1、【標(biāo)準(zhǔn)與討論】中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)作者：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)本文刊于：中華內(nèi)科雜志，2017,56(11):866-870多發(fā)性骨髓瘤(mWtiplemyeloma,MM)是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國(guó)家是血液系統(tǒng)第2位常見(jiàn)惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無(wú)法治愈。隨著新藥不斷問(wèn)世及檢測(cè)手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進(jìn)和完善，每?jī)赡暌淮蔚闹袊?guó)MM診治指南的更新對(duì)于提高我國(guó)MM的診治水平具有重要意義。臨床表現(xiàn)MM常見(jiàn)的癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷的表現(xiàn)，即CRAB'癥狀血鈣增高(cal

2、ciumelevation)，腎功能損害(renalinsufficiency),貧血(anemia),骨病(bonedisease),詳見(jiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn),以及淀粉樣變性等靶器官損害等相關(guān)表現(xiàn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期一、診斷所需的檢測(cè)項(xiàng)目(表1)1,2對(duì)于臨床疑似MM的患者，針對(duì)MM疾病要完成基本檢查項(xiàng)目的檢測(cè)，有條件者可進(jìn)行對(duì)診斷病情及預(yù)后分層具有重要價(jià)值的項(xiàng)目檢測(cè)。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)及國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)的指南3,診斷無(wú)癥狀骨髓瘤(冒煙型骨髓瘤)和有癥狀骨髓瘤(活動(dòng)性骨髓瘤)的標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2,表3。三、分型依照異常增殖的免疫球蛋白類(lèi)型分為：IgG型、IgA型、Ig

3、D型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。進(jìn)一步可根據(jù)輕鏈類(lèi)型分為K型和人型。四、分期按照傳統(tǒng)的Durie-Salmon（DS）分期體系4和修訂的國(guó)際分期體系（R-ISS）5進(jìn)行分期（表4,表5）。鑒別診斷MM需與可由現(xiàn)M蛋白的下列疾病鑒別：意義未明的單克隆丙種球蛋白病（MGUS）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、冒煙型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉樣變性、孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或骨外卜POEMS綜合征、反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥（RP）、漿母細(xì)胞性淋巴瘤（PBL）、單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害（MGRS）6,骨損害需與轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變等鑒別。其中，MGRS是由于單克隆免疫球蛋白或其片段導(dǎo)致

4、的腎臟損害，其血液學(xué)改變更接近MGUS，但由現(xiàn)腎功能損害，需要腎臟活檢證明是M蛋白沉積等病變所致。MM的預(yù)后評(píng)估與危險(xiǎn)分層MM在生物學(xué)及臨床上都具有明顯的異質(zhì)性，建議進(jìn)行預(yù)后分層。MM的精準(zhǔn)預(yù)后分層仍然在研究探索中7,8oMM的預(yù)后因素主要可以歸為宿主因素、腫瘤特征和治療方式及對(duì)治療的反應(yīng)3個(gè)大類(lèi)，單一因素常并不足以決定預(yù)后。宿主因素中，年齡、體能狀態(tài)和老年人身心健康評(píng)估（geriatricassessmentGA）評(píng)分可用于評(píng)估預(yù)后。腫瘤因素中，Durie-Salmon分期主要反映腫瘤負(fù)荷與臨床進(jìn)程；R-ISS主要用于預(yù)后判斷（表5）。止匕外，Mayo骨髓瘤分層及風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療（MayoStr

5、atificationofMyelomaAndRisk-adaptedTherapy,mSMART）分層系統(tǒng)也較為廣泛使用，以此提由基于危險(xiǎn)分層的治療（表6）。治療反應(yīng)的深度和微小殘留病（MRD）水平對(duì)MM預(yù)后有明顯影響。療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)參考2016年IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)9,分為傳統(tǒng)的療效標(biāo)準(zhǔn)和MRD療效標(biāo)準(zhǔn)，建議僅在有條件單位開(kāi)展MRD檢查進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。傳統(tǒng)療效標(biāo)準(zhǔn)包括嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、微小緩解（MR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）OMRD療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括持續(xù)MRD陰性、流式MRD陰性、測(cè)序MRD陰性和原有影像學(xué)陽(yáng)性

6、的MRD陰性。MRD檢測(cè)在CR的基礎(chǔ)上進(jìn)行。下文各療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)中，連續(xù)兩次檢測(cè)是指在開(kāi)始新的治療方案之前的任意時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的兩次檢測(cè)。一、傳統(tǒng)的IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)1. sCR（嚴(yán)格意義的完全緩解）：滿(mǎn)足CR標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上加上血清游離輕鏈（FLC）比值正常以及經(jīng)免疫組化證實(shí)骨髓中無(wú)克隆性漿細(xì)胞。骨髓克隆性漿細(xì)胞的定義為應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)連續(xù)兩次k/人4：1或2. CR（完全緩解）：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞3. VGPR（非常好的部分緩解）：血清蛋白電泳檢測(cè)不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳仍陽(yáng)性；或M蛋白降低A90%且尿M蛋白90%o4. PR（部分緩解）：（1）血

7、清M蛋白減少A50%,24h尿M蛋白減少A90%或降至5. MR（微小緩解）（僅用于難治/復(fù)發(fā)MM的評(píng)價(jià)）：血清M蛋白減少25%49%并且24h尿輕鏈減少50%89%。如果基線(xiàn)存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求可測(cè)量病變SPD縮小25%49%o溶骨性病變的數(shù)量和大小沒(méi)有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。6. SD（疾病穩(wěn)定）：不符合CR、VGPR、PR、MR及PD標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)無(wú)新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。7. PD（疾病進(jìn)展）：符合以下1項(xiàng)即可（以下所有數(shù)據(jù)均與獲得的最低數(shù)值相比）：（1）血清M蛋白升高A25%（升高絕對(duì)值>5g/L）或M蛋白增加A10g/L（基線(xiàn)血清M蛋白A50g/L時(shí)）

8、；尿M蛋白升高A25%（升高絕對(duì)值A(chǔ)200mg/24h）;如果血清和尿M蛋白無(wú)法檢生，則要求受累與非受累血清FLC之間的差值增加A25%（增加絕對(duì)值>100mg/L）;（4）如果血清和尿甲M蛋白以及血清FLC都不可測(cè)定，則要求骨髓漿細(xì)胞比例升高A25%（增加絕對(duì)值A(chǔ)10%）；（5）由現(xiàn)新的軟組織漿細(xì)胞瘤病變：原有1個(gè)以上的可測(cè)量病變SPD從最低點(diǎn)增加A50%,或原有的A1cm的病變其長(zhǎng)軸增加A50%;（6）循環(huán)漿細(xì)胞增加50%（在僅有循環(huán)中漿細(xì)胞作為可測(cè)量病變時(shí)應(yīng)用，絕對(duì)值要求至少為200個(gè)細(xì)胞/以1）。8. 臨床復(fù)發(fā)（clinicalrelapse）:符合以下1項(xiàng)或多項(xiàng)：（1）由現(xiàn)新的

9、骨病變或者軟組織漿細(xì)胞瘤（骨質(zhì)疏松性骨折除外）；（2）明確的（可測(cè)量病變SPD增加50%且絕對(duì)值n1cm）已有的漿細(xì)胞瘤或骨病變?cè)黾樱唬?）高鈣血癥；（4）Hb下降n20g/L（與治療或非MM因素?zé)o關(guān)）；（5）從MM治療開(kāi)始血肌酊上升A176.8以mol/L（2mg/dl）并且與MM相關(guān)；（6）血清M蛋白相關(guān)的高黏滯血癥。9. CR后復(fù)發(fā)（relapsefromcompleteresponse）:符合以下1項(xiàng)之一：（1）免疫固定電泳證實(shí)血或尿M蛋白再次由現(xiàn)；（2）骨髓漿細(xì)胞比例A5%;（3）由現(xiàn)PD的任何其他表現(xiàn)。二、IMWGMRD療效標(biāo)準(zhǔn)（以下療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)單位尚無(wú)法開(kāi)展）1 .

10、持續(xù)MRD陰性（sustainedMRD-negative）:新一代流式（newgenerationflow,NGF）或新一代測(cè)序（newgenerationsequencing,NGS）檢測(cè)骨髓MRD陰性并且影像學(xué)檢測(cè)陰性，至少間隔1年兩次檢測(cè)均為陰性。進(jìn)一步的評(píng)估用MRD陰性持續(xù)時(shí)間描述，例如5年MRD陰性'。2 .流式MRD陰性（flowMRD-negative）:NGF檢測(cè)顯示骨髓無(wú)表型異常的克隆性漿細(xì)胞，流式采用EuroFlow標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（或者應(yīng)用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的等效方法），最低檢測(cè)敏感度為105個(gè)有核細(xì)胞中可檢測(cè)由1個(gè)克隆性漿細(xì)胞。3 .測(cè)序MRD陰性（sequencingMR

11、D-negative）:NGS檢測(cè)顯示骨髓無(wú)克隆性漿細(xì)胞，克隆定義為應(yīng)用LymphoSIGHT平臺(tái)（或者經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的等效方法）進(jìn)行DNA測(cè)序，未發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)相同的序列。最低檢測(cè)敏感度為105個(gè)有核細(xì)胞中可檢測(cè)由1個(gè)克隆性漿細(xì)胞。4 .原有影像學(xué)陽(yáng)性的MRD陰性（imaging-positiveMRD-negative）:要求NGF或NGS檢測(cè)MRD陰性，并且原有PET-CT上所有高代謝病灶消失，或者病灶標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）低于縱隔血池，或者低于周?chē)＝M織的SUV值。5 .MRD陰性后復(fù)發(fā)（relapsefromMRDnegative）:失去MRD陰性狀態(tài)（NGF或者NGS證實(shí)存在克隆性漿細(xì)胞，或

12、影像學(xué)提示MM復(fù)發(fā)）；固定電泳或蛋白電泳檢測(cè)血清或尿中M蛋白再現(xiàn)；骨髓中克隆漿細(xì)胞A5%;由現(xiàn)任何其他疾病進(jìn)展情況（例如新的漿細(xì)胞瘤、溶骨性破壞或高鈣血癥）。MM的治療與隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)一、MM的初始治療（一）無(wú)癥狀骨髓瘤暫不推薦治療，高危無(wú)癥狀骨髓瘤可根據(jù)患者意愿進(jìn)行綜合考慮或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。（二）孤立性漿細(xì)胞瘤的治療無(wú)論是骨型還是骨外型漿細(xì)胞瘤首選對(duì)受累野進(jìn)行放療（A45Gy）,如有必要?jiǎng)t行手術(shù)治療。疾病進(jìn)展至MM者，按MM治療。（三）有癥狀骨髓瘤的初始治療1 .誘導(dǎo)治療：患者的年齡（原則上W65歲）、體能及伴隨疾病狀況決定其造血干細(xì)胞移植條件的適合性。移植候選患者應(yīng)注意盡量不選用損傷造血干細(xì)胞并影

13、響其動(dòng)員采集的方案，硼替佐米皮下使用可減少周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率。適于移植患者的誘導(dǎo)治療可選下述方案：硼替佐米/地塞米松（VD）來(lái)那度胺/地塞米松（Rd）10來(lái)那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVd）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCD）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD）沙利度胺/地塞米松（TD）沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（TCD）長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）不適合移植患者的初始誘導(dǎo)方案，除以上方案外尚可選用以下方案：馬法蘭/醋酸潑尼松/硼替佐米（VMP）馬法蘭/醋酸潑尼松/沙利度胺（MPT）馬法蘭/醋酸潑尼松/來(lái)那

14、度胺（MPR）馬法蘭/醋酸潑尼松（MP）2 .自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）:腎功能不全及老年并非移植禁忌證。相比于晚期移植，早期移植者無(wú)事件生存期更長(zhǎng)。對(duì)于原發(fā)耐藥患者，ASCT可作為挽救治療措施。對(duì)于移植候選者，建議采集足夠2次移植所需的干細(xì)胞量。若第1次移植后獲得CR或VGPR者，可不考慮序貫第2次移植；若首次移植后未達(dá)VGPR,可序貫第2次移植。高危患者可能更能獲益于雙次移植。序貫第2次移植一般在首次移植后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。3 .鞏固治療：為進(jìn)一步提高療效反應(yīng)深度，以強(qiáng)化疾病控制，對(duì)于ASCT后未獲得CR以上療效者，可采用原誘導(dǎo)方案短期鞏固治療24個(gè)療程。4 .維持治療：維持治療可延長(zhǎng)療效

15、持續(xù)時(shí)間以及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。可選用來(lái)那度胺、硼替佐米或沙利度胺單藥，或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。5 .異基因造血干細(xì)胞移植：年輕、高危患者可考慮異基因造血干細(xì)胞移植。二、復(fù)發(fā)MM的治療隨著新藥的廣泛應(yīng)用，MM患者的緩解深度及緩解持續(xù)時(shí)間越來(lái)越好，但是患者最終仍將復(fù)發(fā)或進(jìn)展。復(fù)發(fā)患者的異質(zhì)性較大，需要對(duì)復(fù)發(fā)患者進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估以決定治療的時(shí)機(jī)及藥物。針對(duì)復(fù)發(fā)MM的治療開(kāi)始之前，通過(guò)包括完善病史、體檢、細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)以及針對(duì)'SLiM-CRAB'相關(guān)檢查，來(lái)明確是僅有生化復(fù)發(fā)還是臨床復(fù)發(fā)或活動(dòng)性復(fù)發(fā)。僅有生化復(fù)發(fā)的患者不需要立即治療，這些患者如果由現(xiàn)單克隆球蛋白增速加快（如3個(gè)月或更短時(shí)間增加

16、1倍）時(shí)，才應(yīng)該開(kāi)始治療。對(duì)于無(wú)癥狀的生化復(fù)發(fā)患者，受累免疫球蛋白上升速度緩慢，僅需觀(guān)察，建議3個(gè)月隨訪(fǎng)1次。對(duì)于伴有SLiM-CRAB的臨床復(fù)發(fā)患者，需要盡快啟動(dòng)治療。對(duì)于6個(gè)月以?xún)?nèi)復(fù)發(fā)的患者，可換用其他作用機(jī)制的藥物聯(lián)合方案；對(duì)612個(gè)月復(fù)發(fā)的患者，首選換用其他作用機(jī)制的藥物聯(lián)合方案，也可使用原藥物再治療；對(duì)于12個(gè)月以上復(fù)發(fā)的患者，可使用原方案再誘導(dǎo)治療，也可換用其他作用機(jī)制的藥物方案。如果從未使用過(guò)莫一類(lèi)（種）新型作用機(jī)制的藥物，首選包含這類(lèi)（種）藥物的方案。對(duì)于復(fù)發(fā)的MM患者，應(yīng)盡可能延長(zhǎng)患者的治療時(shí)間。治療方案：首先推薦進(jìn)入適合的臨床試驗(yàn)。伊沙彳米/來(lái)那度胺/地塞米松（IRd）11

17、。硼替佐米、來(lái)那度胺、沙利度胺是治療復(fù)發(fā)MM的關(guān)鍵藥物，常與在功能上具有相加或協(xié)同作用的藥物（如蔥環(huán)類(lèi)、烷化劑、糖皮質(zhì)激素）聯(lián)合使用，具體參見(jiàn)初治方案。條件合適者進(jìn)行自體或異基因造血干細(xì)胞移植。對(duì)于對(duì)硼替佐米、來(lái)那度胺雙耐藥的患者，可以考慮DCEP土V、DT-PACE土V方案（其中沙利度胺可用來(lái)那度胺代替）。三、原發(fā)耐藥MM的治療換用未用過(guò)的新方案，如能獲得PR及以上療效，條件合適者應(yīng)盡快行ASCT;符合臨床試驗(yàn)者進(jìn)入臨床試驗(yàn)。除以上方案外，有以下方案可供選擇：地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊昔/順粕土硼替佐米（DCEP土V）地塞米松/沙利度胺/順粕/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊昔土硼替佐米（DT-PA

18、CE土V）大劑量環(huán)磷酰胺（HD-CTX）低劑量環(huán)磷酰胺/醋酸潑尼松（CP）四、支持治療1 .骨病的治療：口服或靜脈使用雙瞬酸鹽（包括氯屈瞬酸、帕米瞬酸二鈉和嚏來(lái)瞬酸）。雙瞬酸鹽適用于所有需要治療的有癥狀MM患者。無(wú)癥狀骨髓瘤不建議使用雙瞬酸鹽，除非進(jìn)行臨床試驗(yàn)。靜脈制劑使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握輸注速度。靜脈使用雙瞬酸鹽建議在MM診斷后前2年每月1次、2年之后每3個(gè)月1次持續(xù)使用。口服雙瞬酸鹽可以長(zhǎng)期使用。若由現(xiàn)了新的骨相關(guān)事件，則重新開(kāi)始至少2年的治療。使用前后注意監(jiān)測(cè)腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量。如果在原發(fā)病治療有效的基礎(chǔ)上由現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)停用雙瞬酸鹽，直至肌酊清除率恢復(fù)到基線(xiàn)值土10%。嚏來(lái)

19、瞬酸和帕米瞬酸二鈉有引起下頜骨壞死的報(bào)道，尤以嚏來(lái)瞬酸為多，雙瞬酸鹽使用前應(yīng)該進(jìn)行口腔檢查，使用中避免口腔侵襲性操作。如需進(jìn)行口腔侵襲性操作，需在操作前后停用雙瞬酸鹽3個(gè)月，并加強(qiáng)抗感染治療。對(duì)即將發(fā)生或已有長(zhǎng)骨病理性骨折、脊椎骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術(shù)治療。低劑量的放射治療（1030Gy）可用于緩解藥物不能控制的骨痛。在干細(xì)胞采集前，避免全身放療。2 .高鈣血癥：水化、堿化，如尿量正常，則日補(bǔ)液20003000ml;補(bǔ)液同時(shí)合理使用利尿劑以保持尿量>1500ml/d;藥物治療包括大劑量糖皮質(zhì)激素、降鈣素以及雙瞬酸鹽；應(yīng)用作用較快的針對(duì)原發(fā)病治療的方案如含硼替佐米的方案可快速糾

20、正高鈣血癥；合并腎功能不全時(shí)可行血液或腹膜透析。3 .腎功能不全：水化、堿化、利尿，以避免腎功能不全；有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；避免使用非雷體消炎藥(NSAIDs)等腎毒性藥物；避免使用靜脈造影劑；長(zhǎng)期接受雙瞬酸鹽治療的患者需監(jiān)測(cè)腎功能。4 .貧血：可考慮促紅細(xì)胞生成素治療；在用促紅細(xì)胞生成素的同時(shí)，酌情補(bǔ)充鐵劑、葉酸、維生素B12等造血原料。5 .感染：如反復(fù)發(fā)生感染或由現(xiàn)威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應(yīng)考慮預(yù)防卡氏肺胞子菌肺炎和真菌感染；使用硼替佐米和接受造血干細(xì)胞移植(包括自體和異基因造血干細(xì)胞移植)的患者應(yīng)該預(yù)防性使用抗病毒藥物；HBV攜帶者應(yīng)預(yù)防性使用抑制病毒復(fù)制的藥物，并注意監(jiān)測(cè)病毒載量。6 .凝血/血栓：對(duì)接受以沙利度胺或來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的方案的患者，建議預(yù)防性抗凝治療。7 .高黏滯血癥：血漿置換可作