1、地舒單抗注射液生物類似藥（骨質疏松適應癥）臨床試驗設計指導原則（征求意見稿）一、概述3二、地舒單抗生物類似藥臨床研究策略4三、地舒單抗臨床研究設計要點4（一）健康受試者藥代動力學比對研究4（二）臨床有效性比對研究5（三）其他需要重點關注的問題71 .安全性和免疫原性研究72 .患者藥代動力學研究8四、小結8五、參考文獻9123456789101112131415161718192021、概述地舒單抗注射液是全人源化單克隆抗體（IgG2類），以高特異性和高親和力結合并中和RANK配體（RANKL）的活性，阻止RANKL與其同源受體RANK結合，從而抑制破骨細胞末端分化和活化。地舒單抗注射液由美國

2、安進公司研發上市，具有兩種不同規格：60mg（1.0ml）/支和120mg（1.7mL）/瓶，商品名分別為：Prolia?和XGEVA?,其中60Prolia?用于骨質疏松適應癥的治療。本文僅討論地舒單抗注射液用于“骨折高風險的絕經后婦女的骨質疏松癥”的生物類似物臨床試驗設計相關問題。隨著地舒單抗原研產品各項專利陸續到期，國內多家制藥企業開始啟動地舒單抗生物類似藥的研發。截至目前全球尚無地舒單抗生物類似藥獲批上市。本文在原國家食品藥品監督管理總局發布的生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）1（以下簡稱“生物類似藥指導原則”）基礎上，結合地舒單抗的特點，重點探討當前普遍關注的臨床研究策略和臨床

3、試驗設計問題，以期為國內地舒單抗生物類似藥的臨床研發提供參考。本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。222324252627282930313233343536373839404142二、地舒單抗生物類似藥臨床研究策略原則上，地舒單抗生物類似藥應以在我國上市的原研藥Prolia?為參照藥，開展藥代動力學比對試驗和臨床安全有效性比對試驗。藥代動力學比對試驗需要在健康受試者中，開展與參照藥比對的單次給藥生物等效性研究，驗證候選藥與參照藥PK特征的相似性。臨床比對研究需選擇“骨折高風險的絕經后婦女的骨質疏松

4、癥”適用人群，開展與參照藥進行比較的臨床等效性研究，以支持按生物類似藥注冊上市。對于國外已上市的Prolia?生物類似藥如申請在國內上市可進行橋接性研究。三、地舒單抗臨床研究設計要點生物類似藥臨床試驗應進行科學合理的設計，證明候選藥與參照藥的相似性。（一）健康受試者藥代動力學比對研究試驗設計：建議采用單次給藥的隨機、雙盲、平行對照的試驗設計評價其PK特征的生物等效性。由于地舒單抗半衰期較長，平均半衰期為26天（范圍：6-52天）,研究中須設置合理的評估周期和采血點。研究人群：健康受試者是較為理想的均質性受試人群，能更好的反映由候選藥與參照藥之間PK特征的一致性，通434445464748495

5、051525354555657585960616263?？梢詢H選擇健康成年男性受試者，但仍建議通過入選排除標準對可能影響藥代動力學參數的因素進行控制，如年齡、體重/體重指數。由于地舒單抗的清除和分布受體重影響，建議盡量控制受試者體重在相對較窄的范圍內。劑量及給藥途徑：選擇的給藥劑量應能敏感地分辨候選藥和參照藥PK特征差異。推薦采用實際應用中的給藥劑量，即：60mg,皮下注射。建議選擇統一的注射部位。終點指標與界值：生物類似藥的PK比對試驗通常采用等效性設計，AUC0-8和Cmax是判斷生物等效性的主要研究終點，AUCo-t作為重要的次要研究終點進行比較分析。等效性界值設定為雙側90%的置信區間

6、80%-125%o樣本量：通常雙側90%置信區間可接受的等效性判斷界值為80%-125%,估算樣本量時把握度建議取80%o樣本量設置還應結合參照藥既往信息及藥代參數變異情況綜合考慮。（二）臨床有效性比對研究試驗設計：臨床比對研究的目的是證明與參照藥臨床療效的相似，推薦采用等效性設計，應以參照藥為對照，進行隨機、雙盲、平行對照試驗。參照藥應符合關于生物類似藥臨床研究用原研參照藥進口有關事宜的公告（2019年第44號）2。646566676869707172737475767778798081828384研究人群：建議選擇“骨折高風險的絕經后婦女的骨質疏松癥”適用人群，通常應選擇經雙能X線吸收檢測

7、法（DXA）測量的中軸骨骨密度T值W2.5的絕經后婦女，至少在LI-14區有兩個椎體以及至少有1側虢關節可供DXA進行評估。此外受試者應至少有一項額外的風險因素，例如骨折史、虢部骨折家族史、骨轉換率增加（s-CTX高于健康絕經前婦女平均值>+1.0個標準差）、低體重（體重指數BMI<19kg/m2）、年齡A70歲和/或現時吸煙者。給藥方案/劑量：建議按參照藥說明書中的給藥方案和劑量給藥，即：60mg,單次皮下注射，每6個月給藥一次。研究過程中建議補充鈣及維生素Do評價指標：建議選擇第12個月腰椎骨密度（BMD）較基線的變化率作為評價臨床有效性比對試驗的主要終點指標，以試驗組與對照組

8、差值作為主要終點指標的效應量。次要指標包括第12個月時股骨頸和全虢BMD較基線的變化率、第12個月時膠原蛋白C端肽（CTX）和N-末端I型前膠原肽（PINP）的血清濃度較基線的變化等。等效性界值：檢索Prolia?既往在國內外開展研究的文獻數據，包括多篇隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗：NCT00043186、DEFEND、FREEDOM、NCT02014467（中國）及NCT00306189（日本）等3-7,選擇2項與本指南建議BMD858687888990919293949596979899100101102103104105入組范圍一致，且為亞洲人群研究(NCT02014467和NCT00

9、306189)的薈萃分析結果作為參照藥治療效應估計，Prolia?與安慰劑在第12個月腰椎BMD較基線變化率差值為5.30%(95%CI:3.50%,7.11%),保留參照藥治療差異下限的50%作為等效性界值，建議將雙側95%置信區間的等效性界值設定為±1.75%o(三)其他需要重點關注的問題1 .安全性和免疫原性研究免疫原性研究應貫穿在生物大分子藥物整個研發過程中。免疫原性主要通過檢測抗藥抗體(anti-drugsantibodies,ADA)和中和抗體(Nab)的發生率來評價。地舒單抗原研產品的免疫原性較低，原研產品的說明書記載：“在臨床研究中，未觀察到地舒單抗的中和抗體。接受P

10、rolia?治療長達5年患者中，非中和性結合抗體的陽性率<1%(55/8113),未見結合抗體改變藥代動力學、毒性或臨床療效的證據免疫原性試驗結果與檢測方法的敏感性，特異性及藥物耐受性高度相關，并且可能受以下幾種因素的影響：血樣的處理、取樣的時間、合并用藥以及合并的疾病等。通常，臨床免疫原性考察研究(包括ADA和Nab)與臨床有效性比對研究在同一項臨床試驗中進行。推薦所有受試者均應進行免疫原性的考察，采樣時間點設置應至少包括首次給藥前，106107108109110111112113114115116117118119120121122123124125第6個月及第12個月，進而證實候選

11、藥在抗體陽性率、抗體滴度、抗體由現時間和中和抗體發生率等方面不高于參照藥。同時，所涉及研究應證明候選藥與參照藥在免疫原性方面應不具有臨床意義的差別。安全性考察在藥代和有效性比對試驗研究中均應進行考察，對不良反應發生的類型、嚴重性和頻率等進行比較，尤其是特定的重點關注的不良反應。2 .患者藥代動力學研究通常，在進行患者臨床比對研究時應同步開展多次給藥PK研究，進而評估候選藥與參照藥在患者中的PK相似性趨勢。PK采樣點設置以能夠較清晰地反映兩者整體PK特征為原則。推薦通過描述性統計，比較藥代動力學關鍵參數的相似性。四、小結地舒單抗生物類似藥的研發應遵循生物類似藥指導原則的一般要求，目前認為臨床相似

12、性評價應至少包括一項藥代動力學比對試驗和一項臨床比對試驗。本文對研究設計的要點進行了闡述，代表了當前審評的認識，誠摯期盼業界提由寶貴意見和建議，以便后續完善。五、參考文獻1國家食品藥品監督管理局.生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)EB/OL.2國家食品藥品監督管理局.關于生物類似藥臨床研究用原研參照藥進口有關事宜的公告(2019年第44號).3 McclungMR,LewieckiEM,CohenSB,etal.DenosumabinPostmenopausalWomenwithLowBoneMineralDensityJ.NewEnglandJournalofMedicine,2006

13、,354(8):821-831.4 BoneHG,BologneseMA,KinYC,etal.EffectsofDenosumabonBoneMineralDensityandBoneTurnoverinPostmenopausalWomenJ.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2008,93(6):2149-2157.5 CummingsSR,MartinJS,McclungMR,etal.DenosumabforPreventionofFracturesinPostmenopausalWomenwithOsteoporosisJ.NewEnglandJournalofMedicine,2009,361(8):756-765.6 DenosumabChinaPhaseIIIStudy./ct2/show/NCT02014467?term=denosumab&map_cntry=CN&phase=2&draw=2&rank=3.126127128129130131132133134135136137138139140141