1、新藥新藥I I期臨床人體耐受性試驗期臨床人體耐受性試驗鄭青山鄭青山 孫瑞元孫瑞元 241001 241001 安徽省藥物臨床評價中心安徽省藥物臨床評價中心 0553-57383500553-5738350Email:Email:http:/www.DrugChttp:/www.DrugC需做耐受性試驗的藥物類別需做耐受性試驗的藥物類別 化學藥化學藥 注冊分類注冊分類1 1和和2 2的新藥的新藥 中藥、天然藥中藥、天然藥 注冊分類注冊分類1-71-7的新藥的新藥 國內外均未上市國內外均未上市 經提取工藝經提取工藝 含毒性藥味含毒性藥味試驗程序試驗程序研究方案設計，記錄表編制，研究方案設計，記錄表

2、編制，SOPSOP制定制定倫理委員會審定臨床研究方案和知情同意書倫理委員會審定臨床研究方案和知情同意書研究人員培訓，研究人員培訓，I I期病房的準備期病房的準備體檢初選自愿受試者，合格者入選體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選的受試者簽署知情同意書合格入選的受試者簽署知情同意書單次耐受性試驗單次耐受性試驗累積性耐受性試驗累積性耐受性試驗數據錄入與統計分析數據錄入與統計分析總結報告總結報告研究背景和目的研究背景和目的 研究背景研究背景 藥學，藥理學，毒理學，同類藥有效性與安藥學，藥理學，毒理學，同類藥有效性與安全性文獻，臨床試驗批件號全性文獻，臨床試驗批件號 研究目的研究目的 耐受性本質屬安全

3、性試驗耐受性本質屬安全性試驗 為為IIII期臨床提供劑量參考期臨床提供劑量參考 不是有效性，但鼓勵無創測定藥效不是有效性，但鼓勵無創測定藥效 鼓勵進行鼓勵進行PD-PKPD-PK研究研究 重視申辦者意見：偏重有效性，還是安全性重視申辦者意見：偏重有效性，還是安全性納入標準納入標準健康志愿者（必要時為輕型患者）健康志愿者（必要時為輕型患者）年齡在年齡在 18185050歲，男女各半（男科和婦科歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）用藥除外）體重在標準體重的體重在標準體重的10%10%范圍范圍心、肝、腎、血液等檢查指標均在正常范圍心、肝、腎、血液等檢查指標均在正常范圍知情同意，志愿受試知情同意，志愿受

4、試標準體重查對表標準體重查對表 身高身高 cm 標準體重標準體重 kg 體重范圍體重范圍( 10%) 160 56.0 50.4 - 61.6162 57.5 51.7 63.1164 58.8 52.9 64.7166 60.2 54.2 66.2168 61.6 55.4 67.8170 63.0 56.7 69.3172 66.4 58.0 70.8174 65.8 59.2 72.4176 67.2 60.5 73.9178 68.6 61.7 75.5180 70.0 63.0 77.0 標準體重標準體重kg = 0.7 (身高身高cm - 80 )也可按體重指數也可按體重指數BMI

5、，即，即BMI=體重體重kg/(身高身高m)2， 在在20-27間間排除標準排除標準妊娠期、哺乳期婦女（月經期視具體藥妊娠期、哺乳期婦女（月經期視具體藥物情況而定）物情況而定）有重要的原發性疾病有重要的原發性疾病精神或軀體上的殘疾患者精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）具有較低入組可能性情況（如體弱等）過敏體質過敏體質( (兩種以上藥物、食物、花粉兩種以上藥物、食物、花粉) )患有可使依從性降低的疾病（如患有可使依從性降低的疾?。ㄈ鏓DED患者患者參加西地那非類藥物試驗）參加西地那非類藥物試驗）終止試驗標準終止試驗標準

6、l劑量遞增過程中出現嚴重不良反應（影響劑量遞增過程中出現嚴重不良反應（影響正常工作，學習，生活等）正常工作，學習，生活等）l半數受試者（如半數受試者（如3/63/6，4/8 4/8 ）出現輕度不）出現輕度不良反應良反應l抗癌藥半數（如抗癌藥半數（如3/63/6，4/84/8）出現較重的不）出現較重的不良反應良反應l在達到最大劑量時，雖未出現不良反應，在達到最大劑量時，雖未出現不良反應，亦應終止試驗亦應終止試驗受試者退出標準受試者退出標準 受試者依從性差，不能按時按量用藥受試者依從性差，不能按時按量用藥 使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物 受試者不愿意繼續進行臨

7、床試驗，向主管受試者不愿意繼續進行臨床試驗，向主管醫生提出退出者醫生提出退出者 失訪失訪剔除標準剔除標準 不符合納入標準者不符合納入標準者 符合排除標準者符合排除標準者 未藥用者未藥用者 無任何記錄者無任何記錄者單次給藥耐受性試驗設計單次給藥耐受性試驗設計 總數總數 20-40 20-40 人，每人每天只用人，每人每天只用1 1個劑量個劑量 確定起始劑量和最大劑量確定起始劑量和最大劑量 在起始和最大劑量范圍內，預設在起始和最大劑量范圍內，預設6-86-8個劑量組個劑量組 試驗從低劑量組開始，用試驗從低劑量組開始，用 2-4 2-4 人，接近預計的治療量人，接近預計的治療量后，每組后，每組 6-

8、8 6-8 人人 第一個劑量組試驗完畢后，方可進行下一個劑量組試驗第一個劑量組試驗完畢后，方可進行下一個劑量組試驗 有時單次給藥量可在有時單次給藥量可在1 1日內分次給予（如滴鼻液無法大日內分次給予（如滴鼻液無法大量用藥，服藥體積過大等）量用藥，服藥體積過大等）單次給藥試驗起始劑量估計單次給藥試驗起始劑量估計 有同樣藥臨床耐受性試驗參考（國外文有同樣藥臨床耐受性試驗參考（國外文獻），取其起始量獻），取其起始量1/21/2作為起始劑量作為起始劑量 有同類藥臨床耐受性試驗參考，取其起始有同類藥臨床耐受性試驗參考，取其起始量量1/41/4作為起始劑量作為起始劑量 同類藥臨床有效量的同類藥臨床有效量的

9、1/101/10 無參考時，根據臨床前動物試驗結果，推無參考時，根據臨床前動物試驗結果，推算起始量算起始量由臨床前資料估算單次給藥起始劑量由臨床前資料估算單次給藥起始劑量 Blach well法：法： 敏感動物敏感動物 LD50的的1/600 或最低有毒量的或最低有毒量的 1/60 改良改良Blach well法法 (考慮安全性考慮安全性)： 兩種動物急毒試驗兩種動物急毒試驗 LD50的的1/600 及兩種動物長毒的有毒量的及兩種動物長毒的有毒量的 1/60 以其中最低者為起始劑量以其中最低者為起始劑量 Dollry法法 (考慮有效性）：考慮有效性）： 最敏感動物最小有效量的最敏感動物最小有效

10、量的 1/50-1/100 改良改良Fibonacci法法 (起始量較大，用于抗癌藥起始量較大，用于抗癌藥) ： 小鼠急毒小鼠急毒 LD10的的1/100 或大動物最低毒性劑量的或大動物最低毒性劑量的 1/40-1/30單次給藥最大劑量的估計單次給藥最大劑量的估計 同一藥、同類藥，或結構相近的藥物的單次同一藥、同類藥，或結構相近的藥物的單次最大劑量最大劑量 動物長期毒性試驗中引起中毒癥狀，或臟器動物長期毒性試驗中引起中毒癥狀，或臟器出現可逆性變化的劑量的出現可逆性變化的劑量的 1/101/10 動物長期毒性試驗中最大耐受量的動物長期毒性試驗中最大耐受量的 1/5-1/21/5-1/2 最大劑量

11、范圍內應包括預期的有效劑量最大劑量范圍內應包括預期的有效劑量 注意可操作性注意可操作性 單次給藥試驗遞增方案單次給藥試驗遞增方案( (爬坡試驗）爬坡試驗）(1) (1) 費氏遞增法費氏遞增法( (改良改良 Fibonacci Fibonacci 法法):): 開始遞增快開始遞增快, ,以后按以后按+1/3+1/3遞增遞增, ,即即 +100%, +67%, +50%, +30%+35%, +100%, +67%, +50%, +30%+35%, 以后均按以后均按 +1/3 +1/3 遞增遞增 I I 期臨床研究的遞增方案期臨床研究的遞增方案- -試驗次數試驗次數 1 2 3 4 5 6 7 8

12、 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 費氏遞增費氏遞增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 501 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 501/1 1/1 遞增遞增 1 2 4 8 16 32 64 1281 2 4 8 16 32 64 1281/2 1/2 遞增遞增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 871 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 871/3 1/3 遞增遞增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13

13、 18 241 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24-(2)-(2)定比遞增法定比遞增法 +1/1+1/1危險危險,+1/3,+1/3太慢太慢,+1/2,+1/2也少用也少用 舉例：某藥口服臨床前藥效及毒性結果例：某藥口服臨床前藥效及毒性結果 小鼠急性小鼠急性 LD50LD503000 mg/kg, 3000 mg/kg, LD10 LD101900 mg/kg 1900 mg/kg 最小有效量最小有效量MEDMED200 mg/kg200 mg/kg 大鼠急性大鼠急性 LD50LD501000mg/kg1000mg/kg 最小有效量最小有效量MEDMED

14、100 mg/kg100 mg/kg 長毒的最低有毒量長毒的最低有毒量360 mg/kg360 mg/kg 家犬長毒試驗中的最低有毒量家犬長毒試驗中的最低有毒量180 mg/kg180 mg/kg 長毒的最大耐受量長毒的最大耐受量 60 mg/kg 60 mg/kg 同類藥物，人體治療量同類藥物，人體治療量10mg/kg 10mg/kg 600 mg600 mg 續前例：起始劑量估算（續前例：起始劑量估算（mg/kgmg/kg） mg/kgmg/kg Blach well Dollery Blach well Dollery FibonacciFibonacci LD50 LD50 長毒有毒量

15、長毒有毒量 最小有效量最小有效量 最低有毒量最低有毒量 小鼠小鼠 3000/600 3000/600 200/100 200/100 1900/100 1900/100 5.0 5.0 2.0 2.0 1919大鼠大鼠 1000/600 360/601000/600 360/60 100/100100/100 1.7 1.7 6.0 = 1.06.0 = 1.0家犬家犬 180/60 180/40180/60 180/40 3.0 3.0 4.54.5人體人體 10/1010/10 1.01.0取最小值取最小值 1.7 1.7 1.0-2.0 1.0-2.0 4.5-194.5-19 起始量以

16、起始量以Blach wellBlach well法定為法定為 1.7 mg/kg (96-102 1.7 mg/kg (96-102 mg/mg/人人) ) 續舉例：最大劑量估算續舉例：最大劑量估算(mg/kg)(mg/kg) mg/kg mg/kg 最低中毒量最低中毒量 最大耐受量最大耐受量 臨床有效量臨床有效量 1/101/10 1/5-1/2 1/5-1/2家犬家犬MTD 180/10MTD 180/101818 60/5 60/51212人體人體MEDMED 10 10取最取最大大值值 1818 12 10 12 10 最大劑量定為最大劑量定為18 mg/kg(1000 mg/18 m

17、g/kg(1000 mg/人人) ) 比起始量比起始量1.7mg.kg1.7mg.kg大大1010倍倍, ,故遞增故遞增6-76-7次即可次即可 續前例：試驗安排（爬坡試驗）續前例：試驗安排（爬坡試驗） 起始量起始量 第第1 1次次 第第2 2次次 第第3 3次次 第第4 4次次 第第5 5次次 第第6 6次次 第第7 7次次 100 mg 100 200 330 500 670 900100 mg 100 200 330 500 670 900 1200 1200遞增返回法遞增返回法 2 2人人 2 2人人 2 2人人 2 2人人2 2人人 2 2人人 / / 第一輪第一輪 ( (輕輕1 1

18、人人) ) 第二輪第二輪 / / / / 4 4人人 4 4人人4 4人人 1 1人人 ( (輕輕1 1人人 重重1 1人人) ) 遞增返回法遞增返回法 第一輪第一輪 900 mg900 mg有一人重度反應有一人重度反應, ,故不做故不做1200 mg1200 mg 用該量重復一人出現輕度反應用該量重復一人出現輕度反應. .故第二輪用故第二輪用 330,330, 500,670 mg 500,670 mg 組組, ,各加做各加做 4 4 人人. .本次試驗共本次試驗共 2525人人. . 多次給藥試驗選第多次給藥試驗選第4 4組進行，無反應再用第組進行，無反應再用第5 5組試驗，有反應組試驗，

19、有反應則選第則選第4 4組試驗組試驗本例單次用藥各組遞增劑量示意圖本例單次用藥各組遞增劑量示意圖本例單次用藥各組遞增比例示意圖本例單次用藥各組遞增比例示意圖多次給藥試驗設計多次給藥試驗設計 預做預做2 2個劑量組，個劑量組，12-1612-16人，每組人，每組6-86-8人，男女各半人，男女各半 按單次給藥耐受性試驗未出現不良反應的次大耐受量進按單次給藥耐受性試驗未出現不良反應的次大耐受量進行行 如試驗中出現明顯的不良反應，則下降一個劑量進行另如試驗中出現明顯的不良反應，則下降一個劑量進行另一組試驗一組試驗 如試驗中未見明顯的不良反應，則上升一個劑量進行一如試驗中未見明顯的不良反應，則上升一個

20、劑量進行一組試驗組試驗 每天單次，體積過大可多次用藥每天單次，體積過大可多次用藥 用藥時間：健康志愿者用藥時間：健康志愿者5-105-10天；如為輕型患者受試，可天；如為輕型患者受試，可按預期療程用藥。按預期療程用藥。續前例：多次用藥劑量續前例：多次用藥劑量(根據爬坡試驗確定根據爬坡試驗確定)組別組別第第1 1組組第第2 2組組( (備選備選) )第第2 2組組( (備選備選) )劑量劑量/ /日日500 mg500 mg670 mg670 mg330 mg330 mg劑量說明劑量說明選次大耐受量選次大耐受量最大耐受量最大耐受量治療量范圍治療量范圍人數人數6-86-8人人6-86-8人人6-8

21、6-8人人用藥次數用藥次數每日每日1 1次次每日每日1 1次次每日每日1 1次次用藥時間用藥時間7 7天天7 7天天7 7天天備注備注第第1 1組無不良組無不良反應時選用反應時選用第第1 1組有不良反組有不良反應時選用應時選用觀察指標觀察指標 人口學特征：性別，年齡，民族，身高，體重，職業人口學特征：性別，年齡，民族，身高，體重，職業重要生命體征：試驗前后不同時間點心率、心律、呼重要生命體征：試驗前后不同時間點心率、心律、呼吸、血壓、體溫，吸、血壓、體溫，EKGEKG。實驗室檢查：觀察試驗前后三大常規，肝腎功能，出實驗室檢查：觀察試驗前后三大常規，肝腎功能，出凝血試驗凝血試驗其他檢查：觀察試驗

22、前乙肝全項、胸透、其他檢查：觀察試驗前乙肝全項、胸透、B B超（肝、膽、超（肝、膽、脾、胰）脾、胰）依從性：按時按量用藥，未服其他藥物或食物依從性：按時按量用藥，未服其他藥物或食物不良反應：注意心理作用，防止暗示受試者不良反應：注意心理作用，防止暗示受試者觀察時間：至少用藥后觀察時間：至少用藥后24h24h，有不良反應觀察至消失，有不良反應觀察至消失耐受反應觀察表耐受反應觀察表不適主訴不適主訴 無無 有有用藥局部反應用藥局部反應 無無 有有皮疹皮疹 無無 有有瘙癢瘙癢 無無 有有鞏膜黃染鞏膜黃染 無無 有有皮下出血皮下出血 無無 有有 鼻衄鼻衄 無無 有有鼻塞鼻塞 無無 有有牙齦出血牙齦出血

23、無無 有有頭暈頭暈 無無 有有心悸心悸 無無 有有胸悶胸悶 無無 有有失眠失眠 無無 有有.（如填寫（如填寫“有有”，則需再記錄至不良事件表），則需再記錄至不良事件表） 不良事件記錄不良事件記錄 開始日期開始日期| | | | | | | | |年年| | | | | |月月| | | | | |日日 結束日期結束日期| | | | | | | | |年年| | | | | |月月| | | | | |日日 嚴重程度：嚴重程度： 輕度，輕度，中度，中度，重度重度 藥物關系：藥物關系：肯定有關，肯定有關，可能有關，可能有關， 無法判定，無法判定，可能有關，可能有關，肯定無關肯定無關 多次用藥處理

24、：多次用藥處理： 繼續用藥，繼續用藥，停用藥物停用藥物 結果：結果：恢復，恢復，未恢復，未恢復，留后遺癥，留后遺癥， 死亡，死亡，不知道不知道 備注：備注：質量控制（各種質量控制（各種SOPSOP） I I期病房內搶救設備齊全，無故障期病房內搶救設備齊全，無故障 搶救藥品齊全搶救藥品齊全 人員資格：醫師、護師、檢驗師、藥師培訓人員資格：醫師、護師、檢驗師、藥師培訓 標準餐，飲水標準餐，飲水 血壓測定：臥位血壓測定：臥位 活動限定：輕微運動，不出汗為宜活動限定：輕微運動，不出汗為宜 實驗室：質控實驗室：質控 藥品管理：保存、發放與服用時間、試驗后處理藥品管理：保存、發放與服用時間、試驗后處理 數據記錄與管理：不宜作回憶性記錄數據記錄與管理：不宜作回憶性記錄統計學家的任務與分析方法統計學家的任務與分析方法 體重入組的隨機號體重入組的隨機號 統計受試者入選數量，脫落和剔除病例情況，人統計受試者入選數量，脫落和剔除病例情況，人口統計學和其他基線特征及安全性分析口統計學和其他基線特征及安全性分析 描述性統計分析：頻數表，構成比，標準差，或描述性統計分析：頻數表，構成比，標準差，或最大值、最小值、中位數最大值、最小值、中位數 推斷性統計分析：僅供臨床專家考慮推斷性統計分析：僅供臨床專家考慮 設計與定量計算