1、1第第40章章 -內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺類抗生素類抗生素 chapter 40 -lactam antibiotics山西醫(yī)科大學藥理學教研室山西醫(yī)科大學藥理學教研室張軒萍張軒萍2第一節(jié)第一節(jié) - -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素共性共性Common properties of -lactams 3v 青霉素類青霉素類v 頭孢菌素類頭孢菌素類v 其他類其他類 -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) -lactam antibiotics structure -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 化學結(jié)構(gòu)化學結(jié)構(gòu)46-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸6-aminopenicillanic acid(6-APA) 7-7-氨基頭孢烷酸氨基頭孢烷酸7-

2、aminocephalosporanic acid(7-ACA) -lactam antibiotics structure - -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 化學結(jié)構(gòu)化學結(jié)構(gòu)5克拉維酸克拉維酸clavulanate碳青霉烯碳青霉烯carbapenem單環(huán)類單環(huán)類monobactams -lactam antibiotics structure -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 化學結(jié)構(gòu)化學結(jié)構(gòu)6v抑制抑制轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶活性活性v增加增加自溶酶自溶酶活性活性 -lactam antibiotics mechanism -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 抗菌機制抗菌機制7肽聚糖肽聚糖peptidoglycan轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶transpe

3、ptidasePenicillin binding proteinsPBPs8金葡菌金葡菌PBPs的種類、分子大小及主要功能的種類、分子大小及主要功能PBPs PBPs 分子大小分子大小 主要功能主要功能PBP-1 87KD 初級糖肽初級糖肽轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶PBP-2 50KD 轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶，在非生長期細菌中起作用，在非生長期細菌中起作用PBP-3 75KD 與形成中隔有關的與形成中隔有關的轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶PBP-3， 70KD 與形成中隔有關的與形成中隔有關的轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶PBP-4 41KD 糖肽交叉聯(lián)結(jié)中的羧肽酶和糖肽交叉聯(lián)結(jié)中的羧肽酶和轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶 9胞漿內(nèi)胞漿內(nèi)D-丙氨酰丙氨酰-D丙丙氨酸二肽

4、氨酸二肽L-丙氨酸丙氨酸N乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽胞漿膜胞漿膜乙酰葡乙酰葡萄糖胺萄糖胺5 個個 甘甘 氨氨 酸酸雙雙糖糖 十十 肽肽* * * * *雙雙糖糖五五肽肽* * * * *D-丙氨酸丙氨酸10*胞胞 膜膜 外外*轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶Transpeptidase* * * * * * * * *肽聚糖肽聚糖peptidoglycan11Penicillin binding proteinsPBPs12*胞胞 膜膜 外外*轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶Transpeptidase* * * * * * * * *肽肽聚聚糖糖青霉青霉素素1314v增加細胞壁增加細胞壁自溶酶自溶酶活性活性15v抑制抑制轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)

5、肽酶活性，干擾細胞壁肽活性，干擾細胞壁肽 聚糖合成，導致細胞壁缺損聚糖合成，導致細胞壁缺損v增加細胞壁增加細胞壁自溶酶自溶酶活性，產(chǎn)生自活性，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)水解溶或胞壁質(zhì)水解 -lactam antibiotics mechanism -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 抗菌機制抗菌機制16v1.生成生成-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶包括青霉素酶、頭孢菌素酶等，超過200種高特異性酶低特異性酶含金屬酶：水解碳青霉烯類 -lactam antibiotics resistance -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 耐藥性耐藥性17George A. Jacoby.-Lactamase Nomenclature. ANTIMICROBI

6、AL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006,50(4): 11231129.18PBPs -lactamase絲氨酸1920v2.靶位改變靶位改變：v親和力降低親和力降低v數(shù)量增加數(shù)量增加v產(chǎn)生新靶位產(chǎn)生新靶位 -lactam antibiotics resistance -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 耐藥性耐藥性2122v3.降低菌體內(nèi)的藥物濃度降低菌體內(nèi)的藥物濃度細胞壁或外膜通透性降低細菌主動外排系統(tǒng)功能增強 -lactam antibiotics resistance -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 耐藥性耐藥性23v4.牽制機制（牽制機制（trapping mechanism）v5.細

7、菌缺少自溶酶細菌缺少自溶酶 -lactam antibiotics resistance -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 耐藥性耐藥性24v1.生成生成-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶v2.靶位改變：親和力、數(shù)量、新靶位靶位改變：親和力、數(shù)量、新靶位v3.降低菌體內(nèi)的藥物濃度降低菌體內(nèi)的藥物濃度v4.牽制機制牽制機制v5.細菌缺少自溶酶細菌缺少自溶酶 -lactam antibiotics resistance -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 耐藥性耐藥性25第二節(jié)第二節(jié)青霉素類抗生素青霉素類抗生素penicillins26penicillinsu天然青霉素天然青霉素 u半合成青霉素半合成青霉素27penicillin G青霉素G

8、p又稱芐青霉素（又稱芐青霉素（benzylpenicillin） 28p吸收吸收 注射給藥注射給藥p分布分布 細胞外液細胞外液炎癥時可以透過血腦屏障炎癥時可以透過血腦屏障p消除消除 主要以原形從腎臟排泄，主要以原形從腎臟排泄，90經(jīng)腎小經(jīng)腎小管分泌管分泌 Penicillin pharmacokinetics青霉素青霉素 體內(nèi)過程體內(nèi)過程29p抗菌譜抗菌譜 antibacterial spectrumG+球菌球菌 G-球菌球菌 G+桿菌桿菌 Penicillin antibacterial effects青霉素青霉素 抗菌作用抗菌作用螺旋體螺旋體 放線菌放線菌30p 抗菌作用特點抗菌作用特點p

9、 繁殖期殺菌藥繁殖期殺菌藥p 對人體毒性小對人體毒性小p 對對G+桿菌作用強大桿菌作用強大,對對G-桿菌桿菌作用很差作用很差Penicillin antibacterial effects青霉素青霉素 抗菌作用抗菌作用31G+ cellenvelopeG- cellenvelope 肽聚糖肽聚糖 滲透壓滲透壓 外膜結(jié)構(gòu)外膜結(jié)構(gòu)32p 易耐藥的菌種易耐藥的菌種p金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌p表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌p淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌p肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌p腦膜炎奈瑟菌腦膜炎奈瑟菌Penicillin resistance青霉素青霉素 耐藥性耐藥性33首選用于首選用于敏感病原體感染所致的疾病敏

10、感病原體感染所致的疾病Penicillin clinical uses青霉素青霉素 臨床應用臨床應用34p首選用于首選用于溶血性鏈球菌感染溶血性鏈球菌感染（咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、（咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關節(jié)炎、敗血癥）化膿性關節(jié)炎、敗血癥）草綠色鏈球菌感染（細菌性心內(nèi)膜炎）草綠色鏈球菌感染（細菌性心內(nèi)膜炎）肺炎鏈球菌感染（大葉肺炎、中耳炎）肺炎鏈球菌感染（大葉肺炎、中耳炎）Penicillin clinical uses青霉素青霉素 臨床應用臨床應用35p首選用于首選用于腦膜炎奈瑟菌感染（腦膜炎）腦膜炎奈瑟菌感染（腦膜炎）不產(chǎn)酶淋病奈瑟菌不產(chǎn)酶淋病奈瑟菌 （淋

11、?。懿。〨+桿菌感染（破傷風、白喉、炭疽?。U菌感染（破傷風、白喉、炭疽?。?需配合使用相應抗毒素需配合使用相應抗毒素Penicillin clinical uses青霉素青霉素 臨床應用臨床應用36p首選用于首選用于鉤端螺旋體病鉤端螺旋體病梅毒梅毒回歸熱回歸熱 放線菌病放線菌病 Penicillin clinical uses青霉素青霉素 臨床應用臨床應用37Penicillin adverse reaction青霉素青霉素 不良反應不良反應1.過敏反應：過敏反應： 常見：皮疹、蕁麻疹、血清病樣反應常見：皮疹、蕁麻疹、血清病樣反應 少見：粒細胞減少、溶血性貧血少見：粒細胞減少、溶血性貧血

12、 嚴重：嚴重：過敏性休克過敏性休克38過敏性休克的急救首要措施：立即注射腎上腺素首要措施：立即注射腎上腺素0.51mg抗過敏：抗過敏：1受體阻斷藥，糖皮質(zhì)激素受體阻斷藥，糖皮質(zhì)激素支持療法：改善呼吸支持療法：改善呼吸/改善循環(huán)改善循環(huán)Penicillin Adverse reaction青霉素青霉素 不良反應不良反應39過敏性休克的預防嚴格掌握青霉素的適應證嚴格掌握青霉素的適應證詳細詢問過敏史詳細詢問過敏史皮試皮試臨用時新鮮配制臨用時新鮮配制Penicillin adverse reaction青霉素青霉素 不良反應不良反應40過敏性休克的預防避免饑餓狀態(tài)下用藥避免饑餓狀態(tài)下用藥避免局部應用避

13、免局部應用用藥后留診觀察半小時用藥后留診觀察半小時隨時作好搶救準備隨時作好搶救準備Penicillin adverse reaction青霉素青霉素 不良反應不良反應41p2.赫氏反應赫氏反應 (Herxheimer reaction) p3.其它其它局部刺激反應局部刺激反應青霉素腦病青霉素腦病Penicillin adverse reaction青霉素青霉素 不良反應不良反應42penicillin G青霉素Gp又稱芐青霉素又稱芐青霉素（benzylpenicillin） 產(chǎn)量高、作用強、價格低廉產(chǎn)量高、作用強、價格低廉水溶液不穩(wěn)定，需臨用前配制水溶液不穩(wěn)定，需臨用前配制不耐酸、不耐酶、抗菌

14、譜窄不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄易引起過敏反應，尤過敏性休克易引起過敏反應，尤過敏性休克43Semisynthetic penicillins半合成青霉素（一）口服耐酸青霉素（一）口服耐酸青霉素（二）耐酶青霉素（二）耐酶青霉素（三）廣譜青霉素（三）廣譜青霉素 （四）抗銅綠假單胞菌青霉素（四）抗銅綠假單胞菌青霉素（五）抗革蘭陰性桿菌青霉素（五）抗革蘭陰性桿菌青霉素44（一）口服耐酸青霉素（一）口服耐酸青霉素 耐酸，可口服給藥耐酸，可口服給藥抗菌譜與青霉素相似，抗菌活性較弱抗菌譜與青霉素相似，抗菌活性較弱主要用于主要用于G球菌所致輕癥感染球菌所致輕癥感染青霉素青霉素V（penicillin V）Sem

15、isynthetic penicillins半合成青霉素半合成青霉素45（二）耐酶青霉素p甲氧西林（甲氧西林（methicillin，新青霉素，新青霉素）p苯唑西林（苯唑西林（oxacillin）p氯唑西林（氯唑西林（cloxacillin）p雙氯西林（雙氯西林（dicloxacillin）p氟氯西林（氟氯西林（flucloxacillin） Semisynthetic penicillins半合成青霉素半合成青霉素46oxacillinflucloxacillin47（二）耐酶青霉素p耐酶（對耐酶（對MRSA、MRSE有效）有效） p大多耐酸，可口服大多耐酸，可口服p抗菌譜與青霉素相似，但抗

16、菌活性抗菌譜與青霉素相似，但抗菌活性不如青霉素不如青霉素Semisynthetic penicillins半合成青霉素半合成青霉素48（三）廣譜青霉素 氨芐西林氨芐西林ampicillin、阿莫西林、阿莫西林amoxycillinp廣譜，對廣譜，對G桿菌（傷寒、副傷寒）桿菌（傷寒、副傷寒）作用強作用強p耐酸，可口服，也可注射耐酸，可口服，也可注射p不耐酶，對耐藥金葡菌無效不耐酶，對耐藥金葡菌無效Semisynthetic penicillins半合成青霉素半合成青霉素49（四）抗銅綠假單胞菌青霉素（四）抗銅綠假單胞菌青霉素p羧芐西林羧芐西林carbenicillinp哌拉西林哌拉西林piper

17、acillinp替卡西林替卡西林 ticarcillinp阿洛西林阿洛西林azlocillinp美洛西林美洛西林mezlocillinp阿帕西林阿帕西林apalcillin Semisynthetic penicillins半合成青霉素半合成青霉素50（四）抗銅綠假單胞菌青霉素（四）抗銅綠假單胞菌青霉素p對銅綠假單胞菌作用強對銅綠假單胞菌作用強p對大多數(shù)對大多數(shù)G G菌有效菌有效p不耐酸，需注射給藥不耐酸，需注射給藥p不耐酶，對耐藥金葡菌無效不耐酶，對耐藥金葡菌無效Semisynthetic penicillins半合成青霉素半合成青霉素51（五）抗革蘭陰性桿菌青霉素（五）抗革蘭陰性桿菌青霉素

18、美西林美西林 mecillinam、替莫西林、替莫西林 temocillin對對G G桿菌產(chǎn)生的桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對對G G桿菌作用強大桿菌作用強大對銅綠假單胞菌無效對銅綠假單胞菌無效Semisynthetic penicillins半合成青霉素半合成青霉素52Semisynthetic penicillins半合成青霉素（一）口服耐酸青霉素（一）口服耐酸青霉素（二）耐酶青霉素（二）耐酶青霉素（三）廣譜青霉素（三）廣譜青霉素 （四）抗銅綠假單胞菌青霉素（四）抗銅綠假單胞菌青霉素（五）抗革蘭陰性桿菌青霉素（五）抗革蘭陰性桿菌青霉素53第三節(jié)第三節(jié)頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素

19、cephalosporins 54與青霉素相比較：與青霉素相比較：p 化學結(jié)構(gòu)類似化學結(jié)構(gòu)類似(7-ACA)(7-ACA)p 抗菌機制相同抗菌機制相同( (抑制細胞壁肽聚糖合成抑制細胞壁肽聚糖合成) )p 抗菌譜較廣，抗菌作用較強抗菌譜較廣，抗菌作用較強p 對對 - -內(nèi)酰胺酶較內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥1.1. 過敏反應較少，與青霉素類有部分交叉過敏反應較少，與青霉素類有部分交叉過敏反應過敏反應cephalosporins 7-氨基頭孢烷酸氨基頭孢烷酸7-ACA55一、第一代頭孢菌素類一、第一代頭孢菌素類v常用藥常用藥u頭孢噻吩頭孢噻吩（cefalothin，先鋒），先鋒

20、）u頭孢唑啉頭孢唑啉 (cefazolin，先鋒），先鋒）u頭孢匹林頭孢匹林（cephapirin，先鋒，先鋒）u頭孢氨芐頭孢氨芐（cepholexin，先鋒，先鋒）u頭孢拉啶頭孢拉啶（cephradine，先鋒，先鋒）u頭孢羥氨芐頭孢羥氨芐（cefadroxil）56v抗菌特點抗菌特點u對對G+球菌作用較二、三代強，對球菌作用較二、三代強，對G-桿菌的桿菌的作用較差，對銅綠假單胞菌、厭氧菌無效作用較差，對銅綠假單胞菌、厭氧菌無效u對對-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定u某些品種對腎臟有一定毒性（頭孢唑啉、某些品種對腎臟有一定毒性（頭孢唑啉、頭孢噻吩）頭孢噻吩）一、第一代頭孢菌素類一、第一代頭孢菌

21、素類57二、第二代頭孢菌素二、第二代頭孢菌素 v常用藥物常用藥物u頭孢呋辛（頭孢呋辛（cefuroximecefuroxime，西力欣），西力欣）u頭孢克洛（頭孢克洛（cefaclorcefaclor，?？虅冢？虅冢﹗頭孢孟多（頭孢孟多（cefamandolecefamandole）u頭孢尼西（頭孢尼西（cefonicidcefonicid）u頭孢頭孢替安替安 (cefotiam) (cefotiam) u頭孢頭孢雷特雷特 (ceforanide)(ceforanide)58v抗菌特點抗菌特點u對對G+菌略遜于第一代，對菌略遜于第一代，對G-桿菌作用明桿菌作用明顯增強，對厭氧菌有一定的作用

22、，但對銅顯增強，對厭氧菌有一定的作用，但對銅綠假單胞菌無效綠假單胞菌無效u對多數(shù)對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定u腎臟毒性比第一代低腎臟毒性比第一代低二、第二代頭孢菌素二、第二代頭孢菌素 59三、第三代頭孢菌素三、第三代頭孢菌素注射用第三代注射用第三代頭孢噻肟頭孢噻肟 (cefotaxime)頭孢他定頭孢他定 (ceftazidime) 頭孢曲松頭孢曲松 (ceftriaxone)頭孢哌酮頭孢哌酮 (cefoperazone )頭孢地嗪頭孢地嗪 (cefodizime) 頭孢磺啶頭孢磺啶 (cefsulodin) 口服用第三代口服用第三代 頭孢克肟頭孢克肟 (cefixime)頭孢他美頭孢

23、他美 (cefetamet)頭孢布烯頭孢布烯 (ceftibuten) 頭孢地尼頭孢地尼 (cefdinir) 頭孢特侖頭孢特侖 (ceferam) 頭孢泊肟頭孢泊肟 （cefpodoxime) 60 三、第三代頭孢菌素三、第三代頭孢菌素 v常用藥物常用藥物u頭孢曲松（頭孢曲松（ceftriaxoneceftriaxone，菌必治），菌必治）u頭孢哌酮（頭孢哌酮（cefoperazonecefoperazone，先鋒必，先鋒必 ）u頭孢他定（頭孢他定（ceftazidime ceftazidime ，復達欣），復達欣）u頭孢噻肟（頭孢噻肟（cefotaximecefotaxime）61v 抗菌

24、特點抗菌特點u對對G+菌作用弱于第一、第二代，對菌作用弱于第一、第二代，對G-桿菌的作桿菌的作用強于第一、第二代，對銅綠假單胞菌、厭氧用強于第一、第二代，對銅綠假單胞菌、厭氧菌作用強菌作用強u對對-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性u組織穿透力強，分布廣泛組織穿透力強，分布廣泛u對腎基本無毒對腎基本無毒 三、第三代頭孢菌素三、第三代頭孢菌素 62四、第四代頭孢菌素四、第四代頭孢菌素v常用藥常用藥u頭孢吡肟（頭孢吡肟（cefepimecefepime）u頭孢匹羅（頭孢匹羅（cefpiromecefpirome）63v抗菌特點抗菌特點u對對G+、G-菌、銅綠假單胞菌、大多菌、銅綠假單胞菌、大多數(shù)厭氧菌作用強大數(shù)厭氧菌作用強大u對對-內(nèi)酰胺酶