1、2022-4-291 提提 綱：綱：1 新型抗菌藥物的研制與進(jìn)展新型抗菌藥物的研制與進(jìn)展2 抗菌藥物使用方法的研究進(jìn)展抗菌藥物使用方法的研究進(jìn)展 3 抗菌藥物臨床合理應(yīng)用原則及使用注意事項(xiàng)抗菌藥物臨床合理應(yīng)用原則及使用注意事項(xiàng)2022-4-292一 新型抗菌藥物的研制與進(jìn)展新型抗菌藥物的研制與進(jìn)展（一） -內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的進(jìn)展1 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/-內(nèi)酰胺酶抑制劑的應(yīng)用 目前-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要與一些不耐酶的半合成青霉素（如阿莫西林、氨芐西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林等）和對(duì)-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定的頭孢哌酮組合成復(fù)方制劑。這樣-內(nèi)酰胺酶抑制劑就可以保護(hù)與其結(jié)合的-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物不被-內(nèi)酰胺

2、酶水解破壞而繼續(xù)發(fā)揮抗菌作用。現(xiàn)在常用的-內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦三種，其中他唑巴坦抑酶的強(qiáng)度和廣度比克拉維酸和舒巴坦稍好。 目前臨床上已經(jīng)投入使用的主要-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物/-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制 有阿莫西林-克拉維酸（安美汀） 、氨芐西林-舒巴坦（舒敵、優(yōu)立新） 、替卡西林-克拉維酸（特美汀） 、美洛西林-舒巴坦 、派拉西林-他唑巴坦（他唑西林） 、頭孢哌酮-舒巴坦（舒普深） 。 2022-4-2932 頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展 頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展有以下四點(diǎn)：第四代頭孢菌素（如頭孢吡肟）的出現(xiàn)；發(fā)現(xiàn)了兼有免疫調(diào)節(jié)作用的頭

3、孢菌素-頭孢地秦；出現(xiàn)了一批第三代口服頭孢菌素（如頭孢地尼、頭孢布烯、頭孢泊肟酯、頭孢他美酯、頭孢托侖酯、頭孢卡品酯等）；性能優(yōu)于已有品種的第一、二代口服頭孢菌素陸續(xù)上市（頭孢丙烯、頭孢替安酯等）。 2022-4-2943 碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的臨床應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的臨床應(yīng)用 碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物是抗菌譜最廣的一類(lèi)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，其抗菌活性強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用點(diǎn)為PBP1和2，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用點(diǎn)為PBP2和3，對(duì)綠膿桿菌外膜的透過(guò)性強(qiáng)，MIC與MBC非常接近，對(duì)革蘭氏陰性菌有一定的抗生素后效應(yīng)（PAE），對(duì)多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。 目前在臨床上應(yīng)用的主要品種有亞胺培南（伊米培南）、帕

4、尼培南、美洛培南。它們對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、需氧菌和厭氧菌都有強(qiáng)大的抗菌活性，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，并有抑酶作用。亞胺培南在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶降解，需與該酶的抑制劑西司他丁（cilastatin，）按1：1組合成復(fù)方制劑泰能。帕尼培南與亞胺培南類(lèi)似，抗菌譜大致相似，也需加入腎脫氫肽酶抑制劑。美洛培南則不需加入腎脫氫肽酶抑制劑，與亞胺培南相比，其抗革蘭氏陰性菌的活性稍好，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性則相似或稍弱。 2022-4-295這類(lèi)抗菌藥物存在的主要問(wèn)題有：這類(lèi)抗菌藥物存在的主要問(wèn)題有：|部分品種對(duì)腎脫氫肽酶不穩(wěn)定，如亞胺培南，需與腎脫氫肽酶抑制劑合用；|部分品種有一定的神經(jīng)毒性，如亞胺培南易

5、引起肌肉痙攣；|排泄速度快，半衰期短，都在1小時(shí)以?xún)?nèi)，重癥感染者需一天給藥34次；|部分細(xì)菌如嗜麥芽寡養(yǎng)單孢菌、綠膿桿菌、沙雷氏菌屬可產(chǎn)生金屬-內(nèi)酰胺酶而分解碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物而形成耐藥。2022-4-296（二）氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展（二）氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展 氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，是一類(lèi)常用的抗菌藥物。目前該類(lèi)藥物的主要問(wèn)題是細(xì)菌耐藥性和其副作用耳腎毒性。近年來(lái)通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾已經(jīng)明顯改善了耐藥性。 依替米星（愛(ài)大）：是慶大霉素的氨基乙基化產(chǎn)物，抗菌活性?xún)?yōu)于阿米卡星和奈替米星（乙基西梭霉素），對(duì)慶大霉素耐藥菌的敏感性高于奈替米星，對(duì)MRSA亦有較強(qiáng)的抗菌

6、活性，耳腎毒性相對(duì)較低。 阿貝卡星：是地貝卡星的衍生物，不易受氨基糖苷鈍化酶侵襲，對(duì)更多的氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物耐藥菌有作用，對(duì)革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性菌比阿米卡星強(qiáng)，特別是對(duì)MRSA有較強(qiáng)的抗菌活性。2022-4-297（三）新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物的臨床意（三）新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物的臨床意義義 與紅霉素相比，新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物的新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物的抗抗菌譜菌譜沒(méi) 有 明 顯 擴(kuò) 大沒(méi) 有 明 顯 擴(kuò) 大，但因其藥代動(dòng)力學(xué)改善而使其副作用減少是其明顯的進(jìn)步。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物與喹諾酮類(lèi)抗菌藥物類(lèi)似，其用于支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等在細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體。由于某些新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物

7、對(duì)導(dǎo)致社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的常見(jiàn)病原體-流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性，故目前多認(rèn)為其可作為治療CAP的第一選擇。與-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物相比，新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物對(duì)導(dǎo)致CAP越來(lái)越常見(jiàn)的支原體、衣原體的抗菌活性較好，有一定的優(yōu)越性。 2022-4-298 隨著AIDS等機(jī)體免疫功能低下疾病的增多，由弓性蟲(chóng)、卡氏肺囊蟲(chóng)（PC）、隱孢子蟲(chóng)、非結(jié)核分支桿菌等條件性病原體引起的感染越來(lái)越多，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物也可用于治療上述感染。近年來(lái)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物的一些抗感染以外的用途引人注目：如對(duì)博萊霉素所致肺纖維化有抑制作用；支氣管哮喘治療作用；抑制和破壞生物被膜作用（抗綠膿桿菌、支氣管擴(kuò)張）；對(duì)DBP（

8、彌慢性支氣管炎）的特殊治療作用。 目前常用的新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物有羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素和地紅霉素等。2022-4-299生生 物物 膜膜 （Biofilm, BFBiofilm, BF）v組成：由細(xì)菌胞外多糖復(fù)合物（主要為藻酸鹽）組成：由細(xì)菌胞外多糖復(fù)合物（主要為藻酸鹽）或或/和纖毛共同作用粘附在生物材料或人體組織表和纖毛共同作用粘附在生物材料或人體組織表面而形成面而形成v作用：作用： BF阻滯抗菌藥的滲入阻滯抗菌藥的滲入 BF內(nèi)細(xì)菌對(duì)抗菌藥不敏感內(nèi)細(xì)菌對(duì)抗菌藥不敏感BF上的酶破壞抗菌藥上的酶破壞抗菌藥v主要致病菌：銅綠假單孢菌、克雷白菌屬、腸桿主要致病菌：銅綠假單孢菌、克雷白菌屬、腸

9、桿菌屬、沙雷菌屬、肺炎鏈球菌、葡萄球菌等易發(fā)菌屬、沙雷菌屬、肺炎鏈球菌、葡萄球菌等易發(fā)生生BFBFv有效抗菌藥：有效抗菌藥：紅霉素、阿奇霉素紅霉素、阿奇霉素; 環(huán)丙沙星、麥迪環(huán)丙沙星、麥迪霉素?zé)o效。霉素?zé)o效。2022-4-2910第一代第二代第三代第四代代表藥物萘啶酸吡哌酸氧氟沙星環(huán)丙沙星帕株沙星司帕沙星曲伐沙星莫西沙星抗菌譜 G-桿菌G-桿菌為主G-桿菌G+球菌 G-桿菌G+球菌厭氧菌應(yīng)用范圍尿路感染尿路感染腸道感染腸道感染 各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染2022-4-2911（四）新喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的評(píng)價(jià)（四）新喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的評(píng)價(jià) 傳統(tǒng)方法將喹諾酮類(lèi)抗菌藥

10、物分為三代，第一代為臨床已經(jīng)不再應(yīng)用的萘啶酸，第二代為應(yīng)用于治療尿路和胃腸道感染的吡哌酸，第三代則囊括了所有的氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物。由于此種分類(lèi)方法明顯過(guò)時(shí)且意義不大，現(xiàn)已經(jīng)被新的分類(lèi)方法所代替。新的分類(lèi)方法是將原來(lái)的第一代、二代合為第一代，將比較早期開(kāi)發(fā)的氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物總稱(chēng)為第二代；第三代則是在第二代的基礎(chǔ)上增加了抗革蘭氏陽(yáng)性菌的活性；第四代又在第三代基礎(chǔ)上增加了抗厭氧菌的活性。這種分類(lèi)方法更符合喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的現(xiàn)狀，也便于臨床應(yīng)用。第三、四代與第二代相比主要增加了對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、厭氧菌、支原體、軍團(tuán)菌、結(jié)核桿菌的活性，而抗革蘭氏陰性菌活性并沒(méi)有增加；對(duì)肺炎鏈球菌具有較好的抗菌活性，可作

11、為治療CAP的一線藥物。氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的優(yōu)點(diǎn)是口服吸收好、抗菌譜廣、組織濃度高、過(guò)敏反應(yīng)少，對(duì)某些非特異性病原體有較好療效，有很好的發(fā)展前景。2022-4-2912第一代喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的特點(diǎn) 主要抗革蘭氏陰性菌 主要作用于泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染 不良反應(yīng)明顯 已基本廢除 代表藥物：萘啶酸、西諾沙星、吡哌酸2022-4-2913第二代喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的特點(diǎn) 抗菌譜擴(kuò)大：對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、或陰性菌均有效 體內(nèi)分布較廣泛 適用于多臟器感染的治療 代表藥物：諾氟、氧氟、環(huán)丙、培氟、氟羅、依喏、洛美、左氧氟、蘆氟沙星2022-4-2914第三代喹諾酮類(lèi)抗菌藥的特點(diǎn) 抗菌譜和抗菌活性進(jìn)一步提高 組織滲透好

12、具有抗細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體作用 除一般細(xì)菌外，對(duì)結(jié)核菌、肺炎衣原體、支原體也有效 對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌和厭氧菌作用更強(qiáng) 代表藥物：替馬、那氟、司帕、托氟、依洛、格帕、加替、帕珠、阿拉曲沙星2022-4-2915第四代奎諾酮類(lèi)抗菌藥的藥理特點(diǎn) 超廣譜抗感染藥，對(duì)MSSA和MRSA、腸球菌作用更強(qiáng) 對(duì)結(jié)核菌等分枝桿菌、軍團(tuán)菌、HP等也有良好的作用 代表藥物：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星、基米沙星2022-4-2916 氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物有以下問(wèn)題值得注意：雖然對(duì)多數(shù)細(xì)菌的MIC比較理想，但血藥峰濃度不夠高，有時(shí)臨床結(jié)果與實(shí)驗(yàn)室報(bào)告不一致；某些藥物毒副作用比較嚴(yán)重，可表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)等，

13、近年來(lái)已投入臨床應(yīng)用的曲伐沙星、格帕沙星分別被發(fā)現(xiàn)偶有較嚴(yán)重的肝臟和心臟毒性作用發(fā)生而需進(jìn)行重新評(píng)價(jià)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)藥物可能有潛在的促畸作用及影響幼年動(dòng)物關(guān)節(jié)發(fā)育，故孕婦和18歲以下的青少年、兒童不宜應(yīng)用；某些細(xì)菌對(duì)氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的耐藥發(fā)展很快，且有交叉耐交叉耐藥性藥性；氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物直接影響細(xì)菌的氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物直接影響細(xì)菌的DNA合成合成，但其大多數(shù)又以原形從尿中排出，生態(tài)學(xué)家擔(dān)心會(huì)對(duì)生態(tài)環(huán)境造成潛在的不良影響。 2022-4-2917（五）值得關(guān)注的研究動(dòng)向（五）值得關(guān)注的研究動(dòng)向1 抗生素增強(qiáng)劑 原來(lái)的磺胺增效劑-TMP，大家都已經(jīng)熟知。目前人民開(kāi)始探索-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物

14、的增效劑，如MC270252、MC200616，與-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物合用可使-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物對(duì)綠膿桿菌的MIC下降500倍，對(duì)其他抗生素如萬(wàn)古霉素與喹諾酮類(lèi)則無(wú)增效作用。2 抗生素滅活酶抑制劑 -內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦可以保護(hù)與其結(jié)合的-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物不被-內(nèi)酰胺酶水解破壞而繼續(xù)發(fā)揮抗菌作用；西司他丁可保護(hù)亞胺培南免受腎脫氫肽酶的破壞。2022-4-29183 滲透促進(jìn)劑滲透促進(jìn)劑 磷霉素磷霉素分子小，可通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)在菌體內(nèi)形成高濃度，對(duì)MRSA的PBP2等青霉素結(jié)合蛋白親和力強(qiáng)，并能作用于多重耐藥性銅綠假單孢菌（MDRP）使其外膜出現(xiàn)破裂。近年來(lái)報(bào)道了多種磷霉素的協(xié)同療

15、法，如合用磷霉素與諾氟沙星（或氧氟沙星、頭孢他啶等）治療MRSA或銅綠假單孢菌感染；靜脈注射磷霉素后再點(diǎn)滴頭孢哌酮/舒巴坦（或阿貝卡星頭孢哌酮/舒巴坦、萬(wàn)古霉素頭孢哌酮/舒巴坦）治療晚期癌癥患者重癥MRSA或混合感染，都獲得了良好的療效。2022-4-29194 外排泵抑制劑外排泵抑制劑 細(xì)菌主動(dòng)外排進(jìn)入菌體內(nèi)的藥物是其獲得耐藥性的重要機(jī)制之一，近年來(lái)外排泵抑制劑的研究頗受藥理學(xué)界和醫(yī)學(xué)界的重視。在6位上連有親脂性烷硫甲基的四環(huán)素類(lèi)衍生物具有抑制外排作用，與多西環(huán)素等合用對(duì)耐四環(huán)素的大腸埃希氏菌、金黃色葡萄球菌有明顯協(xié)同作用；外排泵抑制劑MC04124可增強(qiáng)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)革蘭氏陰性菌的活性；喹諾

16、酮類(lèi)抗菌藥物外排泵抑制劑MC207110是由苯丙氨酸、精氨酸與3氨基喹啉組成的二肽酰胺，能使左氧氟沙星抗綠膿桿菌的活性增加8倍；MC510027為真菌外排泵抑制劑。2022-4-29205 生物體防御機(jī)能調(diào)節(jié)劑生物體防御機(jī)能調(diào)節(jié)劑 免疫增強(qiáng)劑可增強(qiáng)機(jī)體生體防御機(jī)能，多種與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子與抗菌藥物有協(xié)同作用。磷霉素亦有免疫增強(qiáng)作用。6 細(xì)菌生物被膜抑制劑細(xì)菌生物被膜抑制劑 克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)可抑制細(xì)菌生物被膜的形成。2022-4-2921抗菌肽及其臨床應(yīng)用前景抗菌肽是生物體內(nèi)天然免疫防御系統(tǒng)中的重要組成部分,可組成性表達(dá),如人的防御素1 (Human beta defensins, HBD

17、) ;亦可在創(chuàng)傷或感染后誘導(dǎo)表達(dá),如LL237, HBD22, HBD23, HBD24 等。目前不同類(lèi)型的抗菌肽已從各種生物包括細(xì)菌、真菌、植物、昆蟲(chóng)、兩棲類(lèi)動(dòng)物、魚(yú)類(lèi)、鳥(niǎo)類(lèi)、哺乳類(lèi)動(dòng)物和人體中分離出來(lái),并得到鑒定。抗菌肽通常由1245個(gè)氨基酸組成,因其富含精氨酸和賴(lài)氨酸殘基,主要以陽(yáng)離子形式存在。大部分抗菌肽是由相應(yīng)基因編碼,經(jīng)糖基化、羧基末端酰胺化等修飾而成。少部分則是蛋白質(zhì)經(jīng)蛋白酶作用后形成,如來(lái)自組蛋白2A的buforin以及來(lái)自乳鐵蛋白的lactoferricin1。鑒于抗菌肽能廣譜殺傷包括耐藥菌株在內(nèi)的細(xì)菌、某些真菌、寄生蟲(chóng)、部分病毒以及腫瘤細(xì)胞等,并且有結(jié)合脂多糖、中和內(nèi)毒素等

18、作用,因此引起了科學(xué)家 和醫(yī)務(wù)工作者的廣泛關(guān)注。2022-4-29222抗菌機(jī)制 目前認(rèn)為可將抗菌肽對(duì)菌細(xì)胞的破壞過(guò)程分為兩個(gè)階段,即二階段模式： 第一階段是指抗菌肽與菌細(xì)胞膜脂質(zhì)成分含量比值較低時(shí),抗菌肽通過(guò)靜電引力和疏水作用與細(xì)菌胞膜富含脂類(lèi)區(qū)域結(jié)合的階段; 第二個(gè)階段是指募集結(jié)合的抗菌肽與菌細(xì)胞膜脂成分的含量達(dá)到一定比值時(shí),在菌細(xì)胞膜上形成“孔道”使菌細(xì)胞裂解破壞的階段 抗菌肽除具上述抗菌作用機(jī)制外,還可通過(guò)如下作用機(jī)制發(fā)揮抗菌作用: 抑制細(xì)胞呼吸作用; 抑制細(xì)胞外膜蛋白的合成; 抑制細(xì)胞壁的形成; 干擾細(xì)胞內(nèi)DNA和. 或蛋白質(zhì)合成; 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等。2022-4-29233協(xié)同抗菌作

19、用和其它生物學(xué)功能 研究發(fā)現(xiàn),抗菌肽與抗生素聯(lián)合應(yīng)用或多種抗菌肽聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用。,Minahk6等發(fā)現(xiàn)enterocin CRL35與四環(huán)素、紅霉素、氯霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí),可使上述抗生素最低抑菌濃度顯著下降,其原因可能與菌細(xì)胞膜“孔道”形成有助于抗生素進(jìn)入菌細(xì)胞內(nèi)有關(guān)。2022-4-29244臨床應(yīng)用 抗菌肽具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。目前已經(jīng)有近十余種抗菌肽進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段2022-4-2925二二 抗菌藥物使用方法的研究進(jìn)展抗菌藥物使用方法的研究進(jìn)展（一）抗菌藥物的后效應(yīng)抗菌藥物的后效應(yīng)（Postantibiotic effect ,PAE） PAE是指與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降低

20、于MIC或消除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍受持續(xù)抑制的效應(yīng)。根據(jù)PAE理論，確定抗生素的給藥間隔應(yīng)根據(jù)藥物濃度超過(guò)MIC或最低殺菌濃度的時(shí)間加上PAE的持續(xù)時(shí)間，從而可延長(zhǎng)給藥時(shí)間，減少藥物劑量，起到既不影響藥物療效又可降低藥物不良反應(yīng)的作用。目前PAE已經(jīng)成為評(píng)價(jià)新的抗菌藥物、設(shè)計(jì)合理給藥方案的重要參考指標(biāo)。2022-4-2926v 抗生素后效應(yīng)（post-antibiotic effect，PAE）2022-4-2927 PAE的作用機(jī)制可能包括：細(xì)菌與抗菌藥物接觸后，產(chǎn)生了非致死性損傷或抗菌藥物與細(xì)菌靶位結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌恢復(fù)再生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)；抗菌藥物后促白細(xì)胞效應(yīng)是指細(xì)菌與高濃度抗菌藥物接觸后，菌體發(fā)生

21、變形，易被吞噬細(xì)胞識(shí)別和殺傷，產(chǎn)生了抗菌藥物與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長(zhǎng)的時(shí)間延長(zhǎng)；適應(yīng)性耐藥 細(xì)菌與抗菌藥物接觸后，可出現(xiàn)短暫的對(duì)第二次接觸藥物殺菌作用減弱的效應(yīng)。影響PAE的因素有病原體種類(lèi)、細(xì)菌量、抗菌藥物的種類(lèi)、藥物濃度與暴露時(shí)間等。2022-4-2928 各種抗菌藥物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌都有不同程度的PAE，而只有氨基甙類(lèi)、喹諾酮類(lèi)對(duì)革蘭氏陰性菌有滿(mǎn)意的PAE。碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物和第四代頭孢菌素對(duì)革蘭氏陰性桿菌有中等強(qiáng)度的PAE，而青霉素類(lèi)藥物及第一、二、三代頭青霉素類(lèi)藥物及第一、二、三代頭孢菌素則幾乎沒(méi)有孢菌素則幾乎沒(méi)有PAEPAE。 2022-4-2929 抗菌藥物的投藥

22、時(shí)間間隔取決于藥物的半衰期、有無(wú)抗菌藥物的投藥時(shí)間間隔取決于藥物的半衰期、有無(wú)PAE及時(shí)間長(zhǎng)短，以及殺菌作用是否有濃度依賴(lài)。根據(jù)抗及時(shí)間長(zhǎng)短，以及殺菌作用是否有濃度依賴(lài)。根據(jù)抗菌藥物的后兩個(gè)特性，近年來(lái)國(guó)外學(xué)者提出將抗菌藥物分菌藥物的后兩個(gè)特性，近年來(lái)國(guó)外學(xué)者提出將抗菌藥物分為為濃度依賴(lài)性抗菌藥物濃度依賴(lài)性抗菌藥物和和時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物兩大類(lèi)的觀點(diǎn)，現(xiàn)已逐漸被我國(guó)醫(yī)生接受并開(kāi)始實(shí)踐于臨兩大類(lèi)的觀點(diǎn)，現(xiàn)已逐漸被我國(guó)醫(yī)生接受并開(kāi)始實(shí)踐于臨床。原則上濃度依賴(lài)性抗菌藥物，應(yīng)將一日量集中使用，床。原則上濃度依賴(lài)性抗菌藥物，應(yīng)將一日量集中使用，適當(dāng)延長(zhǎng)投藥間隔時(shí)間，提高血藥峰濃度；而時(shí)間

23、依賴(lài)性適當(dāng)延長(zhǎng)投藥間隔時(shí)間，提高血藥峰濃度；而時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物的殺菌效果，主要取決于血藥濃度超過(guò)抗菌藥物的殺菌效果，主要取決于血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)的時(shí)間，與血藥峰濃度關(guān)系不大，此類(lèi)藥物的投藥原則應(yīng)縮短間，與血藥峰濃度關(guān)系不大，此類(lèi)藥物的投藥原則應(yīng)縮短間隔時(shí)間，使間隔時(shí)間，使24小時(shí)內(nèi)血藥濃度高于致病菌的小時(shí)內(nèi)血藥濃度高于致病菌的MIC時(shí)間至?xí)r間至少達(dá)少達(dá)4060%（10個(gè)小時(shí)以上）。個(gè)小時(shí)以上）。（二）抗菌藥物在藥效學(xué)上的分類(lèi)及應(yīng)用（二）抗菌藥物在藥效學(xué)上的分類(lèi)及應(yīng)用 2022-4-29301 時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物（非濃度依賴(lài)，無(wú)PAE或很短）：青霉素類(lèi)、第一、二、三代頭孢菌素及氨曲南等，建

24、議投藥時(shí)縮短間隔，盡量延長(zhǎng)血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間。 頭孢曲松的半衰期可達(dá)8小時(shí)，一般每日給藥一次即可。2 濃度依賴(lài)性抗菌藥物（有較好的PAE）：氨基甙類(lèi)、喹諾酮類(lèi)，建議提高血藥濃度，適當(dāng)延長(zhǎng)投藥間隔時(shí)間。3 介于時(shí)間、濃度依賴(lài)之間的抗菌藥物（非濃度依賴(lài)，有一定的PAE）：碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物、第四代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)、萬(wàn)古霉素等，投藥時(shí)間介于兩者之間。2022-4-2931 除藥效學(xué)以外，投藥間隔還要考慮藥物的副作用與血藥濃度之間的關(guān)系。雖然氨基甙類(lèi)抗生素的殺菌作用屬濃度依賴(lài)，但卻與血藥濃度并不直接相關(guān)，國(guó)外研究表明：此類(lèi)藥物相同劑量每日一次應(yīng)用與分成23次應(yīng)用相比，其藥效不變或

25、更好，而其腎毒性和高頻耳毒性反而降低；而同樣屬于濃度依賴(lài)性抗菌藥物的喹諾酮類(lèi)，因其毒性與血藥濃度有關(guān)，除T1/2很長(zhǎng)的藥物外一般不建議每日一次給藥，最近研究表明：左氧氟沙星每日一次給藥也收到較好效果。盡管理論如此，但臨床情況比較復(fù)雜，如典型的青霉素在低劑量時(shí)無(wú)效，再增大劑量也可收到良好效果，其機(jī)理可能是在大劑量情況下，一部分劑量用于消耗-內(nèi)酰胺酶，剩余劑量足以發(fā)揮殺菌作用。2022-4-2932時(shí)間與濃度依賴(lài)抗菌藥物的區(qū)分分類(lèi)分類(lèi)特點(diǎn)特點(diǎn)代表藥物代表藥物建議投藥方法建議投藥方法時(shí)間依賴(lài)抗菌藥物殺菌作用非濃度依賴(lài)、無(wú)PAE或很短青霉素類(lèi)第一、二、三代頭孢及氨曲南等 縮短間隔、盡量延長(zhǎng)血藥濃度超過(guò)

26、MIC時(shí)間濃度依賴(lài)抗菌藥物殺菌作用濃度依賴(lài)、有較好的PAE 氨基糖甙類(lèi)喹諾酮類(lèi)提高血藥峰濃度、適當(dāng)延長(zhǎng)投藥間隔時(shí)間介于濃度、時(shí)間依賴(lài)之間的藥物殺菌作用非濃度依賴(lài)、有一定的PAE碳青酶烯類(lèi)、第四代頭孢大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)林可霉素萬(wàn)古霉素介于兩者之間2022-4-2933三三 抗菌藥物臨床合理應(yīng)用原則及抗菌藥物臨床合理應(yīng)用原則及 使用注意事項(xiàng)使用注意事項(xiàng) 1 抗菌藥物的過(guò)敏反應(yīng)及其應(yīng)用注意事項(xiàng)抗菌藥物的過(guò)敏反應(yīng)及其應(yīng)用注意事項(xiàng) 抗菌藥物的過(guò)敏反應(yīng)包括過(guò)敏性休克、藥物熱、藥物性皮疹、血清病樣反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、接觸性皮炎、感光反應(yīng)、再生障礙性貧血、溶血性貧血、白細(xì)胞減少及血小板減少等。所有

27、抗菌藥物在應(yīng)用前都應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)有無(wú)該類(lèi)藥物的既往過(guò)敏史，若能夠確定則應(yīng)禁用；若難以確定，或有其他藥物過(guò)敏史，或有過(guò)敏性疾病史，則應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用，并需嚴(yán)格觀察。 2022-4-29342 青霉素類(lèi)藥物的應(yīng)用注意事項(xiàng)青霉素類(lèi)藥物的應(yīng)用注意事項(xiàng) 青霉素是最早應(yīng)用于臨床的抗生素，有“抗生素之父”之稱(chēng)。青霉素的常見(jiàn)不良反應(yīng)是過(guò)敏反應(yīng)，與青霉素制劑中的青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等青霉素降解產(chǎn)物和6-青霉烷酸高分子聚合物有關(guān)。青霉素水溶液不穩(wěn)定，臨床應(yīng)用需新鮮配制，溫度升高、遇酸堿、氧化劑、還原劑、重金屬離子均可出現(xiàn)藥物降解、滅活或出現(xiàn)沉淀，因此臨床上青霉素的溶解用水應(yīng)為注射用水和生理鹽水更為適宜。青霉素不宜口服和鞘

28、內(nèi)注射，大劑量靜脈應(yīng)用可導(dǎo)致青霉素腦病。青霉素為時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，每天用藥24次，當(dāng)大于MIC的維持時(shí)間超過(guò)總時(shí)間的40%時(shí)，療效較高。除新生兒外，應(yīng)用青霉素前必須皮試，皮試方法應(yīng)正確。青霉素可通過(guò)乳汁導(dǎo)致小兒過(guò)敏。2022-4-29353頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用注意事項(xiàng) 禁用于對(duì)任何一種頭孢菌素抗菌藥物有過(guò)敏史及有青霉素過(guò)敏性休克史的患者；本類(lèi)藥物多數(shù)主要經(jīng)腎臟排泄，中度以上腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量；氨基甙類(lèi)與第一代頭孢菌素合用是可能加重前者的腎臟毒性，應(yīng)避免合用或注意監(jiān)測(cè)腎功能；頭孢哌酮可導(dǎo)致低凝血酶原血癥和出血，合用維生素K可預(yù)防出血；頭孢

29、哌酮也可引起戒酒硫樣反應(yīng)，用藥期間及治療結(jié)束后72小時(shí)內(nèi)應(yīng)避免攝入含酒精的飲料。2022-4-2936戒酒硫樣反應(yīng)戒酒硫樣反應(yīng)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)Z反應(yīng)一般在用藥與飲酒后1530分鐘發(fā)生Z表現(xiàn)為面部發(fā)熱、潮紅、眼結(jié)膜充血、頭頸部血管劇烈搏動(dòng)或搏動(dòng)性頭痛、頭暈Z嚴(yán)重者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、出汗、口干、胸痛、心跳加快、血壓下降、視覺(jué)模糊、呼吸困難等Z劇烈者可致呼吸抑制、心律失常、心肌梗死、急性充血性心力衰竭、意識(shí)喪失、驚厥、休克，甚至死亡 Z其嚴(yán)重程度與用藥劑量和飲酒量成正比關(guān)系，用藥量加飲酒量大者情況更嚴(yán)重Z老年人、兒童、心腦血管病及對(duì)乙醇敏感者反應(yīng)更為嚴(yán)重，2022-4-2937發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制 雙硫

30、侖（又稱(chēng)戒酒硫、雙硫醒），可阻止乙醇在體內(nèi)代謝，服用該藥的人即使喝少量酒，也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不適，使好酒者對(duì)酒產(chǎn)生厭惡而達(dá)到戒酒目的。 其作用機(jī)制是抑制肝臟中的乙醛脫氫酶，導(dǎo)致乙醇的中間代謝產(chǎn)物乙醛的代謝受阻，乙醛在體內(nèi)蓄積引起一系列中毒反應(yīng)，雙硫侖樣反應(yīng)便由此得名。 許多抗菌藥具有與雙硫侖相似的作用，與乙醇犯沖，用藥后若飲酒，同樣會(huì)導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)2022-4-2938能引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物能引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物頭孢菌素類(lèi)藥物：頭孢哌酮、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多、頭孢曲松、頭孢氨芐（先鋒號(hào)）、頭孢唑林（先鋒號(hào)）、頭孢拉定（先鋒號(hào)）、頭孢克洛等，其中以頭孢哌酮致雙硫侖樣反

31、應(yīng)的報(bào)告最多、最敏感，。硝咪唑類(lèi)藥物如甲硝唑（滅滴靈）、替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑其他抗菌藥如呋喃唑酮（痢特靈）、氯霉素、酮康唑、灰黃霉素白酒、黃酒、啤酒、各種果酒、酒芯巧克力、藿香正氣水、氫化可的松注射液、75外用消毒酒精2022-4-29395 頭孢菌素的皮試問(wèn)題：頭孢菌素的皮試問(wèn)題： 頭孢菌素與青霉素有一定的交叉過(guò)敏性，2000年版藥典規(guī)定：對(duì)青霉素過(guò)敏病人應(yīng)根據(jù)病情權(quán)衡利弊使用頭孢菌素類(lèi)藥物；有青霉素過(guò)敏性休克或即刻反應(yīng)者，不宜再選用頭孢菌素。即青霉素過(guò)敏者原則上仍可以使用頭孢菌素，對(duì)此時(shí)所用頭孢菌素也無(wú)皮試要求。上海華山醫(yī)院抗生素研究所李光輝、汪復(fù)等專(zhuān)家曾撰文指出：臨床應(yīng)用頭孢菌素不需

32、要進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，因?yàn)槟壳吧袩o(wú)任何資料顯示皮膚試驗(yàn)可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)是否發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。亦無(wú)國(guó)際公認(rèn)的皮膚試驗(yàn)操作方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)需皮試的其他佐證資料：頭孢菌素類(lèi)引起的過(guò)敏反應(yīng)經(jīng)臨床統(tǒng)計(jì)并不高于喹諾酮類(lèi)抗菌藥和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素；皮試假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果多；我院在既往做過(guò)的皮試中未見(jiàn)有過(guò)敏表現(xiàn)者。2022-4-29406 碳青霉烯類(lèi)抗生素臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)碳青霉烯類(lèi)抗生素臨床應(yīng)用注意事項(xiàng) 本類(lèi)藥物不宜應(yīng)用于輕癥感染，更不可作為預(yù)防用藥；本類(lèi)藥物所致的嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)多發(fā)生在原有癲癇史等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者及腎功能減退患者未減量用藥者，因此原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者應(yīng)避免應(yīng)用本類(lèi)藥物；腎功能減退者和

33、老年人應(yīng)用本藥時(shí)要根據(jù)腎功能減退情況減量應(yīng)用。 2022-4-29417 氨 基 甙 類(lèi) 抗 生 素 臨 床 應(yīng) 用 注 意 事 項(xiàng)氨 基 甙 類(lèi) 抗 生 素 臨 床 應(yīng) 用 注 意 事 項(xiàng) 任 何 一 種 氨 基 甙 類(lèi) 抗 生 素 均 具 有 腎 毒 性 、 耳 毒 性 （ 耳 蝸 、 前 庭 ） 和神經(jīng)肌肉阻滯神經(jīng)肌肉阻滯作 用 ， 因 此 用 藥 期 間 應(yīng) 注 意 監(jiān) 測(cè) 腎 功 能 、 聽(tīng) 力 及 前 庭 功 能 和 觀 察 神 經(jīng) 肌 肉 阻 滯癥 狀 ， 一 旦 出 現(xiàn) 先 兆 癥 狀 （ 呼 吸 肌 抑 制 ） ， 應(yīng) 及 時(shí) 停 藥 ； 氨 基 甙 類(lèi) 抗 生 素 對(duì) C

34、A P 的 主 要 病 原 菌 （ 肺 炎 鏈 球 菌 、 溶 血 性 鏈 球 菌 ） 作 用 差 ， 又 有 明 顯 的 耳 腎 毒 性 ， 因 此 門(mén) 急 診 中長(zhǎng) 久 的 社 區(qū) 獲 得 性 上 、 下 呼 吸 道 感 染 不 宜 選 用 此 類(lèi) 藥 物 治 療 ； 腎 功 能 減 退 者 應(yīng) 用 本 藥 要 減 量 ， 并 注 意 個(gè) 體 化 給 藥 ； 新 生 兒 、 嬰 幼 兒 、 老 年 患 者 應(yīng) 避 免 使 用 本 藥 ； 妊 娠 期 應(yīng) 避免 使 用 ， 哺 乳 期 應(yīng) 避 免 使 用 或 用 藥 期 間 停 止 哺 乳 ； 本 類(lèi) 藥 物 不 宜 與 其 他 腎 毒 性

35、藥 物 、 耳 毒 性 藥 物 、 神 經(jīng) 肌 肉 阻 滯 劑 或 強(qiáng) 利 尿 劑 合 用 ， 與 注 射 用 第 一 代 頭 孢 菌 素 合 用 時(shí) 可 能 增加 腎 毒 性 。 2022-4-29428 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類(lèi) 抗 生 素 的 臨 床 應(yīng) 用 注 意 事 項(xiàng)大 環(huán) 內(nèi) 酯 類(lèi) 抗 生 素 的 臨 床 應(yīng) 用 注 意 事 項(xiàng) 禁用于對(duì)紅霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)過(guò)敏的患者；肝功能損害患者如有指征應(yīng)用時(shí)，需適當(dāng)減量并定期復(fù)查肝功能；肝病患者和妊娠患者不宜應(yīng)用紅霉素酯化物；妊娠患者有明確指征用克拉霉素時(shí)，應(yīng)充分權(quán)衡利弊，決定是否采用。哺乳者用藥期間應(yīng)暫停哺乳；乳糖紅霉素粉針使用時(shí)必須首先以

36、注射用水完全溶解，加入生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，藥物濃度不宜超過(guò)0.10.5%，緩慢靜脈滴注。2022-4-29439 林 可 霉 素 類(lèi) 抗 生 素 應(yīng) 用 注 意 事 項(xiàng)林 可 霉 素 類(lèi) 抗 生 素 應(yīng) 用 注 意 事 項(xiàng) 使用本類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)注意偽膜性腸炎的發(fā)生，如有可疑應(yīng)及時(shí)停藥；本類(lèi)藥物有神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用，應(yīng)避免與其他神經(jīng)肌肉阻滯劑合用；有前列腺增生的老年男性患者應(yīng)用大劑量時(shí)，偶可出現(xiàn)尿潴留；妊娠期患者確有指征時(shí)方可慎用，哺乳期患者用藥期間應(yīng)暫停哺乳；肝功能減退者宜減量應(yīng)用；靜脈制劑應(yīng)緩慢滴注，不可靜脈推注。2022-4-29441 0 林 克 霉 素 與 偽 膜 性 腸 炎林

37、 克 霉 素 與 偽 膜 性 腸 炎 林克霉素類(lèi)抗生素包括林克霉素和克林霉素，該類(lèi)藥物的主要特征為能有效殺滅厭氧菌和骨髓藥物濃度高。但在臨床上長(zhǎng)期應(yīng)用本類(lèi)藥物則可發(fā)生由一種厭氧菌-難辯梭菌引起的偽膜性腸炎，表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹脹、黏液膿血便。鏡檢可見(jiàn)紅細(xì)胞和白細(xì)胞，直腸鏡檢查見(jiàn)結(jié)腸黏膜有蝕斑和潰瘍，口服者較靜脈應(yīng)用者高出34倍。其發(fā)生機(jī)制為盡管該類(lèi)藥物對(duì)絕大多數(shù)厭氧菌有良好的抗菌活性，但卻對(duì)難辯梭菌耐藥，用藥后導(dǎo)致了難辯梭菌的大量繁殖產(chǎn)生外毒素所致。治療可用萬(wàn)古霉素或甲硝唑 。2022-4-294511 利福霉素類(lèi)抗生素應(yīng)用注意事項(xiàng)利福霉素類(lèi)抗生素應(yīng)用注意事項(xiàng) 妊娠3個(gè)月內(nèi)患者應(yīng)避免應(yīng)用利福平

38、，妊娠3個(gè)月以上的患者有明確應(yīng)用利福平的指征時(shí)，應(yīng)充分權(quán)衡利弊后決定是否采用；肝功能不全、膽管梗阻、慢性酒精中毒的患者應(yīng)用利福平應(yīng)適當(dāng)減量；用藥期間，應(yīng)定期復(fù)查肝功能、血常規(guī)；服藥期間應(yīng)避免飲酒；結(jié)核病患者應(yīng)避免用大劑量間歇用藥方案。 2022-4-294612 萬(wàn)古霉素類(lèi)臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)萬(wàn)古霉素類(lèi)臨床應(yīng)用注意事項(xiàng) 該類(lèi)藥物不宜用于預(yù)防用藥、MRSA帶菌者、粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的常規(guī)經(jīng)驗(yàn)用藥、局部用藥；具有一定耳腎毒性，用藥期間應(yīng)定期復(fù)查尿常規(guī)和腎功能，監(jiān)測(cè)血藥濃度，注意聽(tīng)力變化，必要時(shí)監(jiān)測(cè)聽(tīng)力；有用藥指征的腎功能不全、老年人、新生兒、早產(chǎn)兒或原有腎、耳疾患者應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整劑量，同時(shí)

39、監(jiān)測(cè)血藥濃度，療程一般不超過(guò)14天；妊娠期間應(yīng)避免應(yīng)用本類(lèi)藥物，哺乳期間應(yīng)暫停哺乳；避免與腎毒性藥物合用。主要用于球菌的治療2022-4-294713 磷霉素臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)磷霉素臨床應(yīng)用注意事項(xiàng) 磷霉素與磷霉素與-內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基甙類(lèi)抗生素聯(lián)合時(shí)多內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基甙類(lèi)抗生素聯(lián)合時(shí)多發(fā)揮協(xié)同作用；由于磷霉素主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能發(fā)揮協(xié)同作用；由于磷霉素主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能減退患者和老年患者應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度減量應(yīng)用；減退患者和老年患者應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度減量應(yīng)用；每克磷霉素鈉鹽含每克磷霉素鈉鹽含0.32克鈉，心功能不全、高血壓病克鈉，心功能不全、高血壓病及需要控制鈉鹽攝入量的患者應(yīng)用本藥時(shí)需慎

40、重；靜及需要控制鈉鹽攝入量的患者應(yīng)用本藥時(shí)需慎重；靜脈滴注應(yīng)注意靜脈炎的發(fā)生。脈滴注應(yīng)注意靜脈炎的發(fā)生。 2022-4-294814 甲硝唑和替硝唑的應(yīng)用注意事項(xiàng)甲硝唑和替硝唑的應(yīng)用注意事項(xiàng) 妊娠早期（3個(gè)月內(nèi)）患者應(yīng)避免應(yīng)用，哺乳期應(yīng)停乳；本類(lèi)藥物可能引起粒細(xì)胞減少及周?chē)窠?jīng)炎等，神經(jīng)系統(tǒng)疾患者或血液病患者慎用；用藥期間禁止飲酒及含酒精飲料；肝功能減退可使本類(lèi)藥物在肝臟代謝減慢而致藥物體內(nèi)蓄積，因此肝病患者應(yīng)減量應(yīng)用。2022-4-294915 喹諾酮類(lèi)抗菌藥的臨床注意事項(xiàng)喹諾酮類(lèi)抗菌藥的臨床注意事項(xiàng) 制酸劑和含鈣、鋁、鎂等金屬離子的藥物可減少本類(lèi)藥物的吸收，應(yīng)避免同用；妊娠期和哺乳期避免應(yīng)

41、用本類(lèi)藥物；本類(lèi)藥物偶可引起抽搐、癲癇、神志改變、視力損害等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，在腎功能減退者和原有CNS疾患者更易發(fā)生；本類(lèi)藥物可能引起皮膚光敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)病變，并偶可引起心電圖QT間期延長(zhǎng)等，用藥期間應(yīng)注意觀察。2022-4-295016 磺胺類(lèi)抗菌藥應(yīng)用注意事項(xiàng)磺胺類(lèi)抗菌藥應(yīng)用注意事項(xiàng) 本類(lèi)藥物引起過(guò)敏反應(yīng)多見(jiàn)，有過(guò)敏史者慎用；可致粒細(xì)胞減少、血小板減少及再障，用藥期間應(yīng)定期檢查血象變化；可致肝臟損害，引起黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重者可發(fā)生肝壞死；本類(lèi)藥物可致腎損害，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。腎功能減退、失水、休克及老年患者應(yīng)用本類(lèi)藥物易加重或出現(xiàn)腎損害，應(yīng)避免使用；新生兒及2月齡以下嬰兒應(yīng)

42、用本類(lèi)藥物可引起腦性核黃疸；妊娠期、哺乳期患者應(yīng)避免應(yīng)用本類(lèi)藥物；用藥期間應(yīng)飲水，保持充分尿量，以防結(jié)晶尿的發(fā)生，必要時(shí)可服用堿化尿液的藥物。2022-4-295117 異煙肼臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)異煙肼臨床應(yīng)用注意事項(xiàng) 本類(lèi)藥物與乙硫異煙胺、吡嗪酰胺、利福平等其本類(lèi)藥物與乙硫異煙胺、吡嗪酰胺、利福平等其他抗結(jié)核藥物合用時(shí)，可增加本藥的肝臟毒性，用他抗結(jié)核藥物合用時(shí)，可增加本藥的肝臟毒性，用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能，避免飲用含酒精飲料；藥期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能，避免飲用含酒精飲料；本類(lèi)藥物可引起周?chē)窠?jīng)炎，服藥期間出現(xiàn)輕度手本類(lèi)藥物可引起周?chē)窠?jīng)炎，服藥期間出現(xiàn)輕度手腳發(fā)麻頭暈者可服用維生素腳發(fā)麻頭暈者

43、可服用維生素B1或或B6，嚴(yán)重者需停藥；嚴(yán)重者需停藥；可引起抽搐和癲癇發(fā)作；妊娠期謹(jǐn)慎應(yīng)用，哺乳期可引起抽搐和癲癇發(fā)作；妊娠期謹(jǐn)慎應(yīng)用，哺乳期停乳。停乳。 2022-4-295218 乙胺丁醇臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)乙胺丁醇臨床應(yīng)用注意事項(xiàng) 本類(lèi)藥物可引起球后視神經(jīng)炎，一旦出現(xiàn)視力障礙或下降，應(yīng)立即停藥；用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清尿酸，痛風(fēng)患者慎用；妊娠期慎用，哺乳期停乳。19吡嗪酰胺臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)吡嗪酰胺臨床應(yīng)用注意事項(xiàng) 肝功能減退者不宜應(yīng)用，原有肝臟病、明顯營(yíng)養(yǎng)不良和痛風(fēng)患者慎用；服藥期間應(yīng)避免曝曬陽(yáng)光，因可引起光敏反應(yīng)或日光皮炎，一旦發(fā)生光敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥；糖尿病患者服用本類(lèi)藥物血糖較難控制。2

44、022-4-295320 對(duì)氨水楊酸臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)對(duì)氨水楊酸臨床應(yīng)用注意事項(xiàng) 禁止用于咯血的患者；注意靜脈炎的發(fā)生；靜脈滴注需新鮮配制，應(yīng)用時(shí)需避光；用藥期間應(yīng)注意肝、腎功能監(jiān)測(cè)；本類(lèi)藥物大劑量可能抑制肝臟凝血酶原的生成，可用維生素K預(yù)防出血；本藥可引起結(jié)晶尿、蛋白尿、管型尿及血尿等，堿化尿液可減少對(duì)腎臟的刺激和毒性反應(yīng)。2022-4-295431 部分抗菌藥物臨床應(yīng)用的年齡分水嶺部分抗菌藥物臨床應(yīng)用的年齡分水嶺氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥避免用于氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥避免用于18歲以下的未成年人；歲以下的未成年人；四環(huán)素類(lèi)抗菌藥不可用于四環(huán)素類(lèi)抗菌藥不可用于8歲以下的兒童；歲以下的兒童；-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物內(nèi)

45、酰胺類(lèi)抗菌藥物/-內(nèi)酰胺酶抑制劑不推薦應(yīng)用于新生內(nèi)酰胺酶抑制劑不推薦應(yīng)用于新生兒和早產(chǎn)兒；哌拉西林兒和早產(chǎn)兒；哌拉西林/三唑巴坦也不推薦在兒童中應(yīng)用；三唑巴坦也不推薦在兒童中應(yīng)用；氯霉素不可應(yīng)用于新生兒和早產(chǎn)兒；氯霉素不可應(yīng)用于新生兒和早產(chǎn)兒；林可霉素不推薦應(yīng)用于新生兒；林可霉素不推薦應(yīng)用于新生兒；妊娠早期應(yīng)避免應(yīng)用利福平、甲硝唑和替硝唑；妊娠早期應(yīng)避免應(yīng)用利福平、甲硝唑和替硝唑；磺胺類(lèi)藥物禁用于新生兒及磺胺類(lèi)藥物禁用于新生兒及2月齡以下的兒童；月齡以下的兒童；呋喃類(lèi)抗菌藥不宜應(yīng)用于新生兒；呋喃類(lèi)抗菌藥不宜應(yīng)用于新生兒；乙胺丁醇不推薦應(yīng)用于乙胺丁醇不推薦應(yīng)用于13歲以下的兒童。歲以下的兒童。

46、2022-4-2955適宜空腹服用的抗菌類(lèi)藥物 頭孢氨芐（先鋒4號(hào)）、頭孢羥氨芐、頭孢拉定（先鋒6號(hào)）。 諾氟沙星（氟哌酸）、環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸 四環(huán)素、林可霉素（潔霉素，副作用較多，現(xiàn)已較少應(yīng)用 異煙肼（雷米封）、利福平。2022-4-295632 抗菌藥物的降階梯療法抗菌藥物的降階梯療法 Kollef等的研究發(fā)現(xiàn)，如果起初治療不當(dāng)，再換用對(duì)致病等的研究發(fā)現(xiàn)，如果起初治療不當(dāng)，再換用對(duì)致病菌敏感的抗菌藥物，并不能提高生存率。這些研究表明，在經(jīng)菌敏感的抗菌藥物，并不能提高生存率。這些研究表明，在經(jīng)驗(yàn)性治療的開(kāi)始即選用覆蓋面廣的廣譜抗生素，具有極其重要驗(yàn)性治療的開(kāi)始即選用覆蓋面廣的廣譜抗生素，

47、具有極其重要的意義，降階梯療法是降低死亡率的主要辦法。一旦明確了致的意義，降階梯療法是降低死亡率的主要辦法。一旦明確了致病菌且有了藥敏結(jié)果，即可有針對(duì)性地?fù)Q用窄譜抗生素，即降病菌且有了藥敏結(jié)果，即可有針對(duì)性地?fù)Q用窄譜抗生素，即降階梯療法。階梯療法。 適用降階梯療法的患者適用降階梯療法的患者 主要有主要有ICU中疑是耐藥菌感染中疑是耐藥菌感染者；具有死亡危險(xiǎn)者，如：老年人、合并多臟器功能衰竭及者；具有死亡危險(xiǎn)者，如：老年人、合并多臟器功能衰竭及有休克表現(xiàn)者。降階梯療法的依據(jù)：一本地區(qū)細(xì)菌流行病學(xué)及有休克表現(xiàn)者。降階梯療法的依據(jù)：一本地區(qū)細(xì)菌流行病學(xué)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，還要充分考慮到具體情況，即

48、當(dāng)前狀況、藥敏試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，還要充分考慮到具體情況，即當(dāng)前狀況、危險(xiǎn)因素來(lái)選擇適當(dāng)?shù)膹V譜抗生素作為起始治療。抗生素選擇危險(xiǎn)因素來(lái)選擇適當(dāng)?shù)膹V譜抗生素作為起始治療。抗生素選擇原則：一般應(yīng)選擇的抗生素具備：對(duì)病原體有高度活性；原則：一般應(yīng)選擇的抗生素具備：對(duì)病原體有高度活性；在感染部位可達(dá)有效治療濃度；對(duì)細(xì)胞微生物有作用。在感染部位可達(dá)有效治療濃度；對(duì)細(xì)胞微生物有作用。2022-4-295733 抗菌藥物的序貫療法抗菌藥物的序貫療法 序貫療法目前尚無(wú)明確的定義，通常是選用半衰期長(zhǎng)且生序貫療法目前尚無(wú)明確的定義，通常是選用半衰期長(zhǎng)且生物利用度接近注射劑的抗菌藥物口服制劑替代注射劑繼續(xù)進(jìn)物利用度接近

49、注射劑的抗菌藥物口服制劑替代注射劑繼續(xù)進(jìn)行治療的方法，它是同一藥物不同劑型間的轉(zhuǎn)換。序貫療法行治療的方法，它是同一藥物不同劑型間的轉(zhuǎn)換。序貫療法的轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)：臨床治療嚴(yán)重感染性疾病通常分三個(gè)階段，第的轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)：臨床治療嚴(yán)重感染性疾病通常分三個(gè)階段，第一階段為治療最初的一階段為治療最初的23天，這時(shí)感染尚不明確，憑臨床經(jīng)天，這時(shí)感染尚不明確，憑臨床經(jīng)驗(yàn)選擇抗菌藥物并予靜脈內(nèi)給藥，以求感染部位達(dá)到有效濃驗(yàn)選擇抗菌藥物并予靜脈內(nèi)給藥，以求感染部位達(dá)到有效濃度。第二階段始于治療的度。第二階段始于治療的4天左右，此時(shí)致病菌的藥敏結(jié)果已天左右，此時(shí)致病菌的藥敏結(jié)果已明確，可選擇針對(duì)性強(qiáng)的藥物，若能口服即可開(kāi)

50、始口服藥物。明確，可選擇針對(duì)性強(qiáng)的藥物，若能口服即可開(kāi)始口服藥物。第三階段一般從治療的第第三階段一般從治療的第7天開(kāi)始，此時(shí)患者病情已經(jīng)穩(wěn)定，天開(kāi)始，此時(shí)患者病情已經(jīng)穩(wěn)定，可出院，在家中服藥即可。序貫療法主要用于治療可出院，在家中服藥即可。序貫療法主要用于治療CAP、泌泌尿系感染、骨髓炎、盆腔炎、皮膚和軟組織感染等病征，多尿系感染、骨髓炎、盆腔炎、皮膚和軟組織感染等病征，多選用頭孢菌素類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)藥物。選用頭孢菌素類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)藥物。2022-4-295834 抗菌藥物的時(shí)間攻擊差療法抗菌藥物的時(shí)間攻擊差療法 有研究表明，聯(lián)合用藥的給藥順序和間隔時(shí)有研究表明，聯(lián)合用藥的給藥順序和間隔時(shí)間對(duì)抗

51、菌作用有重要影響。如對(duì)耐甲氧西林金間對(duì)抗菌作用有重要影響。如對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（黃色葡萄球菌（MRSA）合用磷霉素（合用磷霉素（FOM）與氟氧頭孢時(shí)，先給磷霉素，與氟氧頭孢時(shí)，先給磷霉素，1小時(shí)后在給氟小時(shí)后在給氟氧頭孢，出現(xiàn)的殺菌效果最強(qiáng)，氧頭孢，出現(xiàn)的殺菌效果最強(qiáng)，PAE持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間也最長(zhǎng)。也最長(zhǎng)。 2022-4-2959后抗生素時(shí)代的抗菌治療 優(yōu)化抗生素治療策略?xún)?yōu)化抗生素治療策略O(shè)ptimal antibiotic therapy strategies 2022-4-2960 19281928年弗萊明發(fā)明青霉素，年弗萊明發(fā)明青霉素，19351935年錢(qián)恩和弗羅里對(duì)之進(jìn)行分離、

52、提純和強(qiáng)年錢(qián)恩和弗羅里對(duì)之進(jìn)行分離、提純和強(qiáng)化，化，19411941年青霉素藥物上市，標(biāo)志著人類(lèi)進(jìn)入年青霉素藥物上市，標(biāo)志著人類(lèi)進(jìn)入 抗生素時(shí)代2022-4-2961 19441944年發(fā)現(xiàn)金葡菌對(duì)青霉素耐藥，懷疑在青年發(fā)現(xiàn)金葡菌對(duì)青霉素耐藥，懷疑在青霉素前時(shí)代就存在，但未證明霉素前時(shí)代就存在，但未證明 抗生素（包括抗菌藥物磺胺類(lèi)）上市以來(lái)的抗生素（包括抗菌藥物磺胺類(lèi)）上市以來(lái)的耐藥：耐藥：19201920- 60- 60 G G + + 葡萄球菌耐藥葡萄球菌耐藥19601960- 70- 70 G G- - 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌耐藥耐藥19701970末末- -今天今天 G G+ + G

53、 G- - MRSA MRSA（E E） 耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌 VREVRE（SASA） 耐萬(wàn)古霉素腸球菌（金葡耐萬(wàn)古霉素腸球菌（金葡菌）菌） PRSP PRSP 耐青霉素肺炎鏈球菌耐青霉素肺炎鏈球菌 ESBLsESBLs AMPC AMPC 金屬酶金屬酶 耐碳青酶烯類(lèi)部分耐碳青酶烯類(lèi)部分G G- -桿菌桿菌 其他其他 MDR-TBMDR-TB- 多重耐藥多重耐藥G G- - 桿菌桿菌 -2022-4-2962 信號(hào)和警示信號(hào)和警示 “抗生素時(shí)代抗生素時(shí)代”（1941-19751941-1975）已經(jīng)結(jié)束！）已經(jīng)結(jié)束！ 我們將回到我們將回到“抗生素前時(shí)代抗生素前時(shí)代”！ 多重耐

54、藥預(yù)示我們進(jìn)入了多重耐藥預(yù)示我們進(jìn)入了“后抗生素時(shí)代后抗生素時(shí)代”！ （Post-antibiotic eraPost-antibiotic era） 我們將經(jīng)歷一段我們將經(jīng)歷一段“脆弱期脆弱期”，面臨著開(kāi)創(chuàng)征服細(xì)菌感染的，面臨著開(kāi)創(chuàng)征服細(xì)菌感染的“第二個(gè)新時(shí)代第二個(gè)新時(shí)代”2022-4-2963現(xiàn)實(shí) “第二個(gè)新時(shí)代第二個(gè)新時(shí)代”尚未到來(lái)，可能尚需尚未到來(lái)，可能尚需20-3020-30年；年； 感染性疾病面臨新局面：感染性疾病面臨新局面： 新出現(xiàn)的感染；新出現(xiàn)的感染； 已經(jīng)控制的感染已經(jīng)控制的感染“死灰復(fù)燃死灰復(fù)燃”； 醫(yī)院感染；醫(yī)院感染； 細(xì)菌耐藥；細(xì)菌耐藥； 宿主的變化：老年人、免疫抑制宿

55、主增加宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加 2022-4-2964歷史和現(xiàn)實(shí)的啟示 抗生素耐藥嚴(yán)重，并呈發(fā)展趨勢(shì)；抗生素耐藥嚴(yán)重，并呈發(fā)展趨勢(shì)； 感染性病并未控制，并顯示新的特點(diǎn)；感染性病并未控制，并顯示新的特點(diǎn)； 面對(duì)感染（細(xì)菌），人們?nèi)孕枰蕾?lài)抗生素；面對(duì)感染（細(xì)菌），人們?nèi)孕枰蕾?lài)抗生素； 克服耐藥需要克服耐藥需要“綜合治理綜合治理” 就抗生素應(yīng)用與防止耐藥而言，目前需要的是就抗生素應(yīng)用與防止耐藥而言，目前需要的是: : 優(yōu)化抗生素治療優(yōu)化抗生素治療2022-4-2965控制耐藥的兩大目標(biāo)預(yù)防耐藥菌的發(fā)生預(yù)防耐藥菌的發(fā)生減少已經(jīng)存在的耐藥減少已經(jīng)存在的耐藥2022-4-2966抗生素控制

56、（監(jiān)管）兩大環(huán)節(jié)限制不合理用藥限制不合理用藥優(yōu)化抗生素治療優(yōu)化抗生素治療2022-4-2967優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo) 提高療效提高療效減 少 和 預(yù) 防 耐減 少 和 預(yù) 防 耐藥藥節(jié)藥醫(yī)療費(fèi)節(jié)藥醫(yī)療費(fèi) 2022-4-2968已經(jīng)提出或正在推廣的策略 TarragonaTarragona策略（策略（“降階梯降階梯”治療策略）治療策略） 抗生素干預(yù)策略（抗生素干預(yù)策略（循環(huán)或輪換用藥循環(huán)或輪換用藥） 轉(zhuǎn)換治療策略：轉(zhuǎn)換治療策略： 同類(lèi)藥物同類(lèi)藥物降級(jí)治療策略降級(jí)治療策略 不同藥物不同藥物序貫治療序貫治療 短程治療（尚待研究）短程治療（尚待研究） 減量治療（尚待研究）減量治療（尚待研究）2022-

57、4-2969一、 TarragonaTarragona策略亦稱(chēng) “猛擊”原則或“降階梯”治療（de-escalation de-escalation ）策略 NPNP最初經(jīng)驗(yàn)治療與病死率最初經(jīng)驗(yàn)治療與病死率 Luna.et.al. VAP 37.5% (16) 91.2% (34) Luna.et.al. VAP 37.5% (16) 91.2% (34) 0.010.01 Alvarez VAP/NP 16.2%(284) 24.7%(146) Alvarez VAP/NP 16.2%(284) 24.7%(146) 0.040.04 Lerma.t aLLerma.t aL Rello.e

58、t.al VAP 41.4%(58) 63.0%(27) Rello.et.al VAP 41.4%(58) 63.0%(27) 0.060.06 Kollef.et.al VAP 26.7%(79) 60.8%(51) Kollef.et.al VAP 26.7%(79) 60.8%(51) 0.010.01 Kollef.et.al CAP/NP 23.5%(486) 52.1%(169) Kollef.et.al CAP/NP 23.5%(486) 52.1%(169) 0.010.050.05）; ; 病死率：足夠組病死率：足夠組37.5%37.5%VsVs不足組不足組91.2%91.

59、2%( (P0.01P0.01) ) 2022-4-2972美國(guó)的研究（Kollef等）（Chest.1998） 130130例內(nèi)科例內(nèi)科ICUICU內(nèi)內(nèi)VAPVAP，mini-BALmini-BAL陽(yáng)性陽(yáng)性46.2%;46.2%; 細(xì)菌陽(yáng)性細(xì)菌陽(yáng)性6060例中例中73.3%(44/60)73.3%(44/60)為抗生素治療不足為抗生素治療不足( (病原體對(duì)經(jīng)驗(yàn)性使用的病原體對(duì)經(jīng)驗(yàn)性使用的抗生素顯示耐藥抗生素顯示耐藥),7),7例未予經(jīng)驗(yàn)性治療。例未予經(jīng)驗(yàn)性治療。7070例細(xì)菌培養(yǎng)陰性者經(jīng)驗(yàn)性治療例細(xì)菌培養(yǎng)陰性者經(jīng)驗(yàn)性治療足夠（足夠（N=9N=9）；）； 病死率：足夠組病死率：足夠組26.7%

60、26.7%VsVs不足組不足組60.8%60.8%。多變量回歸分析顯示最初。多變量回歸分析顯示最初抗生素治抗生素治療不足療不足是影響病死率的最重要決定因素。是影響病死率的最重要決定因素。 2022-4-2973最初經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療不足VAP/NP的病原體 金黃色葡萄球菌（金黃色葡萄球菌（MRSA10%-63%MRSA10%-63%）不動(dòng)桿菌（不動(dòng)桿菌（50%-50%-？）？）綠膿桿菌（綠膿桿菌（55%-55%-？）？） 2022-4-2974“猛擊” 首先，在獲得培養(yǎng)結(jié)果之前早期使用足夠的抗菌治療最有可能改善首先，在獲得培養(yǎng)結(jié)果之前早期使用足夠的抗菌治療最有可能改善NP/VAPNP/VAP患者的