1、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005.Vol.171, 4; 388-416成年人醫院獲得性肺炎、呼吸機相關肺炎和醫療相關肺炎的診療指南這是美國胸科學會（ATS）和美國傳染病學會的正式文件，已于2004年12月得到ATS理事會的批準，于2004年10月得到IDSA指南委員會的批準。目錄摘要前言制訂本指南所采用的方法流行病學發病率病因學流行病學要點發病機制發病機制要點可改變的危險因素插管和機械通氣吸入、體位和腸道營養細菌定植的調節：口服腸道消毒劑和抗生素應激出血的預防、輸血和血糖控制可以改變的危險因素的要

2、點和建議診斷檢查診斷的要點和建議診斷策略和方法臨床策略細菌學策略推薦的診斷策略診斷策略比較的要點和建議醫院獲得性肺炎的抗生素治療一般方法初始經驗性抗生素治療合理的抗生素選擇和足量用藥局部滴注和霧化吸入抗生素聯合治療與單藥治療療程最佳抗生素治療的要點和建議具體的抗生素治療方案用不同類別的抗生素和抗生素輪換使用治療的起效情況經驗性抗生素治療方案的修改確定緩解的正常表現病情惡化或不緩解的原因無效患者的評價評價治療效果的要點和建議指南落實情況的指標摘要自從最初的美國胸科學會（ATS）1996年醫院獲得性肺炎的指南發表以來，已經出現了很多新的進展，迫切需要一個新的循證的醫院獲得性肺炎（HAP） 包括醫療

3、相關肺炎（HCAP）和呼吸機相關肺炎（VAP）的指南。這份文件是由ATS和美國傳染病學會（IDSA）的一個聯合委員會編寫的，重點是成年人細菌性肺炎的流行病學和發病機制，強調了可以改變的感染危險因素。另外，綜述了HAP的微生物學，重點介紹了多重耐藥（MDR）的病原細菌，例如銅綠假單胞菌、不動桿菌屬，以及耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌。對診斷有關的爭議進行了討論，強調了首診對下呼吸道標本要進行病原菌檢查，以及臨床檢查和細菌學檢查方法的理論依據，可以采用有助于直接選擇合理的抗生素治療的“半定量”或“定量”微生物學檢查方法。我們還提供了在未緩解的肺炎患者中進行其他診斷和治療評價的建議。這是一份循證的文件，

4、重點是VAP的問題，因為無插管的患者中HAP的資料以及HCAP的資料很少。通過外推，沒有插管和沒有機械通氣的患者應當像VAP患者一樣來處理，應當采用同樣的方法來確定具體病原菌感染的危險因素。這份循證的HAP、VAP和HCAP診療指南的主要目的是在早期以充足的給藥劑量進行恰當的抗生素治療，同時根據微生物學培養和患者的臨床治療效果，通過對初始抗生素治療的降階梯療法，將療程縮短到最短有效時間，從而避免過量使用抗生素。本指南發現每個醫院的細菌學情況有所不同，不同時間的細菌學情況也有差異，建議根據當地的微生物學數據修改治療建議使其適合當地的具體情況。初始經驗性抗生素治療的規則包括2組患者：一組不需要廣譜

5、抗生素治療，因為這些患者有早發性HAP、VAP或HCAP，沒有MDR病原菌的危險因素，第二組需要廣譜抗生素治療，因為是晚發性肺炎或者有MDR病原菌感染的其他危險因素。這份新的循證的指南中提出的一些主要建議和原則如下：l HCAP包括在HAP和VAP的范疇內，HCAP患者需要采用針對MDR病原菌的治療。l 所有患者在抗生素治療之前需要進行下呼吸道培養，但是重癥患者中采集培養標本不能延誤治療。l “半定量”或“定量”培養資料均可用于HAP患者的處理。l 下呼吸道培養標本可以通過支氣管鏡采集或不通過支氣管鏡采集，可以定量培養或者半定量培養。l 定量培養有助于提高HAP診斷的特異性，沒有什么有害的后果

6、，可以根據當地的專業水平和經驗采用特異性的定量培養技術。l 在過去72小時中抗生素治療沒有改變的情況下做過培養的患者中，可以根據下呼吸道標本培養陰性停止抗生素治療。l 早期、合理、廣譜的抗生素治療應當有充足的給藥劑量，以優化抗菌療效。l 經驗性治療方案應當包括與患者最近所用的抗生素種類不同的抗生素。l 在HAP的治療中應當慎用針對特定病原菌的聯合治療，與一種-內酰胺類抗生素聯合治療銅綠假單胞肺炎的時候應當考慮氨基糖苷類短程（5天）治療。l 利奈唑胺是萬古霉素的替代治療藥物，未被證實的前期資料提示它對確診為耐甲氧西林金葡菌所致的VAP可能具有優勢。l 應當考慮用粘菌素治療由耐碳青霉烯類不動桿菌屬

7、所致的VAP患者。l 霧化吸入抗生素作為輔助治療對某些MDR病原菌所致的VAP患者可能有一定價值。l 一旦有了下呼吸道培養結果以及患者臨床治療有效的資料，應當考慮抗生素的降階梯治療。l 對于最初接受合理治療并且臨床效果好，沒有非發酵革蘭陰性桿菌感染證據的單純性HAP、VAP或HCAP患者，建議采用比較短程的抗生素治療（7-8天）。前言和所有指南一樣，這些新的建議，雖然是按證據分級的，也需要驗證其對HAP、VAP和HCAP患者預后的影響。另外，本指南指出了知識不完善的方面，這些方面可以用于提出將來研究的議程。盡管抗微生物治療方面取得了進步，支持性醫療模式也得到了改善，采用了大量的預防措施，但醫院

8、獲得性肺炎（HAP）、呼吸機相關肺炎（VAP）和醫療相關肺炎（HCAP）仍然是患病和死亡的重要原因（1-5）。HAP的定義是入院后48小時或48小時后所發生的肺炎，在入院時不處于潛伏期（1, 3）。HAP可以在醫院病房中治療，病情嚴重時也可以收入重癥監護病房（ICU）治療。VAP是指氣管內插管后48-72小時之后所發生的肺炎（2, 3）。雖然沒有包括在這個定義中，但有些患者在出現嚴重的HAP后可能需要插管，也應當按與VAP患者類似的方法處理。HCAP包括感染前90天內入住急性病醫院2天或多天的所有患者；護理院或長期療養院中的居民；本次感染前的30天中接受過靜脈抗生素治療、化療或傷口護理；或者到

9、醫院門診或血透門診就診過的患者（3, 4, 6）。雖然本文件的重點是HAP和VAP，但多數原則與HCAP的診療原則相重疊。因為現有資料的大部分來自VAP患者，來自無插管患者的微生物學資料可能不太準確，所以我們的信息多數是來自VAP患者，但可以外推到所有HAP患者，特別強調了特定病原菌感染的危險因素。本指南是美國胸科學會發表的1996年HAP共識聲明（5）的更新版本。原則和建議主要是根據委員會成員在美國胸科學會（ATS）和美國傳染病學會（IDSA）聯合舉辦的一個研討會上發表的資料。該委員會的成員包括對HAP、VAP和HCAP的臨床和研究方面感興趣的肺科、重癥醫療和傳染病專家。該組織對流行病學、發

10、病機制、細菌學、診斷和抗微生物治療的主要方面都進行了審議。治療建議的重點是抗生素選擇和患者分層；沒有討論對肺炎的輔助性非抗生素治療，但這方面的信息另有介紹（7）。本文件中關于降低肺炎風險的建議僅限于與肺炎的發病機制有關的主要的、可改變的危險因素，以避免與美國疾病控制和預防中心（CDC）以及醫院感染控制規范顧問委員會（HICPAC）制訂的更為全面的預防醫療相關肺炎的指南內容重復（3）。我們這份文件的目的是為細菌所致的免疫功能正常的成年人HAP、VAP或HCAP患者的初始評價和處理提供一個框架，不包括已知為人免疫缺陷病毒（HIV）感染、血液系統惡性腫瘤、化療誘導的中性粒細胞減少、器官移植等所致的免

11、疫抑制患者。開始的時候，ATS/IDSA 指南委員會成員認識到目前許多HAP、VAP或HCAP患者被多重耐藥的（MDR）病原菌感染，初始經驗性抗生素治療難以清除這些細菌。同時，委員會成員認識到許多研究表明，過多使用抗生素是促使抗生素耐藥病原菌分離率升高的重大因素。下述四大原則有助于HAP、VAP和HCAP的處理：l 避免對HAP、VAP或HCAP不進行治療或治療不充分，因為不立即進行合理和充分的治療一直都是與死亡率升高有關的危險因素。l 認識到不同醫院之間，同一個醫院不同部位以及不同時間的細菌學存在差異，用這一信息根據各種特定的場所改變對恰當抗生素治療方案的選擇。l 通過強調準確診斷、根據下呼

12、吸道培養的結果修改治療方案并且將療程縮短到最短的有效時間，從而避免濫用抗生素。l 針對可改變的危險因素應用預防策略。制訂這個ATS/IDSA指南的目的是用于對擬診HAP、VAP或HCAP的患者的初始處理。根據常見病原菌預期的藥敏情況給出了治療規則，并且給出了一般可以實現最初合理抗生素治療的治療方案。本指南不是要取代臨床判斷，而是要給出患者處理方面的一個組織框架。每種具體的臨床情況都高度復雜，知識豐富的醫生根據某個患者所有的可用信息所做出的判斷對于最佳的臨床處理是必不可少的。隨著實驗室資料和臨床資料越來越多，治療往往需要進一步優化或修改。最后，我們的委員會意識到這些指南將隨著時間而改變，有了新的

13、信息，我們目前的建議也需要進行更新。表1. 用于判定建議力度的循證分級系統證據級別定義I級（高）證據來自完善的隨機對照試驗II級（中）證據來自有良好設計但沒有隨機化的對照試驗（包括隊列研究、病例系列報道和病例對照研究）。II級證據的研究還包括對疾病譜和/或微生物病因進行系統性分析的任何大規模病例系列III級（低）證據來自病例研究和專家意見。某些情況下治療建議來自沒有臨床觀察的抗生素藥敏數據根據美國胸科學會關于成年人社區獲得性肺炎治療指南中的內容改編（8）。制訂本指南所采用的方法ATS/IDSA指南委員會先召開了小組會議，給每個成員分配一個專題進行綜述，并向整個小組進行介紹。指南中的每個專題都由

14、一個以上的委員會成員審閱，在介紹情況之后，委員會對資料進行討論，起草建議。兩個委員會成員負責編寫文件中的一個部分，寫出包括所有部分的文件草稿，分發給所有委員會成員進行審閱和并征求意見。然后對該指南進行修改，分發給委員會成員進行最后征求意見。這份最終聲明是這一過程的結果，代表了絕大多數委員會成員的意見。我們的循證建議中所用的分級系統以前曾用于更新版的ATS社區獲得性肺炎（CAP）的聲明，高級（I級）、中級（II級）和低級（III級）證據的定義總結在表1中（8）。考慮了截至2004年7月所有可以利用的相關的、經同行審閱的研究。多數文獻是觀察性的，只有少數治療試驗是按前瞻性隨機試驗的方式操作的。幾乎

15、所有關于細菌性HAP危險因素的循證資料都來自于觀察性研究，觀察性研究不能區別是因果關系還是非因果關系。其中多數研究的重點是VAP患者，但委員會把危險因素和細菌學之間的關系外推到了所有HAP患者，包括HCAP患者。最后的因果關系證據以及理想情況下預防HAP、VAP和HCAP的最佳策略應當依據前瞻性的隨機試驗。但是，往往由于定義、研究設計和所研究的特定人群方面的差異，這些試驗的結果會相互矛盾，這種情況下推薦的意見還要打折扣。另外，循證的建議是不斷演變的，可能隨新的治療方法的出現以及新的干預方法改變疾病的自然史而發生改變。流行病學發病率HAP常常是由細菌引起的，目前是美國第二位最常見的醫院感染，其發

16、病率和死亡率都很高（3）。發生HAP會使每個患者的住院時間延長7-9天，據報道HAP可使每個患者的費用額外增加$40,000以上（9-11）。雖然HAP不是要求報告的疾病，但現有數據提示其發生率為每千次住院中有5-10例，機械通氣的患者中發生率升高6-20倍（9, 12, 13）。VAP的確切發生率往往很難確定，因為可能和其他下呼吸道感染，例如機械通氣患者中的感染性氣管支氣管炎等有重疊。確切的發病率很大程度上取決于肺炎病例的定義和所評價的人群（14）。例如，與下呼吸道分泌物的定量培養相比，通過定性或半定量痰培養診斷出的VAP發病率可能高2倍（9, 15）。HAP可占所有ICU感染的25%，占所

17、有抗生素處方量的50%以上（16）。VAP在所有插管的患者中發生率可占9-27%（9, 11）。在ICU患者中，近90%的HAP發生于機械通氣過程中。機械通氣的患者中，HAP發病率隨通氣時間的延長而升高。在住院過程中的早期VAP的危險性最高，據估計通氣的前5天中發生率為3%/天，通氣的第5-10天中發病率為2%/天，此后發病率為1%/天（17）。因為多數機械通氣是短期的，所有VAP中約一半發生于機械通氣的前4天中。插管過程本身也導致感染的危險，急性呼吸功能衰竭的患者采用無創性通氣進行處理的時候，醫院內肺炎不太常見（18-20）。肺炎發生的時間是一個重要的流行病學變量，也是HAP和VAP患者特定

18、病原菌和預后結果的危險因素。早發性HAP和VAP是指發生于住院后的最初4天內，預后往往比較好，由敏感細菌所致的可能性比較大。遲發性HAP和VAP （住院5天或5天后）由多重耐藥（MDR）均所致的可能性比較大，此類肺炎患者的死亡率和患病率高。但是，過去的90天內用過抗生素或者住過醫院的早發性HAP患者被MDR病原菌定植和感染的危險性較高，應當按治療遲發性HAP或VAP相似的方法進行治療（表2） （21）。HAP的粗死亡率可能高達30%-70%，但這些病情危重的HAP患者中，許多人是死于基礎疾病，而不是死于肺炎。HAP相關的死亡率或“歸因死亡率”在VAP的幾個病例匹配研究中估計在33%到50%之間

19、。死亡率升高與菌血癥有關，特別是銅綠假單胞菌或不動桿菌屬的菌血癥，與內科疾病有關而與外科疾病無關，還與無效的抗生素治療有關（22, 23）。采用類似方法進行的其他研究按照基礎病情的嚴重程度未能發現任何由VAP所致的歸因死亡，提示對轉歸的影響不確定（24-26）。表2. 引起醫院獲得性肺炎、醫療相關肺炎和呼吸機相關肺炎的多重耐藥病原菌的危險因素l 以前的90天內用過抗菌治療l 本次住院5天或5天以上l 社區或該醫院中的這個病房中抗生素耐藥的發生率高l 有HCAP的危險因素：以前的90天內有過2天的住院居住在護理院或長期療養院中家庭輸液治療（包括抗生素）30天內有長期透析家庭傷口護理家庭成員攜帶有

20、多重耐藥菌l 有免疫抑制性疾病和/或采用免疫抑制治療病因學免疫功能正常的人中，HAP、VAP和HCAP可能由多種多樣的病原菌所致，也可能由多種細菌共同所致，罕見的情況下可以是由病毒或真菌所致（9, 12, 27-32）。常見的病原菌包括需氧革蘭陰性桿菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，以及不動桿菌屬。在美國，革蘭陽性球菌如金葡菌，尤其是耐甲氧西林的金葡菌（MRSA），引起的感染越來越多（16, 33）。金葡菌肺炎在糖尿病、頭顱創傷和ICU患者中更為常見（34）。遠端氣管標本中的口咽部正常菌群（草綠色鏈球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、奈瑟菌屬和棒狀桿菌屬）明顯增多，其意義難以解釋，但這些細菌在

21、免疫缺陷者和部分免疫功能正常的人中可引起感染（35）。多重細菌感染的發生率有很大差異，但似乎有增多趨勢，在成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者中特別高（9, 12, 36-38）。引起HAP的具體MDR病原菌的檢出率隨醫院、患者人群、抗生素暴露情況、ICU患者類型以及時間的不同可能有所不同，這說明特別需要當地及時的監測數據（3, 8, 10, 21, 39-41）。涉及厭氧菌的HAP可能發生于未插管患者吸痰之后，但在VAP患者中很少見（28, 42）。老年患者是一個千差萬別的肺炎（尤其是HCAP）患者人群。長期療養院中的老年人有多種多樣的病原菌，與遲發性HAP和VAP中的病原菌情況非常相似（30

22、, 31）。El-Solh在104例75歲的老年重度肺炎患者中進行了一項研究，發現金葡菌（29%）、腸道革蘭陰性桿菌（15%）、肺炎鏈球菌（9%）和假單胞菌屬（4%）是護理院獲得性肺炎最常見的病因（30）。在對52例70歲用抗生素治療72小時無效的長期療養者進行的另一項研究中，通過有創診斷方法（支氣管鏡檢查）發現MRSA （33%）、革蘭陰性腸道桿菌（24%）和假單胞菌屬（14%）是最常見的病原菌（31）。后一個研究中，72%的患者有至少2種合并癥，而23%的人有3種合并癥。沒有機械通氣的HAP和HCAP患者中，有關細菌學以及特定病原菌危險因素的資料很少。北卡羅萊納大學綜合性的全院醫院感染監測

23、得到的數據描述了2002-2003年間無插管患者中引起VAP和醫院獲得性肺炎的病原菌（D. Weber and W. Rutala, 未發表資料）。有感染的機械通氣患者中，92%分離到了病原菌，有感染但無通氣的患者中，77%分離到了病原菌。總體上，無機械通氣患者的細菌學與機械通氣患者中的情況相似，包括MDR病原菌感染的情況，如耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬和肺炎克雷伯菌。事實上，有些細菌（MRSA和肺炎克雷伯菌）在無通氣的患者中比通氣的患者中常見，而某些耐藥的革蘭陰性桿菌（銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌和不動桿菌屬）在VAP患者中更常見。但是，后面一組更為耐藥的革蘭陰

24、性桿菌在無通氣的患者中檢出率也比設計經驗性治療方案時所認為的發生率高。在無通氣患者中進行的研究沒有明確這一人群是否有不同于通氣患者中的MDR危險因素。某些多重耐藥菌的發生。住院患者中MDR病原菌所致HAP的發生率有了很大升高，特別是在重癥監護患者和移植患者中（16）。MDR病原菌定植和感染的危險因素總結在表2中（21, 43）。根據具體病原菌對抗生素耐藥機制的資料可以對這些病原菌的適應性有新的認識。銅綠假單胞菌。 銅綠假單胞菌是引起HAP/VAP的最常見MDR革蘭陰性菌，對許多抗菌藥具有內在的耐藥性（44-46）。這種耐藥性由多種外排泵介導，這些外排泵可以一直表達，也可以通過突變而上調其表達（

25、47）。在美國，這種細菌對哌拉西林、頭孢他啶、頭孢吡肟、其他氧亞氨基-內酰胺類、亞胺培南和美羅培南、氨基糖苷類或氟喹諾酮類的耐藥性都在升高（16）。一種外膜孔蛋白通道（OprD）的表達減少可引起同時對亞胺培南和美羅培南的耐藥，或者根據OprD改變的情況，專門對亞胺培南耐藥，而不對其他-內酰胺類耐藥（48）。目前，銅綠假單胞菌的某些MDR分離株僅對多粘菌素B敏感。雖然目前在美國還不常見，但還是擔心這種細菌獲得質粒介導的對碳青霉烯類以及抗假單胞菌青霉素類和頭孢菌素類有活性的金屬-內酰胺酶（49）。這種酶中的第一個是IMP-1，1991年在日本發現，這種酶在銅綠假單胞菌和粘質沙雷菌中傳播，然后傳播到

26、其他革蘭陰性菌中。攜帶IMP型酶和其他碳青霉烯酶的耐藥銅綠假單胞菌株在遠東、歐洲、加拿大、巴西等其他國家已有報道，最近美國也有報道（50）。克雷伯菌、腸桿菌和沙雷菌屬。克雷伯菌屬內在對氨芐西林和其他氨基青霉素類耐藥，可以通過產生超廣譜-內酰胺酶（ESBLs）獲得對頭孢菌素類和氨曲南的耐藥（51）。編碼ESBLs的質粒經常攜帶對氨基糖苷類和其他藥物的耐藥性，但產ESBL的菌株仍然對碳青霉烯類敏感。5%-10%的氧亞胺基-內酰胺類耐藥肺炎克雷伯菌不產生ESBL，但產生一種質粒介導的AmpC-型酶（52）。這類菌株往往對碳青霉烯類敏感，但也可能通過失去一種外膜孔蛋白而對碳青霉烯類耐藥（53）。腸桿菌

27、屬有一種可誘導的染色體AmpC -內酰胺酶，也很容易通過突變而進行高水平表達，從而表現出對氧亞胺基-內酰胺類以及-甲氧基-內酰胺類，（如頭孢西丁和頭孢替坦）耐藥，但對碳青霉烯類持續敏感。枸櫞酸桿菌和沙雷菌屬具有同樣的可誘導的AmpC -內酰胺酶，具有同樣的發生耐藥的趨勢。雖然大腸埃希菌的AmpC酶是不可誘導的，但它偶爾可以過高表達。質粒介導的耐藥（如產生ESBL）是醫院中分離菌株對-內酰胺類耐藥更為常見的機制，這一點得到了越來越多的認識，不僅是在肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的分離株中，而且也見于腸桿菌屬中（54）。不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌和洋蔥伯克霍爾德菌。雖然一般情況下這些細菌的毒力比銅綠假

28、單胞菌的毒力低，但由于對常用抗菌藥的耐藥性越來越強，所以不動桿菌屬也成了問題病原菌（55）。超過85%的分離菌株對碳青霉烯類敏感，但由于產生IMF-型金屬酶或OXA型碳青霉烯酶，耐藥菌株越來越多（49）。一種替代治療是用舒巴坦，舒巴坦常常用作酶的抑制劑，但對不動桿菌屬有直接的抗菌活性（56）。嗜麥芽窄食單胞菌與洋蔥伯克霍爾德菌有共同的一種趨勢，就是定植于呼吸道而不引起侵襲性感染，嗜麥芽窄食單胞菌由于普遍存在金屬-內酰胺酶，所以完全對碳青霉烯類耐藥。嗜麥芽窄食單胞菌和洋蔥伯克霍爾德菌最有可能對甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）、替卡西林-克拉維酸或一種氟喹諾酮藥物敏感（55）。洋蔥伯克霍爾德

29、菌也常常對頭孢他啶和碳青霉烯類敏感。耐甲氧西林的金葡菌。在美國，金葡菌引起的ICU感染50%以上是甲氧西林耐藥的菌株所致（16, 33）。MRSA產生一種青霉素結合蛋白，這種青霉素結合蛋白與-內酰胺類抗生素的親和力降低，它由mecA基因編碼，由4個動態遺傳元件家族中的一個攜帶（57, 58）。有mecA的菌株對所有上市的-內酰胺類均耐藥，對許多其他抗葡萄球菌藥物也耐藥，各國之間的情況有很大差別（59, 60）。雖然已經從臨床標本中分離出最低抑菌濃度（MIC）8-16 g/ml的萬古霉素中度敏感金葡菌和MIC為32-1,024 g/ml甚至更高的萬古霉素高度耐藥金葡菌，但迄今為止尚無此類菌株引起

30、呼吸道感染的情況，所有菌株都對利奈唑胺敏感（61, 62）。遺憾的是，金葡菌中也出現了對利奈唑胺耐藥的情況，但目前還很罕見（63）。肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌。肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌在無其他危險因素的患者中引起早發性HAP，在遲發性感染中不常見，常常為社區獲得性。目前，許多肺炎鏈球菌菌株由于青霉素結合蛋白的改變而對青霉素耐藥。這類菌株的一部分還對頭孢菌素類、大環內酯類、四環素類和克林霉素耐藥（64）。盡管體外對青霉素類和頭孢菌素類有低水平或中等水平的耐藥，但肺炎球菌肺炎和肺炎球菌菌血癥患者用這些藥物治療的臨床結局還令人滿意（65）。美國的所有多重耐藥菌株目前對萬古霉素或利奈唑胺都敏感，多數仍然

31、對廣譜喹諾酮類敏感。流感嗜血桿菌對青霉素和氨芐西林之外的抗生素的耐藥非常罕見，所以治療中不是什么問題。嗜肺軍團菌。嗜肺軍團菌作為HAP病因的證據不一致，但在免疫缺陷患者中這種證據越來越多，例如器官移植受者和HIV患者，以及糖尿病、有基礎肺疾病或終末期腎病的患者（29, 66-69）。醫院供水中存在軍團菌或正在進行建設的醫院中軍團菌所致的HAP比較常見（3, 29, 66-69）。因為檢測是根據廣泛使用的軍團菌尿抗原，而不是軍團菌培養，所以血清群1之外的血清群所引起的疾病可能診斷不足。預防軍團菌感染的詳細策略和在冷卻塔和醫院供水中清除軍團菌的方法在CDC/HICPAC的醫療相關肺炎預防指南中已有

32、介紹（3）。真菌病原。真菌如念珠菌屬和煙曲菌引起的醫院獲得性肺炎可能發生于器官移植或免疫缺陷的中性粒細胞減少患者，但在免疫功能正常的患者中不常見（70-75）。醫院獲得的曲菌感染提示可能有空氣攜帶的孢子傳播，可能與環境感染源有關，如污染的空氣管道或醫院建設工程。相比之下，從氣管內吸出物中分離出白色念珠菌或其他念珠菌的比較常見，但往往是在氣道中定植的真菌，而不是像在免疫功能正常患者中表示有肺炎，這種情況很少需要抗真菌藥物治療（70）。病毒。免疫功能正常的患者中病毒所致HAP和VAP的發病率也比較低。病毒例如流感、副流感、腺病毒、麻疹和呼吸道合胞病毒引起的HAP、VAP和HCAP的暴發流行都有報道

33、，常常為季節性的。流感、副流感、腺病毒和呼吸道合胞病毒占醫院內病毒性HAP、VAP和HCAP病例的70%（3, 76-78）。呼吸道合胞病毒引起的細支氣管炎和肺炎暴發流行在兒童病房中比較常見，在免疫功能正常的成年人中罕見（76）。這些病毒性感染往往根據快速抗原檢測和病毒培養或血清學試驗做出診斷。甲型流感很可能是成年患者中最常見病毒性 HAP和HCAP的病因。甲型和乙型流感患者的肺炎可能由病毒所致，也可能由繼發的細菌感染所致，或者由兩者共同引起 。被感染者打噴嚏、咳嗽或談話的時候，流感直接在人與人之間傳播，也可以通過人-飛沫-人進行間接傳播（3, 79-81）。在高危的醫務工作者和高危的患者中使

34、用流感疫苗，并采取預防措施，用金剛烷胺、金剛乙胺或者一種神經氨酸酶抑制劑（奧司他韋和扎那米韋）進行早期抗病毒治療可大大減少流感在醫院內和醫療機構中傳播（3, 81-90）。金剛烷胺和金剛乙胺僅對治療和預防甲型流感病毒株有效，而神經氨酸酶抑制劑對甲型流感和乙型流感都有效。流行病學要點1. 許多HAP、VAP和HCAP患者被MDR病原菌定植和感染的危險性升高（II級） （2-4, 6, 9, 11-13, 21, 22）。2. 往往很難確定HAP和VAP的確切發病率，因為可能和其他下呼吸道感染如氣管支氣管炎（特別是機械通氣患者中的氣管支氣管炎）有重疊（III級） （9, 12-14）。3. HAP

35、的確切發病率一般在每千次住院5到15例之間，具體取決于病例的定義和所研究的人群；VAP的確切發病率在無機械通氣的患者中高6-20倍（II級） （9, 12-14）。4. HAP和VAP是醫院感染的常見原因，其粗死亡率高于其他醫院獲得性感染（II級） （3, 9, 16）。5. 遲發性HAP和VAP患者被MDR病原菌感染的可能性比較大，其粗死亡率高于早發性HAP患者；最近用過抗生素或住過醫療機構的早發性HAP患者有被MDR病原菌定植和感染的危險（II級） （3, 9, 21, 22）。6. HAP和VAP的粗死亡率和歸因死亡率升高與出現MDR病原菌有關（II級） （3, 5, 9-13, 21-

36、23）。7. 多數HAP、VAP和HCAP病例是由細菌引起的，許多感染是多種細菌引起；ARDS患者中的發生率特別高（I級） （2, 4, 6, 9, 12, 36-38）。8. HAP、VAP和HCAP常常由需氧革蘭陰性桿菌所致，如銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和不動桿菌屬，也可由革蘭陽性菌引起，如金葡菌，其中多數是MRSA；厭氧菌不是VAP的常見病因（II級） （9, 12, 28, 36-40, 42, 91）。9. 嗜肺軍團菌的發生率在各醫院之間有很大差異，供水中有軍團菌或者有正在建設的工程時，這種疾病常常由血清群1的軍團菌所致（II級） （29, 66-69）。10.醫院內病毒和真菌感染不

37、是免疫功能正常的患者HAP和VAP的常見病因。流感暴發流行偶有發生，通過廣泛有效的感染控制措施、疫苗接種和使用抗流感藥物，感染的危險性可以大大降低（I級） （3, 70-75, 79-90）。11. MDR病原菌的檢出率因患者人群、醫院、ICU類型的不同而有所不同，這說明特別需要當地的監測數據（II級） （3, 9, 41）。12. MDR病原菌多分離自重癥、有慢性基礎疾病、有HCAP危險因素、以及有遲發性HAP或VAP的患者（II級） （9, 21, 22, 30, 31, 39, 40, 91）。發病機制要發生HAP，宿主防御功能和微生物定植和侵入趨勢之間微妙的平衡必須向有利于病原菌持續存

38、在和侵入下呼吸道的方向發展。HAP的感染源包括醫療裝置或環境（空氣、水、設備和飛沫），可以隨著微生物在工作人員和患者之間的轉移而發生感染（3, 9, 12, 13, 27, 66, 92, 93）。許多宿主相關和治療相關的細菌定植因素，例如患者基礎疾病的嚴重程度、以前接受過手術、用過抗生素、用過其他藥物、以及用過有創的呼吸道裝置和設備，都在HAP和VAP的發病機制中有重要作用（40, 93, 94）。HAP的發生需要病原菌進入下呼吸道，然后定植，隨后這些細菌破壞宿主的機械防御功能（纖毛上皮和粘液）、體液防御功能（抗體和補體）以及細胞防御功能（多形核白細胞、巨噬細胞、淋巴細胞及其細胞因子），導致

39、感染（9, 94）。口咽部病原菌的吸入或氣管套管周圍細菌的漏出是細菌進入氣管的主要途徑（95-98）。有人提出胃和鼻竇是某些口咽部和氣管中定植細菌的潛在儲菌庫，但對其意義仍有爭論（99-104）。有些研究者提出氣管內細菌定植包裹在生物膜中，可能導致吸痰或支氣管鏡檢查的過程中在肺泡內形成栓塞（105, 106）。從污染的飛沫中吸入病原菌以及細菌直接種植不太常見（107, 108）。從感染的血管內插管發生血源性傳播或者細菌從胃腸道腔內移位引起感染的情況非常罕見。發病機制要點1. HAP病原菌的來源包括醫療裝置和環境（空氣、水、設備和飛沫），細菌在患者和工作人員與其他患者之間的傳播很常見（II級）

40、（3, 9, 12, 13, 27, 66, 92, 93）。2. 許多宿主相關的以及治療相關的定植因素，如患者基礎疾病的嚴重程度、以前做過手術、用過抗生素、用過其他藥物、以及用過有創呼吸裝置和設備，都在HAP和VAP發病機制中有重要作用（II級） （40, 93, 94）。3. 口咽部病原菌的吸入或氣管套管周圍含有細菌的分泌物的漏出是細菌進入下呼吸道的主要途徑（II級） （95-98）。4. 病原菌吸入或直接種植到下呼吸道、從感染的血管內插管發生血源性傳播以及從胃腸道腔內發生細菌移位都不是常見的致病機制（II級） （107, 108）。5.氣管插管內感染的生物膜以及隨后引起遠端氣道栓塞形成，

41、可能在VAP的發病機制中有重要作用（III級） （105, 106）。6. 胃和鼻竇可能是有助于口咽部細菌定植的醫院內病原菌的儲菌庫，但對其作用還有爭論，不同危險性的人群中可能作用不同，隨著自然史的延長和對HAP的處理，其作用逐漸降低（II級）（94, 99-104, 109）。可改變的危險因素發生HAP的危險因素可以分為可改變的和不可改變的情況。危險因素可能與患者有關（男性、以前有肺病或多器官功能衰竭），也可以與治療有關（插管或腸道營養）。多個研究中，HAP可改變的危險因素都是改善治療和預防顯而易見的目標，在CDC發表的醫療相關肺炎的綜合性預防指南中也是明顯的目標（3, 93, 110）。有

42、效的策略包括嚴格的感染控制措施、用酒精進行洗手消毒、進行微生物學監測，及時提供當地MDR病原菌的數據，監測和及早拔除有創裝置，實行減少抗生素處方或改變抗生素處方習慣的計劃（3, 92, 93, 100, 110-113）。插管和機械通氣插管和機械通氣使HAP的危險升高6-21倍，因此應當盡量避免（3, 94, 110, 114）。對于慢性阻塞性肺病急性加重或急性缺氧呼吸衰竭患者以及部分有肺浸潤和呼吸衰竭的免疫抑制患者，用面罩進行無創性正壓通氣是很有吸引力的替代方法（18, 20, 115-119）。數據提示，用無創通氣避免初始插管拔除后再插管可能不是一個好的策略（115）。有人提出了縮短機械通

43、氣時間的具體策略，例如改進鎮靜的方法、采用便于和加快脫離呼吸機的方案（120-124）。這些干預措施取決于要有充足的ICU人員配備。再插管應當盡量避免，因為它會增加VAP的危險性（114）。注意氣管內插管的具體類型、其維護情況以及對插入部位的觀察也很有價值。采用經口腔氣管內插管和口腔胃插管，而不要用經鼻氣管插管和鼻胃管，前者可以降低醫院內鼻竇炎的發生率，也可能會降低HAP的發生率，雖然鼻竇炎和HAP之間的因果關系尚未確定（109, 125）。盡量減少口咽部細菌從氣管套管周圍吸入下呼吸道，包括限制使用會抑制咳嗽和其他宿主保護機制的鎮靜藥和肌肉麻痹藥，并維持氣管套管內壓力大于20 cm H2O（9

44、8, 126）。多個研究中發現，通過使用特制的氣管內插管，連續吸引舌下的分泌物，可顯著降低早發性VAP的發生率（97, 127-130）。VAP也可能與呼吸機回路的細菌定植有關（131）。大量的前瞻性、隨機試驗表明，呼吸機回路改變的次數不影響HAP的發生率，但呼吸機回路中濃集起來的標本有患者分泌物的污染（98, 132-135）。因此，要提高警惕，注意患者翻身或床頭抬高時預防不小心把濃集的分泌物沖洗到下呼吸道中或者沖入給藥的霧化器中（98, 131-134, 136）。被動濕化器或熱-濕交換器可降低呼吸機回路中的細菌定植，但不能顯著降低VAP的發病率（128, 135-139）。吸入、體位和腸

45、道營養患者仰臥位可能促使呼吸道分泌物吸入，半臥位則會減少分泌物吸入（140-142）。采用放射標記的腸道喂養，與半臥位（45°）相比，完全仰臥位（0°）時氣管內計數的累積數值較高（140, 141）。一項隨機試驗表明，與完全仰臥位治療的患者相比，半臥位治療的患者中ICU獲得性HAP的發生率降低3倍（143）。仰臥位患者中的感染與同時給予腸道營養有明顯關聯。因此，插管的患者應當在半臥位進行治療，特別是在喂養過程中。腸道營養被認為是發生HAP的一個危險因素，主要是由于胃內容物吸入的危險性升高（3, 144）。但是，采用胃腸外營養來代替則血管內裝置相關感染的危險性較高，發生導管插

46、入并發癥的危險性較高，費用較高，會失去腸道絨毛的結構，這些變化可能會促使腸道微生物移位。雖然有些人建議危重患者盡早采用胃腸喂養，但早期（即插管和通氣的第1天）腸道喂養與推遲喂養（即插管的第5天）相比，發生ICU獲得性VAP的危險性較高（145, 146）。7項研究評價了隨機分組用經胃喂養或幽門以下喂養的患者中發生ICU獲得性HAP的危險性（147）。雖然任何單個研究中均未證明有顯著差異，但薈萃分析中幽門以下喂養患者的ICU獲得性HAP危險性明顯降低（相對危險性0.76; 95%可信區間0.59-0.99） （147）。細菌定植的調節：口服腸道消毒劑和抗生素從細菌定植發展到氣管支氣管炎和肺炎是一

47、個動態平衡的過程，是否能區分細菌存在的狀態則取決于診斷工具的特異性。口咽部細菌定植，無論是在進入ICU時存在還是在住ICU期間獲得，都是發生腸道革蘭陰性菌和銅綠假單胞菌所致ICU獲得性HAP的一個獨立危險因素（101）。在一項隨機試驗中，DeRiso等證明采用口服的消毒劑氯己定顯著降低了接受冠狀動脈旁路移植手術（心臟搭橋手術）患者中的醫院感染率（148）。通過聯合的口服抗生素、加或不加全身用藥，或者通過選擇性消化道清潔（SDD），對口咽部定植細菌的調節也有效，可顯著降低HAP發生率，雖然方法學研究的質量似乎與預防效果的大小成反比（93, 149-155）。2項前瞻性隨機試驗中，接受SDD的患者

48、中SDD與ICU患者生存率較高有關（156, 157）。在第一個研究中，入院時APACHE II評分為中等的患者，其ICU死亡率較低，雖然所有入選患者的ICU死亡率無顯著差異（156）。在迄今所進行的最大規模的研究中，1個單位中466例患者用SDD，與入住對照病房的472例患者相比，其ICU死亡的相對危險性為0.65，住院死亡的相對危險性為0.78（157）。另外，抗生素耐藥病原菌所致感染在對照病房中發生的比較多。重要的是，抗生素耐藥病原菌的水平在兩個病房中都比較低，完全沒有MRSA。并且，兩個病房之間以前在轉歸方面就有小的差別，也沒有采用交叉設計，所以不能證明SDD的這些有益作用。在抗生素耐

49、藥水平很高的ICU中，采用選擇性消化道清潔對HAP的預防效果也相當低。這種情況下，選擇性消化道清潔可能增加選擇性壓力，容易選擇出對抗生素耐藥的細菌（158-164）。雖然選擇性消化道清潔減少HAP，但不宜常規用抗生素進行預防，特別是在抗生素耐藥水平比較高的醫院中。全身用抗生素在HAP發生中的作用不太明確。一項研究中，以前用抗生素對發生遲發性ICU獲得性HAP的校正比值比為3.1 （95%可信區間，1.4-6.9）（165）。并且，抗生素明顯使患者隨后易于發生抗生素耐藥病原菌的定植和感染（21）。而另一個研究中，以前用抗生素對ICU獲得性HAP有保護作用 （風險比0.37; 95%可信區間0.2

50、7-0.51）（17）。另外，在緊急插管時用抗生素可能預防插管之后48小時內發生肺炎（166）。僅在一項隨機試驗中對靜脈用抗生素的預防效果進行了評價：插管時頭孢呋辛用藥24小時，可降低頭顱閉合創傷患者中早發性ICU獲得性HAP的發生率（167）。但是，有關全身用抗生素效果的間接證據也來自于對選擇性消化道清潔的薈萃分析，這些薈萃分析提示，治療方案中的靜脈內用藥是生存率提高的主要原因（149）。總之，之前短期用抗生素可能對某些患者人群有益，但如果長期應用可能會使其他患者有隨后發生耐藥菌感染的危險。應激性出血的預防、輸血和血糖控制已經發現2型組胺受體（H2）拮抗劑和制酸劑是ICU獲得性HAP的獨立危

51、險因素。硫糖鋁已被用于應激性出血的預防，因為這種藥不降低胃內的酸度，也不明顯增加胃的容量。很多隨機試驗采用不同的劑量和不同的研究人群，關于應激性出血預防具體用藥對VAP危險性升高的受益，得到的結果相互矛盾（38, 99, 103, 104, 155, 168）。對制酸劑、H2受體阻滯劑和硫糖鋁進行比較的一項大規模隨機試驗報道，早發性VAP的發生率沒有差別，但硫糖鋁治療的患者中遲發性VAP的發生率較低（103）。在ARDS患者中進行的一項多中心VAP研究中，用硫糖鋁和硫糖鋁的療程與VAP危險性升高有關（38）。雷尼替丁和硫糖鋁進行比較的一項大規模、雙盲隨機試驗表明，硫糖鋁有VAP發生率較低的趨勢

52、，但臨床上有意義的胃腸道出血硫糖鋁組高4%（104）。因此，如果應激性潰瘍的預防有指征，那么在開H2受體阻滯劑或硫糖鋁的處方之前應當權衡每種治療方案的風險和受益情況。一項標志性的前瞻性隨機試驗比較了無活動性出血也沒有基礎心臟疾病的ICU患者中，隨意的和保守的輸血“因素”，結果表明等血紅蛋白水平降低到7.0 g/dl開始輸血與血紅蛋白水平降到9.0 g/dl開始輸血相比，輸血量較少，對預后無不良作用（169）。事實上，根據APACHE II評分較低判斷病情不太嚴重的患者中，“限制輸血”組的死亡率得到改善，這一結果被認為是由于未除去白細胞的紅細胞血的免疫抑制作用，使隨后的感染危險性升高。多個研究發

53、現使用同種異體的血制品是手術后感染以及手術后肺炎的危險因素，血液儲存時間是影響感染危險性的另一個因素（170-174）。在一項前瞻性隨機對照試驗中，使用去除白細胞的紅細胞輸血，使術后感染的發生率降低，具體說就是接受結直腸手術的患者中肺炎的發生率降低（172）。常規的紅細胞輸血應當采用嚴格的標準。去除白細胞的紅細胞輸血是否會進一步降低有危險因素的廣大人群中肺炎的發生率仍有待明確。高血糖、相對胰島素缺乏或這兩個方面可能直接或間接使危重患者出現并發癥和預后不良的危險性升高，van den Berghe等將外科重癥監護病房的患者隨機分組，分別接受強化胰島素治療使血糖水平維持在80-110 mg/dl之

54、間，或者接受常規治療（175）。用強化胰島素治療治療的一組死亡率降低（分別為4.6%和8%, p < 0.04），持續在重癥監護病房中5天以上的患者中差別更大（分別為10.6%和20.2%, p = 0.005）。與對照組相比，強化胰島素治療的患者中血流感染減少46%，需要透析的急性腎衰的發生率降低了41%，抗生素治療的天數比較少，機械通氣的時間和住ICU的時間明顯比較短。雖然其他人群的VAP患者中可能不一定也有同樣程度的受益，但積極治療高血糖在理論上和臨床上都有依據。可改變的危險因素的要點和建議一般性預防。1. 有效的感染控制措施：應當常規進行員工教育，遵守用酒精洗手消毒和隔離措施以減

55、少MDR病原菌的交叉感染（I級） （3, 93, 100, 110, 111）。2. 建議對ICU感染進行監測，發現并定量報告當地的和新的MDR病原菌，及時報告數據供感染控制參考并指導對懷疑HAP或其他醫院感染的患者進行合理的抗菌治療（II級） （3, 92, 93, 100, 110-113）。插管和機械通氣。1. 應當盡可能避免插管和再插管，因為那樣會增加VAP的危險（I級） （3, 12, 93, 94, 114）。2. 在某些呼吸衰竭的患者中，應當盡可能采用無創性通氣（I級） （18, 20, 115-119）。3. 經口腔氣管插管和經口腔胃插管比經鼻氣管插管和鼻胃管好，可以預防醫院內

56、鼻竇炎，降低VAP的危險性，雖然直接的因果關系尚未得到證實（II級） （3, 93, 94, 109, 125）。4. 連續吸出舌下分泌物可降低早發性VAP的危險性，應當盡可能采用（I級） （97, 128, 130）。5. 氣管內套管的壓力應當保持在20 cm H2O以上，以預防套管周圍有病原菌漏出進入下呼吸道（II級） （98, 126）。6. 污染的濃集物應當從呼吸機回路中小心排空，應當防止濃集物進入氣管插管或留置的霧化吸入器中（II級） （98, 131, 132）。7. 被動濕化器或熱-濕交換器可降低呼吸機回路中的細菌定植，但不一定能降低VAP的發生率，因此這些措施不能被看作預防肺炎

57、的工具（I級） （135-139）。8. 插管時間和機械通氣時間縮短可預防VAP，可以通過改善鎮靜劑的應用和加快停用呼吸機的方案來實現（II級）（93, 120-122, 124）。9. ICU中保持足夠的工作人員可縮短住ICU的時間，改善感染控制規范，縮短機械通氣的時間（II級） （121-124）。吸入、體位和腸道營養。1. 患者應當保持半臥位（30°-45°），而不要仰臥位，這樣可以預防吸入，特別是在進行腸道喂養的時候（I級） （140-144）。2. 最好用腸道營養而不要用腸道外營養，前者可以降低中心靜脈導管相關并發癥的危險性，可以預防腸粘膜絨毛萎縮引起的反流，這種

58、反流會增加細菌移位的危險性（I級） （3, 93, 145, 146）。細菌定植的調節：口服胃腸消毒劑和抗生素。1. 用口服抗生素（選擇性消化道清潔，即SDD）常規預防HAP，加或不加全身用抗生素，可降低ICU獲得性VAP的發生率，有助于控制MDR細菌的暴發流行（I級），但不推薦常規使用，特別是在可能有MDR病原菌定植的患者中（II級） （149-154, 156-159, 161-164, 176）。2. 某些患者人群中先前全身用抗生素可降低醫院內肺炎的發生率，但如果在發生感染的時候有以前用抗菌藥的病史，要多懷疑MDR病原菌感染的可能性（II級）（157-159, 161-164）。3. 一項研究中，緊急插管時預防性全身用抗生素24小時可預防閉合性頭顱創傷患者中的ICU獲得性HAP，但在沒有更多資料的情況下不推薦常規使用（I級）（167）。4. 通過口服氯己定調節口咽部的細菌定植預防了某些患者人群中ICU獲得性HAP，例如接受冠狀動脈搭橋手術的患者，但在沒有更多資料的情況下不推薦常規使用（I級）（148）。5. 通過每天中斷1次或減輕鎮靜避免持續過深的鎮靜作用，盡量避免用肌肉麻痹類藥物，這兩類藥物都可以抑制咳嗽，因此增加HAP的危險性（II級