡寫清除溶質(zhì)原理清除溶質(zhì)原理連續(xù)性靜靜脈血液濾過CVVH對流連續(xù)性靜靜脈血液透析CVVHD彌散續(xù)性靜靜脈血液透析濾過CVVHDF彌散對流相結(jié)合以對流方式為主的CRRT模式 對流原理是指液體在半透膜兩側(cè)的靜水壓和(或)滲透壓梯度作用下跨膜發(fā)生超濾的過程中，通過溶劑的拖拽作用，溶解在液體中的溶質(zhì)隨著液體一起清除。 對流是最常用的CRRT模式。 在超濾過程中，通過對流

8、原理清除溶質(zhì)的多少可以用篩選系數(shù)（ScSc），即超濾液中某溶質(zhì)濃度（Cuf）和血漿中濃度（Cp）比值來表示 Sc= Cuf /Cp影響SC的因素藥物的特性半透膜的特性藥物膜反應(yīng)等諸多因素影響 但最主要的決定因素是藥物的PB。 通常認為Sc和藥物游離部分的比例相當(dāng)?shù)?，不過有許多研究發(fā)現(xiàn)危重患者中某些抗生素的Sc和根據(jù)PB預(yù)測的差異很大，尤其是糖肽類抗生素萬古霉素和替考拉寧。 這可能與“濃差極化”、“繼發(fā)性膜形成”現(xiàn)象及危重患者病理生理狀態(tài)發(fā)生變化時藥物的PB降低等有關(guān)。Pea F，Brollo L，Lugano M，et a1Therapeutic drug monitoringguided h

9、igh teicoplanin dosage regimen required to treat a hypoalbuminemic renal transplant patient undergoing continuous venovenous hemofiltrationTher Drug Monito，2001，23(5)：587588 Uchino等發(fā)現(xiàn)在高容量血液濾過(HVHF)時，隨著置換液前/后稀釋比例的變化，小分子溶質(zhì)和萬古霉素的Sc及清除率都有變化，萬古霉素的Sc從單純6 L/h前稀釋模式的0.76減少到單純后稀釋模式的0.57，不過萬古霉素的清除率卻是在前稀釋2 L/h和

10、后稀釋4 L/h的模式時最大,因此，在采用前/后稀釋同時進行的CVVH時需要注意藥物清除的這種差異性。彌散方式為主的CRRT模式原理：彌散是指溶質(zhì)通過分子運動從濃度高的一側(cè)通過半透膜到達濃度低的一側(cè)的轉(zhuǎn)運方式。通過彌散方式的藥物清除量可用透析液飽和度（Sd）來表示，與Sc相似，Sd用藥物透析流出液中濃度（Cd）和血漿濃度（cp）的比值表示 Sd=CdCp 影響因素溶質(zhì)相對分子質(zhì)量大小藥物的PB藥物的相對分子質(zhì)量膜的特性(膜的孔徑、面積以及厚度等) 目前透析膜的孔徑遠遠超過常用抗生素相對分子質(zhì)量的大小，因此Sd主要與透析液和血液接觸時的彌散時間相關(guān)。 QdQb比值較低，藥物有足夠的時間從血液彌散

11、至流過透析器的透析液中，此時Sd主要受藥物PB的影響 一些相對分子質(zhì)量較大的藥物(萬古霉素等)，并且隨著Qd增加，這種差異會變大。同樣，CVVHD時藥物清除(CLHD)可用Sd和Qd乘積表示 CLHD =SdQdKDREL（相對溶質(zhì)轉(zhuǎn)運系數(shù)）對流彌散結(jié)合的CRRT模式 CVVHDF治療模式中對溶質(zhì)的清除包括了對流及彌散兩個過程，由于對流彌散相互影響，這種模式下，計算藥物的清除變得更加復(fù)雜。CVVHDF中藥物清除(CLHDF)可用彌散(CLHD)和對流(CLHF)對溶質(zhì)清除之和表示 CLHDF=CLHD+ CLHF=QdSdKdreIQufSc 但是這種計算方法經(jīng)常過高估計了藥物的清除數(shù)量。Ra

12、tanarat R，Brendolan A，Ricci Z，et a1Pulse highvolume hemofiltration in critically ill patients：a new approach for patients with septic shockSemin Dial，2006，19(1)：6974抗生素藥代動力學(xué)特點的影響 藥物的相對分子質(zhì)量：理論上，相對分子質(zhì)量小的藥物血液凈化時容易通過半透膜被清除盡管對流或彌散方式清除藥物與藥物相對分子質(zhì)量的大小有關(guān)，但現(xiàn)有CRRT中大多是使用高通量透析器或血濾器(可通過相對分子質(zhì)量1000050 000的分子)進行，絕大部

13、分抗生素藥物相對分子質(zhì)量都不超過2 000(如萬古霉素為l 448)，而且透析液或置換液流速相對較慢，藥物分子有足夠時間進行跨膜轉(zhuǎn)運。因此抗生素相對分子質(zhì)量大小對于其在CRRT時的清除影響不大。藥物溶解性 親水性的抗生素： 如一內(nèi)酰胺類、糖肽類以及氨基糖苷類不易以被動方式通過有核細胞的細胞膜，這類藥物Vd較局限在血漿及其他一些細胞外液中，主要以藥物原型從腎臟排出。 親脂性的抗生素： 主要包括大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、利福平、四環(huán)素類、氟喹諾酮類以及新一類唑烷酮，這類藥物能夠自由通過細胞膜，Vd較大，可以進入細胞內(nèi)液，通常經(jīng)過多種代謝途徑從體內(nèi)排出。 CRRT對大多數(shù)親水性抗生素的清除比較明顯，而對

14、通常是以非腎臟途徑排泄的親脂性抗生素的清除影響較小。不過也有一些例外，如親水性抗生素頭孢曲松及苯甲異唑青霉素主要從膽道排泄，所以CRRT對其清除影響不大；而左氧氟沙星及環(huán)丙沙星主要通過腎臟排泄，CRRT對其清除影響就比較明顯。藥物的VD 是指假設(shè)藥物在體內(nèi)各組織和體液中均勻分布時藥物所分布的空間。Vd很大(Vd2 L/kg)的抗生素（親脂性抗生素）被CRRT清除的較少，通常并不需要因為CRRT時藥物被清除而追加劑量；而對于Vd比較小(Vd0.6L/kg)的親水性抗生素，大多數(shù)需要在CRRT后追加補充劑量。藥物的PB由于CRRT時透析器或濾器孔徑截點一般不超過50 000，只要不與蛋白結(jié)合的藥物

15、游離部分都能被CRRT清除。藥物的PB越高，CRRT清除越少。藥物的PB受很多因素影響：如體液pH值、血白蛋白濃度、高膽紅素血癥、游離脂肪酸等健康志愿者及慢性腎功能衰竭人群的藥物PB并不適合危重AKI患者。藥物和半透膜的相互作用 藥物和半透膜的作用方式主要包括GibbsDonnan效應(yīng)以及膜對藥物的吸附作用。 GibbsDonnan效應(yīng)主要因為在膜的血室面形成白蛋白為主的帶有負電荷的層面，對于多價陽離子藥物等通過具有明顯的影響。不少研究發(fā)現(xiàn)半透膜對于藥物具有吸附作用，吸附作用的大小和膜的特性以及膜使用的時間有關(guān)。 關(guān)于膜對藥物的吸附作用，其臨床實際意義還不明確，在藥物劑量調(diào)整時很少加以考慮。T

16、ian Q，Gomersall CD，Wong A，et a1Effect of drug concentration on adsorption of levofloxacin by polyacrylonitrile hemofiltersInt J Antimicrob Agents，2006。28(2)：147150CRRT時抗生素劑量的調(diào)整策略和原則 為了快速達到有效的治療血藥濃度，抗生素需要給予負荷劑量，藥物負荷劑量僅僅和藥物的Vd有關(guān)，所以無論是否進行CRRT，抗生素的負荷劑量不必調(diào)整。 CRRT對于抗生素的清除是否具有臨床意義，取決于CRRT時藥物的體外清除(CLEC)占藥物總

17、體清除(CLTO)的比例(FrEc) FREc=CLEcCLTO舉例 同屬氟喹諾酮類的左氧氟沙星和莫西沙星(拜復(fù)樂)在CRRT時具有不同的劑量調(diào)整要求。左氧氟沙星的相對分子質(zhì)量為37038，PB為2438，約80以原型從尿中排出。莫西沙星的血漿為54，體內(nèi)代謝中經(jīng)過肝臟代謝后以原型、硫化物(M1)和葡萄糖醛酸鹽(M2)的形式通過腎臟和膽汁糞便排出。莫西沙星在CRRT時仍給予400 mg/d；而應(yīng)用左氧氟沙星時在給予500 mg/d的負荷劑量后，維持劑量需要調(diào)整為約250mg/dHansen E，Bucher M，Jakob W，et a1Pharmaeokinetics of levoflox

18、aein during continuous venovenous hemofihrationIntensive Care Med。2001，27(2)：371375確定藥物劑量有無調(diào)整的必要性之后，如何進行藥物維持劑量及給藥方案調(diào)整？理論上，藥物的維持劑量需要根據(jù)殘余腎功能程度以及CRRT對藥物的清除進行調(diào)整。常見對藥物維持劑量進行調(diào)整的方法 方法一：生產(chǎn)廠商只是要求GFR或內(nèi)生肌酐清除率(CCr)某一范圍內(nèi)進行相應(yīng)調(diào)整。早期CRRT的CCr大多在0.17-0.42ml/s左右，目前CRRT的CCr可達到0.42-0.84ml/s。因此，可以按照殘余腎功能和CRRT的CCr之和來查詢廠商的說

19、明進行劑量調(diào)整。注意注意 有些藥物在腎臟清除過程中腎小管分泌或在腎小球濾過后，腎小管重吸收比例很大時，這種方法可能會出現(xiàn)顯著的過高或過低調(diào)整劑量。舉例 在腎功能CCr 0.33-0.50mls時，氟康唑經(jīng)腎小球濾過后，腎小管重吸收比例很高，而CCr同樣為CCr 0.33-0.50mls的CRRT沒有腎小管的重吸收作用，此時的氟康唑清除率明顯增加，每日需要劑量在800-1000 mgYagasaki K，Gando S，Matsuda N，et a1Pharmacokinetics and the most suitable dosing regimen of fluconazole in critically ill patients receiving continuous hemodiafihrationIntensive Care Med，2003，29(10)：18441848方法二 根據(jù)現(xiàn)有的有關(guān)藥物CRRT時劑量研究的結(jié)果來調(diào)整。必須根據(jù)患者的特點、疾病狀態(tài)、藥物特性以及CRRT本身綜合評價，為每位患者制定個體化的治療方案，而且任何公式推算或指導(dǎo)建議都不能代替臨床方面的評價。 另外，可以根據(jù)一些公式計算方法來調(diào)整。這需要仔細查詢相應(yīng)抗生素的某些藥代動力學(xué)參數(shù)，然后運用公式來計算需要的調(diào)整劑量。這些繁雜的公式很少用于臨床實踐中，