1、奧硝唑衍生物的合成湖南化工職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢  業(yè)  論  文題 目: 奧硝唑衍生物的合成 院系名稱: 制藥與生物工程系 專業(yè)班級(jí): 化學(xué)制藥1211 學(xué)生姓名: 學(xué) 號(hào): 指導(dǎo)老師: 吳 超 2014年 10 月 30 日 2摘 要硝基咪唑類化合物是由咪唑在濃硫酸中硝化得到的，其中大多數(shù)都是重要的醫(yī)藥中間體。硝基咪唑類藥物起初是作為抗滴蟲及阿米巴原蟲藥應(yīng)用于臨床的，后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其具有較好的抗厭氧菌作用，并在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。二茂鐵及其衍生物以其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和由此所具有的特殊的物理、化學(xué)性質(zhì)而迅速地占據(jù)了有機(jī)金屬化學(xué)領(lǐng)域的前沿，并

2、成為現(xiàn)代化學(xué)的重要研究課題之一。 由于二茂鐵的特殊結(jié)構(gòu)使其不僅具有芳香性、親脂性、穩(wěn)定性、低毒性及氧化還原的可逆性，而且，分子中所含鐵原子還可以作為提供生物體內(nèi)鐵元素的來(lái)源。 因此, 二茂鐵衍生物的生物和生理活性的研究受到了科學(xué)家們的極大關(guān)注，如抗腫瘤、抗貧血、殺菌、殺蟲、抗炎和抗瘧疾等，它已成為金屬有機(jī)化學(xué)的熱門領(lǐng)域之一。本論文的主要研究了新型奧硝唑二茂鐵衍生物的合成方法。關(guān)鍵詞： 硝基咪唑；奧硝唑；二茂鐵；酯化反應(yīng) Title Synthesis of Ornidazole derivativesAbstract The compounds of nitro-imidazole deriv

3、atives are prepared by nitrating imidazole in sulphuric acid, and most of them are important pharmaceutical intermediates. Ornidazole was derived from nitro-imidazole and applied in killing infusorian and amebic protozoa clinically, later, in was discovered that it can kill anaerobe, and applied wid

4、ely.In recent years, the discovery of ferrocene and elucidation of its remarkable structure is arguably the starting point for modern organometallic chemistry. Recently, increasing interests have been focused on developing structural variations of established drugs by metallocenic organometallic com

5、pounds as alternatives of the chemotherapy of drug-resistance in cancer and tropical diseases. The stability, non-toxicity and readily membrane-permeation of the ferrocenyl group, the accessibility of a large variety of derivatives, as well as its favourable electrochemical properties have made ferr

6、ocene and its derivatives very suitable for biological applications and for conjugation with biomolecules. Accordingly, using ferrocenyl-containing derivatives as medicines and other chemotherapeutants has long been recognized as an attractive way. This article will use atomic fluorescence spectroph

7、otometric determination of industrial water in the hair mercury levels.Keywords： nitroimidazole; ornidazole; ferrocene; esterification reaction目 錄摘 要1Abstract21緒論41.1. 厭氧菌41.1.1 厭氧菌的分類41.1.2 厭氧菌感染41.1.3 厭氧菌的耐藥機(jī)制51.2 抗厭氧菌藥物61.2.1 新型喹諾酮類抗菌藥61.2.2 含咪唑雜環(huán)類藥物61.2.3 -內(nèi)酰胺類抗生素71.2.4 新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素71.2.5 四環(huán)素結(jié)構(gòu)類似物

8、甘氨酰環(huán)素71.2.6 其他來(lái)源的抗厭氧菌生物活性物質(zhì)81.3奧硝唑91.4 二茂鐵簡(jiǎn)介91.4.1 二茂鐵的物理性質(zhì)及結(jié)構(gòu)101.4.2 二茂鐵的化學(xué)性質(zhì)101.4.3 二茂鐵及其衍生物的應(yīng)用131.5研究目的142奧硝唑衍生物的合成152.1研究?jī)?nèi)容及合成路線152.2試劑和材料152.3實(shí)驗(yàn)步驟16結(jié) 論18參 考 文 獻(xiàn)19致 謝2031緒論厭氧菌（anaerobicbacteria）是厭氧菌感染是目前比較常見(jiàn)的一種感染。由于厭氧菌會(huì)產(chǎn)生抗生素耐藥性所以一般抗生素治療臨床療效不是很好。厭氧菌只能在低氧分壓的條件下生長(zhǎng),而不能在空氣或濃度下的固體培養(yǎng)基表面生長(zhǎng)的細(xì)菌。近年來(lái),隨著抗生素研

9、究的飛速發(fā)展，細(xì)菌耐藥性的問(wèn)題也日益嚴(yán)重。這一問(wèn)題在對(duì)厭氧菌感染的治療中也很突出。到目前為止幾乎所有的抗厭氧菌抗生素都發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的耐藥菌。此外對(duì)多種抗生素同時(shí)耐藥的厭氧菌,如脆弱擬桿菌屬,也呈快速增加的趨勢(shì)。因此研究和開發(fā)具有多種新型抗厭氧菌機(jī)制的廣譜抗生素已成當(dāng)務(wù)之急。1.1. 厭氧菌厭氧菌尚無(wú)公認(rèn)的確切定義，但通常認(rèn)為這是一類只能在低氧分壓的條件下生長(zhǎng)，而不能在空氣（18%氧氣）和（或）10%二氧化碳濃度下的固體培養(yǎng)基表面生長(zhǎng)的細(xì)菌。按其對(duì)氧的耐受程度的不同，可分為專性厭氧菌、微需氧厭氧菌和兼性厭氧菌。1.1.1 厭氧菌的分類根據(jù)對(duì)O的耐受程度，可將厭氧菌分為3大類：（1）對(duì)氧極端敏感的厭

10、氧菌：代表菌種為月形單胞菌。這類細(xì)菌對(duì)厭氧條件要求很高，在空氣中暴露10min即死亡，臨床上很難分離出；（2）中度厭氧菌：代表菌種為脆弱擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌等臨床分離常見(jiàn)的厭氧菌。它們?cè)诳諝庵斜┞?090min或在膿汁抽出72h后仍然能分離出來(lái)；（3）耐氧厭氧菌：代表菌種為溶組織梭菌。這類細(xì)菌不能利用氧，在無(wú)氧條件下生長(zhǎng)好，而在有氧條件下生長(zhǎng)不佳。1.1.2 厭氧菌感染厭氧菌是人體正常菌群的組成部分，廣泛存在于人體皮膚和腔道的深部黏膜表面，在組織缺血、壞死，或者需氧菌感染的情況下，導(dǎo)致局部組織的氧濃度降低，才發(fā)生厭氧菌感染。抗厭氧菌類藥物主要為硝基咪唑類，包括甲硝唑、替硝唑和奧硝唑等。因?yàn)楸阋?/p>

11、，副作用小，不易產(chǎn)生細(xì)菌。所以應(yīng)用廣泛，其中甲硝唑使用最多，但細(xì)菌對(duì)甲硝唑的耐藥性也在不斷增加。厭氧菌感染，要用甲硝唑或奧硝唑。在治療某些感染性疾病時(shí)，有時(shí)候即使使用再高級(jí)的抗生素，效果也不好，反而導(dǎo)致菌群失調(diào)，加重病情。這種情況，可能是因?yàn)槲覀兒鲆暳藢?duì)厭氧菌的治療。由于甲硝唑被還原的中間產(chǎn)物對(duì)氧十分敏感，所以在有氧環(huán)境下容易失活，故只對(duì)厭氧菌發(fā)揮作用。但厭氧菌感染多為混合感染，即厭氧菌和需氧菌摻雜，兩種細(xì)菌互相促進(jìn)生長(zhǎng)，因此在治療厭氧菌感染時(shí)，須采用分別對(duì)需氧菌和厭氧菌敏感的藥物，一般與頭孢類藥物合用，提高療效。牙周炎致病菌，口腔部位腔隙較多，利于細(xì)菌生長(zhǎng)。研究顯示，成年人牙周炎時(shí)，革蘭氏陰

12、性厭氧菌所占的比例，約為75%。在口腔科炎癥的治療中，抗厭氧菌類藥物應(yīng)用比較普遍。1.1.3 厭氧菌的耐藥機(jī)制厭氧菌耐藥主要是通過(guò)分子和細(xì)胞個(gè)水平上的調(diào)控所實(shí)現(xiàn)的,主要包括抗性基因的表達(dá)及轉(zhuǎn)移,抗生素降解酶的產(chǎn)生,抗生素作用靶點(diǎn)的修飾。厭氧菌耐藥的幾種主要機(jī)制見(jiàn)圖1。圖1 厭氧菌耐藥的幾種主要機(jī)制各種不同的厭氧菌耐藥機(jī)制也各不相同。臨床標(biāo)本中分離率最高的厭氧菌之一脆弱擬桿菌,主要通過(guò)產(chǎn)內(nèi)酰胺酶或其他酶導(dǎo)致對(duì)青霉素和氨芐西林耐藥。而革蘭陽(yáng)性厭氧菌如產(chǎn)氣莢膜梭菌等,則是通過(guò)接合方式,傳遞攜帶耐藥基因的質(zhì)粒,使敏感菌株獲得耐藥性。耐藥基因的轉(zhuǎn)移與環(huán)境刺激有關(guān),即低濃度抗生素即可極大刺激耐藥質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座

13、子的轉(zhuǎn)移。因此抗生素對(duì)細(xì)菌的作用首先是促使耐藥基因轉(zhuǎn)移,其次才是選擇耐藥菌株。轉(zhuǎn)座子可以對(duì)某個(gè)或某些厭氧菌有高度特異性,或與需氧菌有同源基因。人體的定植菌群就像耐藥基因庫(kù),將耐藥基因傳遞給不同部位的暫住菌,厭氧菌與需氧菌分享和互換基因材料。1.2 抗厭氧菌藥物1.2.1 新型喹諾酮類抗菌藥第1、2代喹諾酮類藥物,大部分抗厭氧菌作用仍相對(duì)較弱,且抗菌譜較窄,僅少數(shù)抗菌藥物如加替沙星等具有較強(qiáng)的廣譜抗厭氧菌活性。而報(bào)道的最新的喹諾酮類,不僅對(duì)和厭氧菌都有很高的活性,而且對(duì)多藥耐受的需氧菌,尤其是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌及耐萬(wàn)古霉素的腸球菌都有良好的抗性。此外的優(yōu)勢(shì)還體現(xiàn)在對(duì)其他喹諾酮類耐藥的厭氧

14、菌的作用。等報(bào)道對(duì)多株高致死型耐藥厭氧菌甚至加替沙星都對(duì)其無(wú)效,然而這些菌株卻對(duì)全部敏感。但目前體內(nèi)藥效學(xué)研究,抗菌譜也有待進(jìn)一步地?cái)U(kuò)寬。此外,最近批準(zhǔn)上市的喹諾酮類藥莫西沙星,也顯示出良好的抗厭氧菌體外活性。1.2.2 含咪唑雜環(huán)類藥物 苯咪唑類藥物原是一種被廣泛用于治療胃酸過(guò)多及胃潰瘍的離子泵抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)該類藥物對(duì)于口腔厭氧致病菌具核梭桿菌和中間普雷沃桿菌有較高的活性。此類藥物的優(yōu)勢(shì)還體現(xiàn)在抗菌作用的選擇性,其中以蘭索拉唑?yàn)榈湫痛怼Ｈ丝谇恢到咏谥行约s,而齲齒和牙周炎病灶處的口腔由于致病菌的產(chǎn)酸作用而偏酸性，約為,蘭索拉唑在中性下幾乎無(wú)活性,在酸性時(shí)活性最強(qiáng),因此可以選擇性地殺傷病原

15、菌而對(duì)口腔中的正常菌群沒(méi)有影響。此外,蘭索拉唑具有新型的抑菌機(jī)制其不僅具有抑制離子泵的活性,同時(shí)通過(guò)抑制氧化酶來(lái)抑制能量代謝,并對(duì)微生物的氨基酸及多肽代謝也有抑制作用,從而不易引發(fā)耐藥性。1.2.3 -內(nèi)酰胺類抗生素1.2.3.1 內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺酶抑制劑擬桿菌屬對(duì)青霉素和氨芐西林的耐藥性原因是染色體編碼的功能組頭孢菌素酶是不可轉(zhuǎn)移的,幸運(yùn)的是這些菌屬的內(nèi)酰胺酶被這樣個(gè)羥嗪內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，氨芐西林舒巴坦、替卡西林克拉維酸鉀、哌拉西林/他唑巴坦觀察發(fā)現(xiàn)脆弱擬桿菌對(duì)這些抗生素的耐藥性很小,低于2%。1.2.3.2 頭孢菌素類和頭霉素類抗生素頭孢菌素類和頭霉素類抗生素對(duì)脆弱擬桿菌屬感染

16、有很好的效果,其中頭孢西丁的活性最高,80%90%的隔離群對(duì)其敏感，其次是頭孢替坦,但后者對(duì)非脆弱擬桿菌屬感染的活性很低。報(bào)道顯示頭孢唑肟在臨床上有很好的療效,但第1代和第2代頭孢菌素對(duì)脆弱擬桿菌屬表現(xiàn)出較低的體外活性。對(duì)頭孢菌素類和頭霉素類耐藥的機(jī)制是由內(nèi)酰胺酶和基因編碼,可經(jīng)由質(zhì)粒或流動(dòng)轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)移。1.2.3.3 碳青霉烯類抗生素 絕大多數(shù)脆弱擬桿菌屬對(duì)碳青霉烯類敏感,全球只有不到的耐藥菌株,其廣譜內(nèi)酰胺酶抗性編碼自兩個(gè)幾乎相同的基因和中的一個(gè),對(duì)比所有內(nèi)酰胺抗生素耐藥性,其共性是均表達(dá)了一個(gè)類金屬內(nèi)酰胺酶。有趣的是,脆弱擬桿菌的同源性亞群是的先導(dǎo),雖然還未證實(shí)耐藥性與基因啟動(dòng)子的缺失有關(guān)

17、,但高水平表達(dá)的基因可以在抗生素壓力下通過(guò)體外的一個(gè)單步驟突變被選擇出來(lái),并從中找到含有插入序列的啟動(dòng)子,迅速插入基因的上游,從而形成金屬內(nèi)酰胺酶的高水平表達(dá)。1.2.4 新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第1代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素,抗厭氧菌作用很弱。而新一代的大環(huán)內(nèi)酯類,如阿奇霉素、泰利霉素等,在體外試驗(yàn)中卻表現(xiàn)出了很強(qiáng)的抗厭氧菌活性。對(duì)阿奇霉素的研究顯示,盡管其對(duì)革蘭陽(yáng)性厭氧菌的作用較弱,但對(duì)于革蘭陰性菌如具核梭桿菌和嚙蝕艾肯菌有很強(qiáng)的作用。此外,內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌株對(duì)阿奇霉素也有很高的敏感性。泰利霉素是一種新型的酮內(nèi)酯抗生素,在體外試驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)需氧及厭氧的呼吸道病原體的廣譜抗菌活性，研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)阿奇

18、霉素耐藥的菌株也能表現(xiàn)出良好的活性。此外,對(duì)阿莫西林克拉維酸合劑耐受的厭氧菌對(duì)泰利霉素也有較高的敏感性。1.2.5 四環(huán)素結(jié)構(gòu)類似物甘氨酰環(huán)素 產(chǎn)生于年的甘氨酰環(huán)素是米諾環(huán)素的衍生物,主要用于治療對(duì)四環(huán)素抵抗的致病菌。替加環(huán)素是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的甘氨酰環(huán)素類藥物,在體外試驗(yàn)中展現(xiàn)出了廣譜的抗需厭氧菌活性,并于年月獲得了美國(guó)的批準(zhǔn),主要用于治療成人皮膚、軟組織及腹腔內(nèi)的復(fù)雜感染。等研究發(fā)現(xiàn),其對(duì)甲硝唑、克林霉素及四環(huán)素耐藥的厭氧菌均有很強(qiáng)的作用。期臨床試驗(yàn)顯示,替加環(huán)素具有與萬(wàn)古霉素相似的抗菌譜及抗菌活性,副作用卻要小很多,且易于耐受。替加環(huán)素同時(shí)擁有很高的組織血漿比,容易滲入白細(xì)胞及肺泡上皮

19、細(xì)胞內(nèi)部,可用于治療細(xì)胞內(nèi)和呼吸道感染。另有文獻(xiàn)報(bào)道,僅有的替加霉素以原藥的形式分泌入尿,因此治療尿道感染從理論上也是可行的。鑒于其廣譜的抗菌活性及優(yōu)良的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),在針對(duì)厭氧菌感染的臨床治療中必將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。1.2.6 其他來(lái)源的抗厭氧菌生物活性物質(zhì) 短截北風(fēng)菌素是從的擔(dān)子菌中提取得到的天然抗生素。主要是通過(guò)與原核生物核糖體相互作用來(lái)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成從而實(shí)現(xiàn)抗菌的效果。對(duì)其效構(gòu)效關(guān)系的研究開發(fā)得到了短截北風(fēng)菌素的結(jié)構(gòu)類似物。等報(bào)道不僅對(duì)革蘭陰性脆弱擬桿菌有較好的作用,而且對(duì)厭氧革蘭陽(yáng)性球菌有很強(qiáng)的活性。短截北風(fēng)菌素的另一特點(diǎn)在于,雖然也是通過(guò)作用于細(xì)菌核糖體來(lái)發(fā)揮抑菌活性

20、,但與其他類別的抗生素同時(shí)作用時(shí)并沒(méi)有產(chǎn)生靶點(diǎn)專一性交叉耐受。這暗示了是通過(guò)種新的機(jī)制作用于細(xì)菌核糖體,這對(duì)解決現(xiàn)有的耐藥問(wèn)題提供了個(gè)新的線索。天然生理活性物質(zhì)保加利亞蜂膠蜂膠是種具有抗菌、抗炎、愈傷等多種功能的天然生物活性物質(zhì)。抗菌機(jī)制是通過(guò)影響細(xì)胞膜進(jìn)而抑制細(xì)菌的運(yùn)動(dòng)性及酶活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。等考察了保加利亞蜂膠對(duì)臨床常見(jiàn)的厭氧菌的抑制作用。結(jié)果顯示,對(duì)于厭氧革蘭陽(yáng)陰性菌均有活性,其中對(duì)陽(yáng)性菌的活性相對(duì)較強(qiáng),特別是對(duì)臨床上常見(jiàn)的種革蘭陽(yáng)性厭氧菌產(chǎn)氣莢膜梭菌和粉刺丙酸桿菌有很好的效果。由于粉刺丙酸桿菌是誘發(fā)粉刺的主要病原菌,而粉刺是種在青少年中普遍存在的皮膚疾病,因此若將蜂膠作為潔面乳添加劑,可能

21、有不錯(cuò)的市場(chǎng)前景。對(duì)厭氧菌的臨床研究因多種因素影響而顯得復(fù)雜和混亂，許多厭氧菌的感染是包括厭氧菌和兼性厭氧菌的混合感染,在這樣的環(huán)境下很難確定厭氧菌的耐藥性。一些回溯性研究將某些治療失敗與抗生素耐藥性聯(lián)系起來(lái),例如對(duì)擬桿菌屬菌血癥的研究已確證臨床失敗與耐藥病原菌有關(guān)。與治療失敗有關(guān)的抗生素耐藥性趨勢(shì)的結(jié)果導(dǎo)致了對(duì)于經(jīng)驗(yàn)型治療方式的改變。頭孢西丁和頭孢替坦作為一線治療已有很多阻礙,而克林霉素已不再用于一線治療。抗生素耐藥性逐漸增高和與之相關(guān)的臨床失敗的報(bào)告還有很多。在過(guò)去的幾十年平行觀察中,厭氧菌的抗生素耐藥性持續(xù)在升高。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化方法的監(jiān)督與檢測(cè)手段影響抗生素選擇的個(gè)體隔離群的適當(dāng)應(yīng)用以及聯(lián)合

22、用藥,將會(huì)對(duì)病人有好的治療效果。1.3奧硝唑奧硝唑(Ornidazole) 于1977年由瑞士羅氏公司首次在德國(guó)上市，化學(xué)式：(±)1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，作為硝基咪唑類衍生物，其是一種強(qiáng)力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，也是繼甲硝唑之后新研制的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內(nèi)分布更廣的第三代硝基咪唑類抗生素。奧硝唑的抗微生物作用是通過(guò)其分子中的硝基在無(wú)氧環(huán)境下還原成氨基，或通過(guò)自由基的形成與細(xì)胞成分相互作用，導(dǎo)致微生物的死亡。圖2 奧硝唑分子結(jié)構(gòu)奧硝唑治療效果明顯，但依然有一些不良反應(yīng)：1消化系統(tǒng)：包括輕度胃部不適、惡心、口腔異味等；2神經(jīng)系統(tǒng)：包括頭暈

23、及困倦、眩暈、四肢麻木、痙攣和精神錯(cuò)亂等；3過(guò)敏反應(yīng)：如皮疹、瘙庠等；4其他：白細(xì)胞減少等。而且隨著奧硝唑的廣泛使用，耐藥菌株也不斷涌現(xiàn)，這也迫切要求研發(fā)出新型的更高效抗厭氧菌藥物。1.4 二茂鐵簡(jiǎn)介1951年，Kealy和Pausonl擬由環(huán)戊二烯溴化鎂與三氯化鐵反應(yīng)合成富瓦烯(fulvalene)時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)了雙環(huán)戊二烯基鐵(C5H5FeC5H5)，并在Nature上發(fā)表了具有劃時(shí)代意義的文章。第二年，Wilkinson和Woodward等通過(guò)紅外光譜、磁化率及偶極矩的測(cè)定，確定它是一個(gè)具有夾心結(jié)構(gòu)的金屬有機(jī)化合物，具有芳香性，從而命名為二茂鐵。Fisher和Pfab等采用X射線衍射的方法

24、，進(jìn)一步確證二茂鐵是一種具有突出的芳香性和鍵五角反棱柱夾心型結(jié)構(gòu)的新型金屬有機(jī)配合物。二茂鐵的發(fā)現(xiàn)與鍵型的夾心結(jié)構(gòu)的闡明，使科學(xué)家們對(duì)其新奇的分子結(jié)構(gòu)和突出的芳香性產(chǎn)生了強(qiáng)烈的興趣，促進(jìn)了金屬化學(xué)的飛躍發(fā)展，從此金屬有機(jī)化學(xué)逐漸成為一個(gè)獨(dú)立的分支學(xué)科。五十多年來(lái)，對(duì)二茂鐵及其衍生物的合成、性質(zhì)與結(jié)構(gòu)的研究工作一直十分活躍，同時(shí)對(duì)二茂鐵及其衍生物的應(yīng)用研究也不斷深入，使二茂鐵化學(xué)的發(fā)展呈現(xiàn)出一派前所未有的繁榮景象。直到現(xiàn)在，探索二茂鐵及其衍生物的新的合成方法、結(jié)構(gòu)類型、理化性質(zhì)、譜學(xué)規(guī)律和新的化學(xué)反應(yīng)，將二茂鐵基引入不同的分子中，以期獲得具有特殊性能的新化合物并擴(kuò)大其應(yīng)用領(lǐng)域，仍然是二茂鐵化學(xué)的

25、基本研究?jī)?nèi)容。1.4.1 二茂鐵的物理性質(zhì)及結(jié)構(gòu)二茂鐵分子式Fe(C5H5)2，分子量l86.04，是一種橙黃色棱柱狀晶體，有樟腦氣味。其熔點(diǎn)l73l74 oC，沸點(diǎn)249 oC，l00 oC以上易升華；分子呈極性，具有高度熱穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性和耐輻射性；不溶于水，但隨水蒸汽蒸發(fā)，常用水汽蒸餾法提純，溶于甲醇、乙醇、乙醚、石油醚、二氯甲烷、苯和烴類等有機(jī)溶劑，溶于濃硫酸中，在沸騰的燒堿溶液和鹽酸中不溶解、不分解。二茂鐵的分子結(jié)構(gòu)和成鍵方式已用X射線衍射法和分子軌道法進(jìn)行了詳細(xì)的研究。二茂鐵是夾心結(jié)構(gòu)型配合物，兩茂環(huán)相互平行，中間夾一鐵原子，是一穩(wěn)定分子。其晶體結(jié)構(gòu)隨溫度不同而異，室溫為單斜晶系

26、，98 K為正交晶系，兩茂環(huán)完全重疊，其旋轉(zhuǎn)能疊很小，約4 KJ/mo1。因此在溶液中，二茂鐵兩個(gè)茂環(huán)的旋轉(zhuǎn)是自由的。兩茂環(huán)呈正五邊形，環(huán)內(nèi)C-C間距為0.14l nm，C-Fe間距為0.204 nm，茂環(huán)間平行距離為0.332 nm，間距較遠(yuǎn)，說(shuō)明各茂環(huán)內(nèi)碳原子間(C-C)的作用力超過(guò)鐵原子與各碳原子間(C-Fe)的作用力，因此可認(rèn)為二茂鐵的分子軌道經(jīng)以下組合：首先是茂環(huán)上的五個(gè)p軌道經(jīng)線性組合形成兩個(gè)分子軌道；其次由兩個(gè)茂環(huán)中對(duì)稱性相當(dāng)?shù)姆肿榆壍酪灰黄ヅ浣M成配體群軌道；最后由茂環(huán)的配體群軌道與鐵原子的價(jià)電子軌道按對(duì)稱相當(dāng)原則，匹配成二茂鐵的分子軌道。1.4.2 二茂鐵的化學(xué)性質(zhì)二茂鐵在空氣

27、中可穩(wěn)定存在，400 oC以下不分解，在堿性介質(zhì)中穩(wěn)定，在酸性介質(zhì)中易被氧化為藍(lán)綠色二茂鐵離子，該離子能以I3-、BF-和FeCl-鹽的形式被分離出來(lái)。二茂鐵在化學(xué)性質(zhì)上與芳香族化合物相似，不易發(fā)生還原反應(yīng)，即使在苯催化加氫的條件下也不被還原，卻易發(fā)生親電取代反應(yīng)，而且比苯容易得到，這是它芳香性的突出體現(xiàn)。二茂鐵作為非苯芳香體系能夠發(fā)生如下取代反應(yīng)：1.4.2.1 氨甲基化反應(yīng)二茂鐵與N,N,N,N-四甲基二氨基甲烷(TMEDA)在冰乙酸和少量磷酸中反應(yīng)，得N,N-二甲氨甲基二茂鐵。二甲氨甲基二茂鐵分子中的氨基與碘甲烷反應(yīng)可生成季銨鹽，而季銨鹽可與親核試劑發(fā)生取代反應(yīng)，由此可以制備多種二茂鐵衍

28、生物，是一種重要的中間體。1.4.2.2磺化反應(yīng)制備二茂鐵磺酸，在醋酸酐中以等摩爾氯磺酸，或在二氯甲烷中用等摩爾三氧化硫-二氧六環(huán)與二茂鐵反應(yīng)。當(dāng)二茂鐵與氯磺酸的摩爾比為l:2或者與三氧化硫-二氧六環(huán)的摩爾比為l:3時(shí)，可反應(yīng)得l,l-雙二茂鐵磺酸。1.4.2.3 甲酰化反應(yīng)二茂鐵與N,N-二甲基甲酰胺在三氯氧磷存在下發(fā)生甲酰化反應(yīng)，生成二茂鐵甲醛。二茂鐵甲醛可以發(fā)生芳香醛的特征反應(yīng)(如同活潑亞甲基化合物的縮合反應(yīng))而合成許多二茂鐵衍生物。1.4.2.4 Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)在催化劑(無(wú)水AlCl3)的作用下，二茂鐵與酰氯或酸酐反應(yīng)得酰基化的二茂鐵。可一元酰基化，得一酰基二茂

29、鐵，也可二元酰基化。由于酰基具有拉電子效應(yīng)，能鈍化茂環(huán)，因而二元酰基化產(chǎn)物主要是l,l-二酰基二茂鐵。1.4.2.5 金屬化反應(yīng)1.4.2.5.1 鋰化反應(yīng)在四甲基乙二胺(TMEDA)存在的情況下，用丁基鋰可以很快奪取二茂鐵中的質(zhì)子，進(jìn)行二茂鐵的鋰化反應(yīng)，產(chǎn)物為l,l-二鋰代二茂鐵，是很強(qiáng)的親核試劑。而當(dāng)二茂鐵和正丁基鋰的摩爾比為l:1.04時(shí)，在乙醚和正己烷混合溶劑中可以得到二茂鐵單鋰。二茂鐵鋰是很重要的中間體，由此可以合成許多二茂鐵衍生物。如：二茂鐵鋰同二氧化碳作用，得到二茂鐵甲酸；同硼酸酯作用，得到二茂鐵硼酸，它是制備氯代、溴代、氨基、尤其是羥基二茂鐵的重要中間體它是制備羥基二茂鐵的重要

30、中間體。1.4.2.5.2 二茂鐵與醋酸汞反應(yīng)二茂鐵與醋酸汞反應(yīng)，生成醋酸汞基和l,l-二醋酸汞基二茂鐵的混合物，再經(jīng)氯化鉀或氯化鉀處理，分離后得氯汞基和l,l-二氯汞基二茂鐵。可進(jìn)一步制備多種二茂鐵衍生物。1.4.2.5.3 鈉化反應(yīng)二茂鐵與苯基鈉(或戊基鈉)反應(yīng)，生成單和l,l-雙鈉化二茂鐵的混合物。其性質(zhì)與鋰化二茂鐵的性質(zhì)類似，但反應(yīng)活性比鋰化二茂鐵更高。二茂鐵還可與芳基重氮鹽發(fā)生芳基化反應(yīng)，生成芳基二茂鐵。值得指出的是二茂鐵不能直接鹵化和硝化，因其易氧化分解。因此只能通過(guò)間接的方法(如通過(guò)二茂鐵硼酸和氯汞化二茂鐵的方法)制備鹵代二茂鐵和用其它的硝化試劑如硝基烷基酯RONO2或N2O4制

31、備硝基二茂鐵。1.4.3 二茂鐵及其衍生物的應(yīng)用二茂鐵衍生物結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的特殊性主要體現(xiàn)在四個(gè)方面：具有親油性，能夠順利通過(guò)細(xì)胞膜，為它同細(xì)胞內(nèi)各種酶相作用提供了條件；具有芳環(huán)的一些性質(zhì)，易取代，易塑造；具有一般化學(xué)藥品所不具備的低毒性；具有氧化還原的可逆性，能在酶的作用下參與代謝作用。結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的特殊性決定了二茂鐵及其衍生物有著廣泛的研究和應(yīng)用前景。生物活性與醫(yī)藥方面的應(yīng)用,二茂鐵衍生物的特殊結(jié)構(gòu)決定了其不僅具有芳香性、親脂性、穩(wěn)定性、低毒性及氧化還原可逆性，能順利透過(guò)細(xì)胞膜與細(xì)胞內(nèi)各種酶、DNA、RNA等物質(zhì)作用，而且分子中所含的鐵原子可作為生物體內(nèi)鐵元素的提供源。其衍生物具有抗腫瘤、抗貧血

32、、抑菌、殺蟲、消炎和抗瘧疾等諸多藥用功效，因而有可能作為治療某些疾病的藥物。P. Kopf-Maier及L.P. Popova等人報(bào)道了二茂鐵(III)鎓離子鹽的抗癌活性。由于具有較小的毒性、較高的水溶性和穩(wěn)定性，使得它們具有很高的臨床使用價(jià)值。此外，在生物酶的作用下，二茂鐵及其衍生物能參與各種新陳代謝作用。它具有一定厚度的夾心結(jié)構(gòu)，能夠阻止其接近某些酶的活性部位，因而具有較強(qiáng)選擇性。基于這些特性，二茂鐵衍生物具有抗腫瘤、殺菌、殺蟲、治貧血、抗炎、調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)、抗?jié)兒兔敢种苿┑壬砘钚裕蛊湓谏飳W(xué)、醫(yī)學(xué)、微生物學(xué)等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。研究表明，二茂鐵基酮及其衍生物對(duì)細(xì)菌、真菌、酵母等有

33、較大的抗微生物活性。在醫(yī)藥上，二茂鐵及其衍生物可作為補(bǔ)血藥、抗生素、半抗原或抗塑劑、特殊的酶抑制劑，附加劑和各種形式示蹤材料，促進(jìn)肝的再生藥。另外，二茂鐵衍生物可用作殺蟲劑和殺菌劑。1976年Edward在青霉素和頭孢菌素上引入二茂鐵酰基后，其殺菌活性大大提高。苯甲酰基二茂鐵是有效的殺微生物劑，3,4-二甲基-苯甲酰基二茂鐵可用于殺滅黃瓜霉菌。由苯甲酰基二茂鐵和l,l-二苯甲酰基二茂鐵與炔基鋰合成的二茂鐵羥基炔衍生物也具有較強(qiáng)的殺菌活性。二茂鐵酰基衍生物是一類高效殺菌劑，對(duì)酵母、細(xì)菌和真菌感染都有良好治療效果。此外，含二茂鐵甲酰基的硫脲衍生物均有一定的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性和殺菌活性。1.5研究目的

34、隨著奧硝唑作為抗厭氧菌及抗滴蟲藥物廣泛使用以后，耐藥菌的出現(xiàn)。此外，奧硝唑本身的不良反應(yīng)，包括：易導(dǎo)致服藥患者嗜睡、頭疼、胃腸不適以及個(gè)別患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙：強(qiáng)直、意思短暫消失、周圍神經(jīng)病等。因此研究新型結(jié)構(gòu)的奧硝唑衍生物，克服相關(guān)不良反應(yīng)，獲得更佳的質(zhì)量效果，是醫(yī)藥工作者面臨的一個(gè)緊迫任務(wù)。我們?cè)O(shè)計(jì)將具有優(yōu)異生物活性的二茂鐵分子引入奧硝唑藥物結(jié)構(gòu)中，期待獲得效果更優(yōu)的新型抗厭氧菌藥物分子。2奧硝唑衍生物的合成2.1研究?jī)?nèi)容及合成路線硝基咪唑類化合物一般具有較強(qiáng)的生物活性，雖然對(duì)此類化合物的開發(fā)與研究已有二十余年，然而這一領(lǐng)域依然蘊(yùn)藏很大的潛力。目前，研究工作的重點(diǎn)之一是以現(xiàn)有的硝基咪唑

35、類化合物為模板，研究他們的構(gòu)效關(guān)系，并對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，如活性基團(tuán)的拼接，生物電子排集等。所以，如果設(shè)計(jì)合成二茂鐵、硝基咪唑于一個(gè)化合物分子中，則有可能實(shí)現(xiàn)活性疊加，得到新的活性化合物。基于上述思路，為了將具有較高生物活性的二茂鐵衍生物引入硝基咪唑結(jié)構(gòu)中，得到可能具備更高活性的新化合物，本論文通過(guò)制備奧硝唑及二茂鐵羧酸化合物，并進(jìn)一步通過(guò)酯縮合反應(yīng)將二茂鐵基團(tuán)引入奧硝唑分子中。2.2試劑和材料 2-甲基-5-硝基咪唑；環(huán)氧氯丙烷；三氟化硼乙醚；二茂鐵；丁二酸酐；無(wú)水三氯化鋁（上海國(guó)藥）；二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)；4-二甲氨基吡啶(DMAP)；濃鹽酸；乙酸乙酯、二氯甲烷（分析純）若干瓶。

36、除非另有說(shuō)明，分析時(shí)均使用符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的分析純化學(xué)試劑，實(shí)驗(yàn)用水為新制備的去離子水或蒸餾水。2.3實(shí)驗(yàn)步驟奧硝唑(2)的合成:在250毫升的燒瓶中，加入2-甲基-5-硝基咪唑12.7克(0.1 mol)、乙酸乙酯100毫升、磁力攪拌子，并置于冰水浴中攪拌，保持反應(yīng)混合物溫度在0-5,向反應(yīng)瓶中緩慢加入三氟化硼乙醚溶液10毫升，攪拌5min后，在向反應(yīng)體系中滴加環(huán)氧氯丙烷13.9克(0.15 mol)，維持反應(yīng)體系溫度在0-5范圍內(nèi)，并繼續(xù)反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液慢慢傾倒入100毫升的冰水中，劇烈攪拌，用弄鹽酸調(diào)節(jié)體系PH=1，靜置分層，水相用濃氨水調(diào)節(jié)PH=7.3，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，用甲苯重結(jié)晶，得產(chǎn)品18.7克，收率78 %， mp:77。二茂鐵丁酸(3)的合成：2