1、【標準與討論】中國多發性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)作者：中國醫師協會血液科醫師分會中華醫學會血液學分會中國醫師協會多發性骨髓瘤專業委員會本文刊于：中華內科雜志，2017,56(11):866-870多發性骨髓瘤(mWtiplemyeloma,MM)是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統第2位常見惡性腫瘤，多發于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進和完善，每兩年一次的中國MM診治指南的更新對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。臨床表現MM常見的癥狀包括骨髓瘤相關器官功能損傷的表現，即CRAB'癥狀血鈣增高(cal

2、ciumelevation)，腎功能損害(renalinsufficiency),貧血(anemia),骨病(bonedisease),詳見診斷標準,以及淀粉樣變性等靶器官損害等相關表現。診斷標準、分型、分期一、診斷所需的檢測項目(表1)1,2對于臨床疑似MM的患者，針對MM疾病要完成基本檢查項目的檢測，有條件者可進行對診斷病情及預后分層具有重要價值的項目檢測。二、診斷標準參考美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)及國際骨髓瘤工作組(IMWG)的指南3,診斷無癥狀骨髓瘤(冒煙型骨髓瘤)和有癥狀骨髓瘤(活動性骨髓瘤)的標準見表2,表3。三、分型依照異常增殖的免疫球蛋白類型分為：IgG型、IgA型、Ig

3、D型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。進一步可根據輕鏈類型分為K型和人型。四、分期按照傳統的Durie-Salmon（DS）分期體系4和修訂的國際分期體系（R-ISS）5進行分期（表4,表5）。鑒別診斷MM需與可由現M蛋白的下列疾病鑒別：意義未明的單克隆丙種球蛋白病（MGUS）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、冒煙型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉樣變性、孤立性漿細胞瘤（骨或骨外卜POEMS綜合征、反應性漿細胞增多癥（RP）、漿母細胞性淋巴瘤（PBL）、單克隆免疫球蛋白相關腎損害（MGRS）6,骨損害需與轉移性癌的溶骨性病變等鑒別。其中，MGRS是由于單克隆免疫球蛋白或其片段導致

4、的腎臟損害，其血液學改變更接近MGUS，但由現腎功能損害，需要腎臟活檢證明是M蛋白沉積等病變所致。MM的預后評估與危險分層MM在生物學及臨床上都具有明顯的異質性，建議進行預后分層。MM的精準預后分層仍然在研究探索中7,8oMM的預后因素主要可以歸為宿主因素、腫瘤特征和治療方式及對治療的反應3個大類，單一因素常并不足以決定預后。宿主因素中，年齡、體能狀態和老年人身心健康評估（geriatricassessmentGA）評分可用于評估預后。腫瘤因素中，Durie-Salmon分期主要反映腫瘤負荷與臨床進程；R-ISS主要用于預后判斷（表5）。止匕外，Mayo骨髓瘤分層及風險調整治療（MayoStr

5、atificationofMyelomaAndRisk-adaptedTherapy,mSMART）分層系統也較為廣泛使用，以此提由基于危險分層的治療（表6）。治療反應的深度和微小殘留病（MRD）水平對MM預后有明顯影響。療效評判標準參考2016年IMWG療效標準9,分為傳統的療效標準和MRD療效標準，建議僅在有條件單位開展MRD檢查進行療效評價。傳統療效標準包括嚴格意義的完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、微小緩解（MR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）OMRD療效評價標準包括持續MRD陰性、流式MRD陰性、測序MRD陰性和原有影像學陽性

6、的MRD陰性。MRD檢測在CR的基礎上進行。下文各療效評判標準中，連續兩次檢測是指在開始新的治療方案之前的任意時間點進行的兩次檢測。一、傳統的IMWG療效標準1. sCR（嚴格意義的完全緩解）：滿足CR標準的基礎上加上血清游離輕鏈（FLC）比值正常以及經免疫組化證實骨髓中無克隆性漿細胞。骨髓克隆性漿細胞的定義為應用免疫組化方法檢測連續兩次k/人4：1或2. CR（完全緩解）：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞3. VGPR（非常好的部分緩解）：血清蛋白電泳檢測不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳仍陽性；或M蛋白降低A90%且尿M蛋白90%o4. PR（部分緩解）：（1）血

7、清M蛋白減少A50%,24h尿M蛋白減少A90%或降至5. MR（微小緩解）（僅用于難治/復發MM的評價）：血清M蛋白減少25%49%并且24h尿輕鏈減少50%89%。如果基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求可測量病變SPD縮小25%49%o溶骨性病變的數量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發生）。6. SD（疾病穩定）：不符合CR、VGPR、PR、MR及PD標準，同時無新的骨質病變或原有骨質病變進展的證據。7. PD（疾病進展）：符合以下1項即可（以下所有數據均與獲得的最低數值相比）：（1）血清M蛋白升高A25%（升高絕對值>5g/L）或M蛋白增加A10g/L（基線血清M蛋白A50g/L時）

8、；尿M蛋白升高A25%（升高絕對值A200mg/24h）;如果血清和尿M蛋白無法檢生，則要求受累與非受累血清FLC之間的差值增加A25%（增加絕對值>100mg/L）;（4）如果血清和尿甲M蛋白以及血清FLC都不可測定，則要求骨髓漿細胞比例升高A25%（增加絕對值A10%）；（5）由現新的軟組織漿細胞瘤病變：原有1個以上的可測量病變SPD從最低點增加A50%,或原有的A1cm的病變其長軸增加A50%;（6）循環漿細胞增加50%（在僅有循環中漿細胞作為可測量病變時應用，絕對值要求至少為200個細胞/以1）。8. 臨床復發（clinicalrelapse）:符合以下1項或多項：（1）由現新的

9、骨病變或者軟組織漿細胞瘤（骨質疏松性骨折除外）；（2）明確的（可測量病變SPD增加50%且絕對值n1cm）已有的漿細胞瘤或骨病變增加；（3）高鈣血癥；（4）Hb下降n20g/L（與治療或非MM因素無關）；（5）從MM治療開始血肌酊上升A176.8以mol/L（2mg/dl）并且與MM相關；（6）血清M蛋白相關的高黏滯血癥。9. CR后復發（relapsefromcompleteresponse）:符合以下1項之一：（1）免疫固定電泳證實血或尿M蛋白再次由現；（2）骨髓漿細胞比例A5%;（3）由現PD的任何其他表現。二、IMWGMRD療效標準（以下療效評估標準目前國內大多數單位尚無法開展）1 .

10、持續MRD陰性（sustainedMRD-negative）:新一代流式（newgenerationflow,NGF）或新一代測序（newgenerationsequencing,NGS）檢測骨髓MRD陰性并且影像學檢測陰性，至少間隔1年兩次檢測均為陰性。進一步的評估用MRD陰性持續時間描述，例如5年MRD陰性'。2 .流式MRD陰性（flowMRD-negative）:NGF檢測顯示骨髓無表型異常的克隆性漿細胞，流式采用EuroFlow標準操作規程（或者應用經過驗證的等效方法），最低檢測敏感度為105個有核細胞中可檢測由1個克隆性漿細胞。3 .測序MRD陰性（sequencingMR

11、D-negative）:NGS檢測顯示骨髓無克隆性漿細胞，克隆定義為應用LymphoSIGHT平臺（或者經過驗證的等效方法）進行DNA測序，未發現有兩個相同的序列。最低檢測敏感度為105個有核細胞中可檢測由1個克隆性漿細胞。4 .原有影像學陽性的MRD陰性（imaging-positiveMRD-negative）:要求NGF或NGS檢測MRD陰性，并且原有PET-CT上所有高代謝病灶消失，或者病灶標準攝取值（SUV）低于縱隔血池，或者低于周圍正常組織的SUV值。5 .MRD陰性后復發（relapsefromMRDnegative）:失去MRD陰性狀態（NGF或者NGS證實存在克隆性漿細胞，或

12、影像學提示MM復發）；固定電泳或蛋白電泳檢測血清或尿中M蛋白再現；骨髓中克隆漿細胞A5%;由現任何其他疾病進展情況（例如新的漿細胞瘤、溶骨性破壞或高鈣血癥）。MM的治療與隨訪監測一、MM的初始治療（一）無癥狀骨髓瘤暫不推薦治療，高危無癥狀骨髓瘤可根據患者意愿進行綜合考慮或進入臨床試驗。（二）孤立性漿細胞瘤的治療無論是骨型還是骨外型漿細胞瘤首選對受累野進行放療（A45Gy）,如有必要則行手術治療。疾病進展至MM者，按MM治療。（三）有癥狀骨髓瘤的初始治療1 .誘導治療：患者的年齡（原則上W65歲）、體能及伴隨疾病狀況決定其造血干細胞移植條件的適合性。移植候選患者應注意盡量不選用損傷造血干細胞并影

13、響其動員采集的方案，硼替佐米皮下使用可減少周圍神經病變發生率。適于移植患者的誘導治療可選下述方案：硼替佐米/地塞米松（VD）來那度胺/地塞米松（Rd）10來那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVd）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）硼替佐米/環磷酰胺/地塞米松（VCD）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD）沙利度胺/地塞米松（TD）沙利度胺/環磷酰胺/地塞米松（TCD）長春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）不適合移植患者的初始誘導方案，除以上方案外尚可選用以下方案：馬法蘭/醋酸潑尼松/硼替佐米（VMP）馬法蘭/醋酸潑尼松/沙利度胺（MPT）馬法蘭/醋酸潑尼松/來那

14、度胺（MPR）馬法蘭/醋酸潑尼松（MP）2 .自體造血干細胞移植（ASCT）:腎功能不全及老年并非移植禁忌證。相比于晚期移植，早期移植者無事件生存期更長。對于原發耐藥患者，ASCT可作為挽救治療措施。對于移植候選者，建議采集足夠2次移植所需的干細胞量。若第1次移植后獲得CR或VGPR者，可不考慮序貫第2次移植；若首次移植后未達VGPR,可序貫第2次移植。高危患者可能更能獲益于雙次移植。序貫第2次移植一般在首次移植后6個月內進行。3 .鞏固治療：為進一步提高療效反應深度，以強化疾病控制，對于ASCT后未獲得CR以上療效者，可采用原誘導方案短期鞏固治療24個療程。4 .維持治療：維持治療可延長療效

15、持續時間以及無進展生存時間。可選用來那度胺、硼替佐米或沙利度胺單藥，或聯合糖皮質激素。5 .異基因造血干細胞移植：年輕、高危患者可考慮異基因造血干細胞移植。二、復發MM的治療隨著新藥的廣泛應用，MM患者的緩解深度及緩解持續時間越來越好，但是患者最終仍將復發或進展。復發患者的異質性較大，需要對復發患者進行個體化評估以決定治療的時機及藥物。針對復發MM的治療開始之前，通過包括完善病史、體檢、細胞遺傳學檢測以及針對'SLiM-CRAB'相關檢查，來明確是僅有生化復發還是臨床復發或活動性復發。僅有生化復發的患者不需要立即治療，這些患者如果由現單克隆球蛋白增速加快（如3個月或更短時間增加

16、1倍）時，才應該開始治療。對于無癥狀的生化復發患者，受累免疫球蛋白上升速度緩慢，僅需觀察，建議3個月隨訪1次。對于伴有SLiM-CRAB的臨床復發患者，需要盡快啟動治療。對于6個月以內復發的患者，可換用其他作用機制的藥物聯合方案；對612個月復發的患者，首選換用其他作用機制的藥物聯合方案，也可使用原藥物再治療；對于12個月以上復發的患者，可使用原方案再誘導治療，也可換用其他作用機制的藥物方案。如果從未使用過莫一類（種）新型作用機制的藥物，首選包含這類（種）藥物的方案。對于復發的MM患者，應盡可能延長患者的治療時間。治療方案：首先推薦進入適合的臨床試驗。伊沙彳米/來那度胺/地塞米松（IRd）11

17、。硼替佐米、來那度胺、沙利度胺是治療復發MM的關鍵藥物，常與在功能上具有相加或協同作用的藥物（如蔥環類、烷化劑、糖皮質激素）聯合使用，具體參見初治方案。條件合適者進行自體或異基因造血干細胞移植。對于對硼替佐米、來那度胺雙耐藥的患者，可以考慮DCEP土V、DT-PACE土V方案（其中沙利度胺可用來那度胺代替）。三、原發耐藥MM的治療換用未用過的新方案，如能獲得PR及以上療效，條件合適者應盡快行ASCT;符合臨床試驗者進入臨床試驗。除以上方案外，有以下方案可供選擇：地塞米松/環磷酰胺/依托泊昔/順粕土硼替佐米（DCEP土V）地塞米松/沙利度胺/順粕/阿霉素/環磷酰胺/依托泊昔土硼替佐米（DT-PA

18、CE土V）大劑量環磷酰胺（HD-CTX）低劑量環磷酰胺/醋酸潑尼松（CP）四、支持治療1 .骨病的治療：口服或靜脈使用雙瞬酸鹽（包括氯屈瞬酸、帕米瞬酸二鈉和嚏來瞬酸）。雙瞬酸鹽適用于所有需要治療的有癥狀MM患者。無癥狀骨髓瘤不建議使用雙瞬酸鹽，除非進行臨床試驗。靜脈制劑使用時應嚴格掌握輸注速度。靜脈使用雙瞬酸鹽建議在MM診斷后前2年每月1次、2年之后每3個月1次持續使用。口服雙瞬酸鹽可以長期使用。若由現了新的骨相關事件，則重新開始至少2年的治療。使用前后注意監測腎功能，并根據腎功能調整藥物劑量。如果在原發病治療有效的基礎上由現腎功能惡化，應停用雙瞬酸鹽，直至肌酊清除率恢復到基線值土10%。嚏來

19、瞬酸和帕米瞬酸二鈉有引起下頜骨壞死的報道，尤以嚏來瞬酸為多，雙瞬酸鹽使用前應該進行口腔檢查，使用中避免口腔侵襲性操作。如需進行口腔侵襲性操作，需在操作前后停用雙瞬酸鹽3個月，并加強抗感染治療。對即將發生或已有長骨病理性骨折、脊椎骨折壓迫脊髓或脊柱不穩者可行外科手術治療。低劑量的放射治療（1030Gy）可用于緩解藥物不能控制的骨痛。在干細胞采集前，避免全身放療。2 .高鈣血癥：水化、堿化，如尿量正常，則日補液20003000ml;補液同時合理使用利尿劑以保持尿量>1500ml/d;藥物治療包括大劑量糖皮質激素、降鈣素以及雙瞬酸鹽；應用作用較快的針對原發病治療的方案如含硼替佐米的方案可快速糾

20、正高鈣血癥；合并腎功能不全時可行血液或腹膜透析。3 .腎功能不全：水化、堿化、利尿，以避免腎功能不全；有腎功能衰竭者，應積極透析；避免使用非雷體消炎藥(NSAIDs)等腎毒性藥物；避免使用靜脈造影劑；長期接受雙瞬酸鹽治療的患者需監測腎功能。4 .貧血：可考慮促紅細胞生成素治療；在用促紅細胞生成素的同時，酌情補充鐵劑、葉酸、維生素B12等造血原料。5 .感染：如反復發生感染或由現威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應考慮預防卡氏肺胞子菌肺炎和真菌感染；使用硼替佐米和接受造血干細胞移植(包括自體和異基因造血干細胞移植)的患者應該預防性使用抗病毒藥物；HBV攜帶者應預防性使用抑制病毒復制的藥物，并注意監測病毒載量。6 .凝血/血栓：對接受以沙利度胺或來那度胺為基礎的方案的患者，建議預防性抗凝治療。7 .高黏滯血癥：血漿置換可作