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文檔簡介

1、烏苯美司文獻資料整理2009年9月藥學基礎部分藥學基礎部分一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗腫瘤新藥烏苯美司胡其樂,等,一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗腫瘤新藥Bestatin,國外醫(yī)藥抗生素分冊1990;11(3):222-227概述 烏苯美司是日本著名學者梅澤濱夫等于1976年從橄欖網(wǎng)狀鏈球菌(Streptomyces olivoreticuli)培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)的一種小分子肽,最初觀察到的生物活性是對細胞膜上的亮氨酸氨基肽酶及氮基肽酶B的抑制作用隨后的研究提示對動物的同系及自體腫瘤有抑制作用 ,并對免疫反應有促進作用,從而使其受到重視。一、臨床前研究1. 烏苯美司的理化特性(略)2. 烏苯美司的抗腫瘤活性3.

2、 烏苯美司的作用機理4. 體內(nèi)代謝5. 毒性作用2.烏苯美司的抗腫瘤活性 體外試驗中: 對人白血病細胞K562、HL-60及U-937;組織細胞性淋巴瘤細胞的增殖均有直接抑制作用。 動物試驗中: 單獨給藥降低自發(fā)腫瘤發(fā)生率,延長小鼠的生存期; 對化學致癌劑MNNG誘發(fā)的大鼠胃癌具有抑制作用; 對腫瘤細胞在小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移具有抑制作用 與其他化療藥物聯(lián)用治療腫瘤,烏苯美司具有明顯抑制效果,延長荷瘤動物生存期3.烏苯美司的作用機理 活化巨噬細胞作用腹腔注射給藥后,小鼠巨噬細胞對K562等多種小鼠腫瘤的細胞毒性作用都大大增強 增強T細胞活性烏苯美司的抗腫瘤作用通過T細胞介導 增強自然殺傷細胞(NK)的活

3、性 促進骨髓干細胞的增殖和分化對小鼠 和人的骨髓細胞集落的形成都有促進作用,從而改善受化療藥物或其他因素抑制的骨髓造血功能 改善調(diào)節(jié)性T細胞OKT4OKT8 比例增高,改善機體免疫狀況 促進IL-1和IL-2等 白介素的產(chǎn)生3.烏苯美司的作用機理4.體內(nèi)代謝 成年男子口服30mg后,血濃度在1小時后達高峰(2.2ug/ml),此后呈雙相性下降,24小時后消失。口服30mg/d,連續(xù)29周,服藥后24小時內(nèi)血中濃度呈上升趨勢,最高血濃度也略有增加,但半衰期并無延長。5.毒性作用烏苯美司毒性作用較低;亞急性及慢性毒性試驗均表明的毒性作用較低。妊娠前及妊娠初期(大鼠)器官形成期(大鼠、家兔)、圍產(chǎn)期

4、及哺乳期(大鼠)給予烏苯美司均未見致畸作用。烏苯美司為小分子化合物,無抗原性及過敏原性,對眼粘膜無刺激性。對中樞、運動、感覺、植物神經(jīng)系統(tǒng),呼吸、循環(huán)、血液系統(tǒng)及腎臟功能等完全無影響。烏苯美司的藥物動力學及對實驗性腫瘤轉(zhuǎn)移的治療作用陸瑤華,等,烏苯美司的藥物動力學及對實驗性腫瘤轉(zhuǎn)移的治療作用,新藥與臨床 1997年3月;16(2):71-74摘要 目的:探討烏苯美司對小鼠藥物動力學及與實驗性腫瘤轉(zhuǎn)移治療活性間的關系。 方法:用放射免疫法測定小鼠在不同給藥途徑下的烏苯美司血清藥物動力學及觀察烏苯美司對黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型的治療活性。 結(jié)果:烏苯美司iv 的T1/2較短,初始血藥濃度較高。iv和im

5、給藥后的曲線下面積較大;po及ip則較小。不同給藥途徑對實驗性腫瘤轉(zhuǎn)移均有治療作用。 結(jié)論:烏苯美司的血清T1/2較短,其治療活性取決于沖擊和高劑量的給藥方式。陸瑤華,等,烏苯美司的藥物動力學及對實驗性腫瘤轉(zhuǎn)移的治療作用,新藥與臨床 1997年3月;16(2):71-74烏苯美司具有抑制黑色素瘤B16 - BL6 肺轉(zhuǎn)移的治療作用陸瑤華,等,烏苯美司的藥物動力學及對實驗性腫瘤轉(zhuǎn)移的治療作用,新藥與臨床 1997年3月;16(2):71-74烏苯美司具有抑制黑色素瘤B16 - BL6 肺轉(zhuǎn)移的治療作用 烏苯美司對B16-BL6肺轉(zhuǎn)移數(shù)的影響陸瑤華,等,烏苯美司的藥物動力學及對實驗性腫瘤轉(zhuǎn)移的治療

6、作用,新藥與臨床 1997年3月;16(2):71-74050100150200250300350空白對照組陽性對照組實驗組1實驗組2實驗組3實驗組4Po烏苯美司烏苯美司50mg/kg*4w顯著抑制黑色素瘤轉(zhuǎn)移顯著抑制黑色素瘤轉(zhuǎn)移*烏苯美司具有抑制黑色素瘤B16 - BL6 肺轉(zhuǎn)移的治療作用 烏苯美司對B16-BL6肺轉(zhuǎn)移數(shù)的影響陸瑤華,等,烏苯美司的藥物動力學及對實驗性腫瘤轉(zhuǎn)移的治療作用,新藥與臨床 1997年3月;16(2):71-740246810121416空白對照組陽性對照組實驗組1實驗組2實驗組3實驗組4烏苯美司的抑制轉(zhuǎn)移作用與給藥濃度和頻次相關烏苯美司的抑制轉(zhuǎn)移作用與給藥濃度和頻

7、次相關*產(chǎn)品綜述部分產(chǎn)品綜述部分烏苯美司應用研究進展 生物反應修飾劑(BRM)類藥物的研究則日趨活躍,并已取得了一定進展。日本科學家梅澤濱夫1976年從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌(Streptomyces olivoreticuli)的培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了被稱作bestatin的括性物質(zhì),后來根據(jù)世界衛(wèi)生組織的建議,將其國際通用名(INN)定為ubenimex。中國藥典委員會決定國內(nèi)正式品名定為烏苯美司。周善學,等,烏苯美司應用研究進展雷 國外醫(yī)藥抗生素分冊 1997;18(4):304-307烏苯美司在白血病和實體腫瘤的臨床試驗Clinical trials of bestatin for leukemia

8、and solid tumorsK. Ota, et al. Clinical trials of bestatin for leukemia and solid tumors. Biotherapy, 1992(4): 205-214, AbstractA new immunomodulating agent, bestatin (INN: ubenimex) has low toxicity after long-term oral administration and significantly modifies immunological responses. Prolongation

9、 of remission duration and survival was achieved in adult acute nonlymphocytic leukemia with bestatin immunotherapy combined with remission maintenance chemotherapy. Patients with myelodysplatic syndrome (MDS) and chronic myelogenous leukemia (CML) responded to bestatin, and it is noted that cytogen

10、etic remission was obtained in CML. MDS and CML are thought to be a family of clonal malignant disorders in which malignant transformations occurs at the level of the pluripotent stem cell. Bestatin may be capable of modifying the biological-proliferative disequilibrium of the disease, and the thera

11、py opens new and promising prospects in the treatment of both MDS and CML. Randomized controlled studies of bestatin immunotherapy were performed in solid tumors including malignant melanoma, carcinoma of the lung, stomach, bladder, head and neck, and esophagus, and therapeutic benefits on disease f

12、ree-interval or survival were observed in certain types of these cancers. However, the adjuvant activity of bestatin immunotherapy for these cancers should be further investigated to confirm its activity.摘要 一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑烏苯美司(Ubenimex)長期治療毒性低,顯著改善免疫反應。 烏苯美司與化療聯(lián)合治療顯著延長急性非淋巴性白血病(ANLL)的緩解期和生存期;對骨髓異常增生綜合癥(M

13、DS)和慢性白血病(CML) 烏苯美司免疫治療的隨機、對照研究還在惡性黑色素瘤、肺癌、胃癌、膀胱癌、頭頸癌等實體腫瘤的治療中開展,治療價值在無病間隔期和生存期得到體現(xiàn)1. Acute nonlymphocytic leukemia (ANLL )After a follow-up period of 2 years to 4 years and 7 months after registration, the bestatin group had achieved a longer remission duration than the control (P =0.06 by the Cox-

14、Mantel method (CM) and also showed a statistically longer survival (P = 0.007 (CM) .Patients were analyzed in relation to age group. In the 15-49 year group, the prolongation of remission duration was not significant in the bestatin group (P = 0.139 (CM), but survival was significantly longer than i

15、n the control group (P = 0.049 (CM). In the 50-65 age group, however bestatin patients achieved both a significantly longer duration of remission and survival (P = 0.044 and P=0.003 (CM) . Recurrence was observed in 58.3% of the bestatin.After a follow-up period of 5 years and 10 months following co

16、mpletion of the study, the bestatin group in overall ANLL achieved a statistically significant prolongation of survival compared to the control group (P=0.034 (generalized Wilcoxon method) (Figure 2). The remission duration of the bestatin group, however, was not significantly longer than the contro

17、l groups.2. Myelodysplastic syndromes ( MDS)Ten patients with MDS out of 13 (77%) responded to the bestatin treatment. Two of the three patients with RAEB-t and 3 of 6 patients with RAEB and 1 of 3 with RA achieved complete response. Another patient with RAEB achieved good response, and one with RAE

18、B, one with RA and one with CMML achieved partial response. Three patients failed to respond. Bestatin was administrated for 46 to 722 days (median 143 days+), and the days required for responses were from 28 to 97 days. The duration of remission ranged from 21 to 131+ weeks. No side effects were ob

19、served in any case.3. Chronic myelogenous leukemia (CML)Induction therapy with busulfan alone resulted in complete hematologic remission in 11 patients (44%), but the malignant clone remained fully predominant in all 25 patients. The combination therapy resulted in complete hematologic remission in

20、all 14 patients. The median time to achieve complete hematologic remission was 10 weeks with a range of 5 to 20 weeks from the initiation of bestatin therapy. Complete cytogenetic remission (CCR) was achieved in 3 patients (21%), partial cytogenetic remission (PCR) in 1 (7%), and minor cytogenetic r

21、esponse (MCR) in 5(36%) (Table 4). The cytogenetic responses were observed in the patients at various disease stages. Among the 5 patients in the early chronic phase (within 12 monthsfrom the diagnosis), 3 achieved CCR, 1 achieved PCR, and 1 MCR. Moreover, the disappearance of the BCR-ABL rearrangem

22、ent was observed in 3 of 5 patients with early chronic CML. The results in the late chronic phase CML was less favorable. Two of 5 patients in the late chronic phase obtained MCR, but none obtained significant cytogenetic response (CCR + PCR). Among the 4 patients in the accelerated phase 1 obtained

23、 CCR and 2 obtained MCR. After a median follow-up of 11 months all patients are alive, and no progression of the disease nor serious side effects were observed in any case.Solid tumors血液腫瘤部分血液腫瘤部分烏苯美司聯(lián)合化療治療急、慢性白血病的臨床研究朱煥玲,等,烏苯美司聯(lián)合化療治療急、慢性白血病的臨床研究 四川醫(yī)學2001,22(2):146-148烏苯美司顯著延長AML、CML患者生存期朱煥玲,等,烏苯美司聯(lián)

24、合化療治療急、慢性白血病的臨床研究 四川醫(yī)學2001,22(2):146-1480100200300400500緩解期生存期單位:天烏苯美司延長烏苯美司延長AML患者緩解期、生存期患者緩解期、生存期對照組烏苯美司治療組P=0.001P0.05對照組(n=41) 化療烏苯美司治療組(n=82) 化療方案與對照組相同,自誘導化療開始給予烏苯美司30mg/d,清晨空腹口服,治療時間6月-2年,平均1年烏苯美司顯著延長AML、CML患者生存期朱煥玲,等,烏苯美司聯(lián)合化療治療急、慢性白血病的臨床研究 四川醫(yī)學2001,22(2):146-1480200400600緩解期慢性期單位:天烏苯美司延長烏苯美司

25、延長CML患者緩解期、慢性期患者緩解期、慢性期對照組烏苯美司治療組P=0.001P0.05對照組(n=21) 化療烏苯美司治療組(n=43) 化療方案與對照組相同,自誘導化療開始給予烏苯美司30mg/d,清晨空腹口服,治療時間6月2年,平均1年烏苯美司顯著延長AML、CML患者生存期朱煥玲,等,烏苯美司聯(lián)合化療治療急、慢性白血病的臨床研究 四川醫(yī)學2001,22(2):146-1480%20%40%60%80%100%AML顯效率AML總有效率CML顯效率CML總有效率烏苯美司增強烏苯美司增強AML、CML患者免疫功能患者免疫功能對照組烏苯美司治療組P0.01結(jié)論 烏苯美司顯著延長AML患者生

26、存期 烏苯美司顯著延長CML患者慢性期、緩解期,減少羥基脲(HU)用量 烏苯美司提高AML、CML患者免疫功能,降低患者感染率烏苯美司對成人急性非淋巴性白血病(ANLL)患者的免疫治療Immunotherapy with bestatin for acute nonlymphocytic leukemia in adultsKazuo Ota, et al. Immunotherapy with ubenimex for acute nonlymphocytic leukemia in adults. Cancer Immunol lmmunother, 1986; 23: 5-10Summa

27、ryIn a cooperative randomized control study of immunotherapy with bestatin in combination with chemotherapy in adults with acute nonlymphocytic leukemia (ANLL), 101 patients (48 in the bestatin group and 53 in the control group) out of 115 patients registered were evaluated as eligible. The bestatin

28、 group achieved a statistically significant prolongation of survival compared with the control group in overall ANLL and acute myelogenous leukemia. In the analysis of patient age, the bestatin group achieved a statistically significant prolongation of both the remission duration and survival in pat

29、ients aged 50 to 65 years, while the differences were not significant in the 15 to 49 age group. The bestatin group tended to achieve a higher rate of reinduction of remission in patients who had recurrence of leukemia. Side effects developed in only 5 (9.6%) of 52 patients treated with bestatin. No

30、ne of these side effects were particularly serious in nature. It is concluded that bestatin is useful for prolongation of survival of adult patients with ANLL, making for a longer remission duration especially in elderly patients and with few side effects烏苯美司延長ANLL患者生存Kazuo Ota, et al. Immunotherapy

31、 with ubenimex for acute nonlymphocytic leukemia in adults. Cancer Immunol lmmunother, 1986; 23: 5-1025.9%46.1%0%10%20%30%40%50%4年生存率對照組烏苯美司治療組193301020304050%生存期對照組烏苯美司治療組對照組(n=53),化療烏苯美司治療組(n48),化療基礎上給予烏苯美司30mg/d,清晨空腹口服,盡可能延長烏苯美司治療時間,甚至延續(xù)至復發(fā)對老年患者組,效果更為顯著Kazuo Ota, et al. Immunotherapy with ubenime

32、x for acute nonlymphocytic leukemia in adults. Cancer Immunol lmmunother, 1986; 23: 5-1015.8%44.6%0%10%20%30%40%50%4年生存率對照組烏苯美司治療組153301020304050%生存期對照組烏苯美司治療組烏苯美司治療淋巴瘤 14例淋巴瘤患者化療基礎上加用烏苯美司治療,觀察治療前后療效 治療方案: 聯(lián)合化療CHOP方案,每月1次,連續(xù)2-3療程后換用其他化療方案 烏苯美司與化療藥物伍用,能提高難治、復發(fā)性惡性淋巴瘤的治療效果,調(diào)節(jié)ML患者的細胞免疫功能。還能增強阿霉素等抗癌劑的效果夏

33、順中,等,國產(chǎn)烏苯美司聯(lián)合化療治療難治復發(fā)性惡性淋巴瘤的臨床觀察,浙江實用醫(yī)學 2000;5(6):8-9烏苯美司治療淋巴瘤 改善難治復發(fā)性淋巴瘤患者緩解狀況 1個療程后完全緩解(CR)1114例(78.57),部分緩解(PR)314例(21.43)2個療程后PR3例亦達CR。夏順中,等,國產(chǎn)烏苯美司聯(lián)合化療治療難治復發(fā)性惡性淋巴瘤的臨床觀察,浙江實用醫(yī)學 2000;5(6):8-9烏苯美司治療淋巴瘤 烏苯美司增強患者免疫功能 化療前一天開始用烏苯美司膠囊30mg/d,每日晨起空腹口服,連續(xù)治療6個月夏順中,等,國產(chǎn)烏苯美司聯(lián)合化療治療難治復發(fā)性惡性淋巴瘤的臨床觀察,浙江實用醫(yī)學 2000;5

34、(6):8-92.1.1烏苯美司對人白血病細胞生長抑制其機制探討 目的:研究國產(chǎn)氨肽酶N 抑制劑鳥苯美司(Ubenimex)對人白血病細胞的作用及其機理。 方法:應用MTT 比色法觀察Ubenimex對細胞的生長抑制作用,光學顯微鏡觀察細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變,DNA 凝膠電泳、DNA片段原位末端標記及流式細胞儀(FCM)檢測,分析細胞凋亡。結(jié)果討論Ubenimex對HL60細胞和K562細胞均有抑制作用,這種作用具有劑量依賴關系,相關系數(shù)r值分別為0641,0632,P 值均小于001。結(jié)果 1、Ubenimex明顯抑制HL60細胞的生長,半數(shù)抑制濃度(IC 50)為1303gml;而K562細胞

35、的敏感性較差。其抑制作用均呈劑量效應關系。 2、典型的細胞形態(tài)改變,DNA 片段化,DNA 末端原位標記的檢出及流式細胞儀結(jié)果,均證實Ubenimex能誘導白血病細胞的凋亡。 3、 10gml Ubenimex作用12 h即可明顯誘導HL60細胞DNA 斷裂,K562細胞的凋亡敏感性顯著低于HL60細胞;兩者凋亡率均呈劑量和時間依賴性,經(jīng)Ubenimex處理后,HL60細胞出現(xiàn)G1期阻滯。結(jié)論:Ubenimex能抑制K562,HL60細胞生長,誘導細胞凋亡是其機制之一。結(jié)論Ubenimex能抑制K562,HL60細胞生長,誘導細胞凋亡是其機制之一。2.1.2 氨肽酶抑制劑Bestatin誘導人

36、白血病細胞凋亡的研究 目的:研究國產(chǎn)氨肽酶N 抑制劑bestatin對人自血病細胞的作用及其機理。 方法:應用MTT 比色法觀察bestatin對細胞的生長抑制作用,流式細胞儀檢測細胞表面CD13的表達;光學顯微鏡觀察細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變;DNA 凝膠電泳、DNA 片段原位末端標記及流式細胞儀(FCM)檢測,分析細胞凋亡,Rhodamln(Rb) 123染色后,F(xiàn)CM 檢測細胞線粒體跨膜電位。結(jié)果討論(1)Bestatin明顯抑制HL60細胞的生長,半數(shù)抑制(IC50)約為13.03gml,而K562細胞的敏感性較差,IC50大于400gml其抑制作用均呈劑量-時間效應關系。結(jié)果討論(2)典型的

37、細胞形態(tài)改變,DNA片段化DNA 末端原位標記的檢出及FCM 結(jié)果,均證實bestatin能誘導白血病細胞的凋亡.結(jié)果討論 3)10g/ml bestatin作用24h即可明顯誘導HL60細胞凋亡K562細胞的凋亡敏感性顯著低于HL60細胞,兩者凋亡率均呈劑量和時間依賴性; (4)經(jīng)bestatin作用后,細胞出現(xiàn)G1期阻滯; (5)經(jīng)bestatin處理的HL60細胞出現(xiàn)線粒體跨膜屯位()下降;結(jié)論Bestatin能抑制K562、HI 60細胞生長,誘導凋亡是其機制之一,該效應可能與線粒體下降有關2.1.3 目的:觀察烏苯美司對白血病細胞 長及白血病細胞生長及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的抑制作用。 方法:將

38、HL-60,K562,MT-1,MT-2,MOLT-4和Raji白血病細胞分別與烏苯美司培育,計數(shù)存活細胞,測定MT一1和MT一2的3HTdR參入量及P388細胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對人白血病細胞生長及MT-1,MT-2DNA合成的抑制作用烏苯美司4500 mg/L 使HL-60,MT-1,MT-2和Raji細胞存活數(shù)明顯減少(P0 01)0.1,1,10,100和1000mg/L 可明顯抑制MT-1,MT-2細胞攝入3HTdR(P0. 01)對白血病P388細胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及體外生長的抑制作用每日ip烏苯美司1,3,l0,30g鼠11 d,與0組相比,小鼠平均生存時間均顯著延長(P001或P005),

39、并發(fā)現(xiàn)P388細胞在小鼠腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移效明顯減少,P0.01。結(jié)論 烏苯美司能抑制人白血病細胞生長及MT-1,MT-2細胞的DNA合成,有效抑制P388細胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2.1.12氨膚酶抑制劑Bestatin通過激活半胱天冬酶3誘導HL-60細胞凋亡 目的:研究半胱天冬酶3在國產(chǎn)氨膚醉N抑制劑Bestatin(商品名百士欣)誘導人白血病細胞凋亡過程中的變化及其意義。 方法:用光學顯微鏡觀察細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變,通過DNA片段原位末端標記法及流式細胞術(FCM)檢側(cè)細胞凋亡。用發(fā)色底物法檢側(cè)細胞半脆天冬酶3活性。Rhodamin(Rh) 123染色后,采用FCM檢測細胞線粒體跨膜電位。1、凋亡檢

40、測結(jié)果 細胞形態(tài)學改變:經(jīng)100g/mlBS 作用24h ,姬姆薩染色后光鏡下可見BL-60細胞核固縮呈凝塊狀,并碎裂呈大小不等的圓滴狀小體;而對照組細胞大小均一,形態(tài)正常。 流式細胞儀檢測細胞凋亡結(jié)果:AnnexinFTIC,及P1雙標記后用流式細胞儀檢測細胞凋亡,10g/ml及100g/ml BS作用于H1.60細胞24 h,分別有23.86%,36.07%細胞發(fā)生凋亡,且大部分細胞處于晚期凋亡,空白對照的凋亡率為8.23%。結(jié)果討論-1凋亡檢測結(jié)果白血病細胞凋亡與百士欣的濃度及時間關系:用10g/ml及100 4m BS分別作用于BL-60細胞6,12,24及48 h,隨著作用時間的延長

41、及藥物濃度的增加,凋亡率也增加。表明,BS誘導的細胞凋亡存在藥物濃度及時間依賴性。結(jié)果討論-2、3、4 2、 細胞內(nèi)半朧天冬酶3活性隨作用時間的延長逐漸升高,至48 h達到最高峰,A.為0.210,對照組A.為0.032,然后逐漸下降。 3 、半朧天冬酶3抑制劑對BS誘導HL-60細胞凋亡,作用24h后,凋亡率從對照(BS+基質(zhì)DMSO)的22.2%,下降至11.7%. 4 、BS誘導細胞線粒體m下降,。ML-60細胞經(jīng)BS 100g/ml作用12及24 h后分別有10.77%, 18.07%的細胞線粒體m下降,10g/ml 11.52%BS作用24 h線粒體m下降的細胞為11.52%,對照組

42、為8.87%。結(jié)論通過激活半胱天冬酶3而誘導白血病細胞凋亡。2.1.14氨酞酶抑制劑Bestatin對人T細胞淋巴瘤細胞株Jurkat細胞的生長抑制作用 目的:以人T淋巴瘤細胞Jurkat細胞為靶細胞,進一步研究Bestatin對淋巴系腫瘤細胞的作用。Bestatin對Jurkat細胞生長的抑制作用Bestatin對Jurkat細胞具有生長抑制作用表I).不同濃度(0-400ug/ ml)B estatin處理Jurkat細胞,具有不同的生長抑制作用(F=11.771, P0.001) 、;Bestatin作用于Jurkat細胞不同時間(24h-72h),其生長抑制作用亦不同,(F=378.3

43、17,P0.001) ,50 u g/ml濃度Bestatin可明顯抑制Jurkat細胞的生長(p=0.004). Bestatin對Jurkat細胞的抑制作用具有劑量依賴關系,相關系數(shù)r=0.815, p0.001)。Bestatin聯(lián)用DNR對Jurkat細胞的生長抑制作用0.1ug/mlDNR處理24h和48h能顯著抑制Jurkat細胞生長, 0.1ug/ ml DNR分別聯(lián)合1-100ug/ml Bestatin處理Jurkat細胞24h,其細胞生長抑制作用無明顯變化;聯(lián)合應用48h,對于Jurkat細胞具有不同的生長抑制作用,并隨著Bestatin濃度的增加,其抑制率也隨之增大, 1

44、00ug/ mlBestatin可明顯增強DNR對Jurka:細胞的生長抑制作用,與DNR呈協(xié)同作用。Bestatin聯(lián)用MPD對Jurkat細胞的生長抑制作用 0.4mg/mlMPD處理24h和48h能顯著抑制urkat細胞生長。0.4mg/ml MPD分別聯(lián)合1-100 ug/ml Be statin處理Jurkat細胞24h,48 h,對Jurkat細胞具有不同的生長抑制作用,并隨著Bestatin濃度的增加,其抑制率也隨之增大.10 ug/ml Bestatin作用24h, 5 ug/ml Bestatin作用48h可顯著增強MPD對Jurkat細胞的生長抑制作用(p均小于0.05),

45、后者與MPD呈協(xié)同作用(F=10.563,p=0.012)。Bestatin聯(lián)用HHT對Jurkat細胞生長抑制作用0.01ug/mlHH T處理24h和48h能顯著抑制Jurkat細胞生長,0.01 ug/mlHHT分別聯(lián)合1-100 ug/mlBestatin處理Jurkat細胞24h, 48h,對Jurkat細胞具有不同的生長抑制作用。并隨著Bestatin濃度的增加,其抑制率也隨之增大,Bestatin即可顯著增強HHT對Jurkat細胞的生長抑制作用(p=0.001),與HHT呈協(xié)同作用F=26.882 p=0.001)結(jié)論 Bestatin對淋巴系腫瘤細胞株Jurkat細胞有直接的

46、生長抑制作用,井與多種化療藥物具有協(xié)同作用,為進一步拓寬該藥的臨床應用提供了實驗依據(jù).2.1.15烏苯美司增強全反式維甲酸誘導急性早幼粒細胞白血病細胞分化的體外研究 目的探討氨肽酶抑制劑烏苯美司對全反式維甲酸誘導人急性早幼粒細胞白血病(APL)細胞分化的影響及可能機制。 方法采用流式細胞術檢測細胞表面分化抗原CD11b, 四氮唑藍(NBT)還原實驗檢測細胞分化,weslern blot法檢測細胞c-Myc、ERK12及p- ERK12、p38MAPK、p-p38MAPK蛋白表達。結(jié)果討論 Ubenimex增強ATRA誘導NB4細胞分化的作用 烏苯美司增強ATRA誘導原代API細胞的NBT還原能

47、力 烏苯美司增強ATRA下調(diào)NB4細胞c-Myc蛋白的表達結(jié)果討論 烏苯美司不改變ATRA引起的NB4ERK12的磷酸化 烏苯美司抑制ATRA引起的p38MAPK的磷酸化結(jié)論能夠增強ATRA對APL細胞的誘導分化作用, 可能與抑制p38MAPK的磷酸化及對原癌基因c-Myc表達的調(diào)控有關。2.2.4.3百士欣治療CML的藥物經(jīng)濟學評價 采用回顧 臨床試驗病例資料對照分析方法對在相同的化療方案基礎上加用百士欣(烏苯美司膠囊,以下類同)和不加用百士欣兩種治療方案治療慢性髓性白血病(CML)進行藥物經(jīng)濟學評價。結(jié)果討論 1百士欣和羥基脲并用對CML的療效評價試驗結(jié)果顯示:百士欣組對CML血液學完全緩

48、解率極顯著提高,慢性期、緩解期顯著延長,生存期顯著延長,急變率顯著下降,羥基脲用量顯著減少。百士欣組的感染率、感染總頻度 發(fā)熱及抗生素使用天數(shù)均比對照組低,有極顯著差異2CML患者百士欣組和對照組治療藥物費用情況3百士欣組和對照組CML患者治療后的經(jīng)濟學評價指標分析4百士欣組和干擾能組CML患者治療后的藥物成本指標分析 在本項分析中,僅計主藥費用,干擾能較百士欣增加的注射治療等費用未計。結(jié)果顯示:百士欣組和干擾能組CML患者藥物治療費用有極顯著差異,干擾能組要遠高于百士欣組。結(jié)論 兩種研究方法均顯示:百士欣治療CML療效顯著,在藥物經(jīng)濟學上具有統(tǒng)計學意義。如能更廣泛應用,可以減少血液腫瘤病人的

49、醫(yī)療費,節(jié)省衛(wèi)生資源。2.2.6.2國產(chǎn)烏苯美司聯(lián)合化療治療難治復發(fā)性惡性淋巴瘤的臨床觀察 聯(lián)合化療方法所有病例均用CHOP方案,VCP 2mgd1,ADM 4060mg d1、d3,CTX 400600mg d1、d4,Pred 4060mg d1- d6。6天為1療程,每月化療一次,連續(xù)2 3療程后換用其它方案治療。 化療前一天開始用烏苯美司膠囊30mg,每日晨起空腹口服一次,連續(xù)服藥16月。結(jié)果討論 1個療程后完全緩解(CR)11/14例(78.57),部分緩解(PR)3/14例(21.43)2個療程后PR3例亦達CR。治療后至今無復發(fā)患者。 Kamofsky功能狀態(tài)評分90.27.8,

50、較治療前有明顯改善。結(jié)果討論免疫指標評價 烏苯美司膠囊聯(lián)合化療治療6月后NK細胞活力、淋巴細胞轉(zhuǎn)化率、OKT4/OKT8比值均較治療前明顯提高,有顯著差異 ,OKT4/OKT8比值在治療后1、3、6月與治療前比較顯著提高。NK細胞活性在治療后3、6月比較,顯著提高 。淋巴細胞轉(zhuǎn)化率在治療后1月與治療前比,無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 烏苯美司膠囊和化療藥物伍用,能提高難治、復發(fā)性惡性i林巴瘤的治療效果,調(diào)節(jié)ML患者的細胞免疫功能。它還能增強阿霉素等抗癌劑的效果。2.2.7.3烏苯美司加改良VAD方案治療26例漿細胞骨髓瘤患者療效觀察 目的:應用烏苯美司加改良VAD方案治療漿細胞骨髓瘤患者,提高了治療效果

51、,延長了生存期。 方法:觀察組采用烏苯美司加改良VAD方案,化療間歇期為1015d。烏苯美司30mg/d口服,持續(xù)應用3月以上。治療緩解后用烏苯美司加COP方案,烏苯美司30mgd持續(xù)服用。對照組采用VAD方案加馬法蘭誘導緩解,VAD方案劑量及用法與觀察組一致,而馬法蘭8mgd,口服7d。化療間歇期1015d。維持治療用COP方案加馬法蘭,劑量及用法同前。結(jié)果討論 療效:觀察組13例用烏苯美司加改良VAD方案誘導緩解2療程后,完全緩解9例,完全緩解率69.2 ,部分緩解2例,有效率846 ;對照組13例用改良VAD方案加馬法蘭治療2療程后,完全緩解5例,完全緩解率384 ,部分緩解4例,有效率

52、692。兩組緩解率和有效率比較差別均有顯著性意義(均P 005)。 不良反應:觀察觀察組中所有病例均有不同程度的消化道反應,1例并發(fā)消化性潰瘍,同時加用解痙制酸護胃藥后癥狀好轉(zhuǎn),未見有骨髓抑制及心臟毒性反應。對照組病例除消化道反應外,有3例出現(xiàn)嚴重感染導致口腔潰瘍、感染性休克而停用馬法蘭,未見心臟毒性反應。 生存期隨訪結(jié)果:觀察組13例中有9例生存期大于5年(5年生存率為692)。對照組13例中生存期大于5年5例(5年生存率384),兩組5年生存率差別有顯著性意義(P0.05)。結(jié)論 烏苯美司不良反應程度輕,誘導緩解率高,可明顯延長患者生存期。消化道腫瘤消化道腫瘤烏苯美司抑制胃癌患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)

53、移臨床研究方勇,等,烏苯美司抑制胃癌患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移臨床研究,癌癥進展雜志 2007;5(4):398-401.摘要 目的:目的:評價烏苯美司對胃癌患者術后免疫功能及遠處復發(fā)轉(zhuǎn)移的影響。 方法:方法:60例經(jīng)術后病理證實為期和期胃癌患者隨機分成3組, 均行術后常規(guī)輔助化療,A、B兩組分別加服6 個月、12 個月烏苯美司, 對照C組不服烏苯美司。觀察3組的CD4/CD8、NK細胞活性,以及無病生存期、中位生存時間。 結(jié)果:結(jié)果:在可評價的60例患者中, A、B組兩組在服用烏苯美司后CD4 /CD8比值及NK細胞活性, 均較治療前自身對照組及C組明顯提高( P0105);A、B兩治療組的無病生存期

54、和中位生存時間較對照C組時間延長(P0105)。烏苯美司在胃癌治療的臨床應用烏苯美司改善胃癌患者免疫功能,抑制腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移、延長患者生存時間方勇,等,烏苯美司抑制胃癌患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移臨床研究,癌癥進展雜志 2007;5(4):398-401. 經(jīng)烏苯美司經(jīng)烏苯美司30mg/天治療后,患者免疫指標顯著改善天治療后,患者免疫指標顯著改善3435363738394041424344對照組治療6月組治療12月組對照組治療6月組治療12月組00.20.40.60.811.21.41.61.8對照組治療6月組治療12月組*與對照組比較P0.05NK細胞活力細胞活力(kU/L)CD4/CD8*0246810

55、12中位無病生存期總無病生存期單位:月單位:月烏苯美司延長胃癌烏苯美司延長胃癌患者生存期患者生存期對照組治療6月組治療12月組烏苯美司在胃癌治療的臨床應用烏苯美司改善胃癌患者免疫功能,抑制腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移、延長患者生存時間方勇,等,烏苯美司抑制胃癌患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移臨床研究,癌癥進展雜志 2007;5(4):398-401.*結(jié)論 胃癌術后輔助化療患者,服用烏苯美司可顯著改善CD4/CD8比值、NK細胞活; 延長無病生存期和中位生存時間,抑制腫瘤的復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移。烏苯美司對消化道癌癥化療患者免疫功能影響方法:方法: 分組情況:隨機數(shù)字法分為試驗組和對照組。試驗組分組情況:隨機數(shù)字法分為試驗組和對照組

56、。試驗組5151例,例,男男3737例,例, 女女1414例;例; 平均年齡平均年齡(46.8(46.89.6)9.6)歲。對照組歲。對照組5151例,男例,男3131例,女例,女2O2O例;平均年齡例;平均年齡(48(483 310102)2)歲。試驗歲。試驗組包括胃癌組包括胃癌3838例,大腸癌例,大腸癌1313例;對照組包括胃癌例;對照組包括胃癌3030例,大例,大腸癌腸癌2l2l例。例。 給藥方法:給藥方法: 試驗組患者,從化療第試驗組患者,從化療第1 1天開始,晨空腹口服天開始,晨空腹口服30 mg30 mgd d,連續(xù)服藥,連續(xù)服藥6 6個月。對照組不用藥。個月。對照組不用藥。中國

57、臨床康復中國臨床康復20042004年第年第8 8卷第卷第2929期期62996299頁頁結(jié)果討論應用烏苯美司的實驗組各項免疫指標均較用藥前明顯提高,隨著用藥應用烏苯美司的實驗組各項免疫指標均較用藥前明顯提高,隨著用藥時間的延長,療效更為明顯,統(tǒng)計學上差異有顯著性意義時間的延長,療效更為明顯,統(tǒng)計學上差異有顯著性意義(P0(P005)05),進一步說明烏苯美司確有提高免疫功能的作用。進一步說明烏苯美司確有提高免疫功能的作用。組別SIL-2白細胞介素-2NK細胞活力OKT4/T8實驗組508811.402.043.48.9 1.70.3對照組702966.92.0 30.6450.90.3t9.

58、7116.287.423.69p0.050.050.050.05正常人數(shù)據(jù)1.660.33烏苯美司對消化道癌癥化療患者生活質(zhì)量調(diào)查目前試用的生活質(zhì)量分級:生活質(zhì)量滿分為目前試用的生活質(zhì)量分級:生活質(zhì)量滿分為6060分,生活質(zhì)量極差分,生活質(zhì)量極差的為的為2020分,差的為分,差的為21302130分,一般為分,一般為31403140分,較好的為分,較好的為41415050分,良好的為分,良好的為51605160分。分。總結(jié) 烏苯美司有減輕免疫功能抑制,提高腫瘤患者免疫能力的作用。 同時還能減輕化療給患者帶來的不適反應和機體損傷,改善化療患者的生活質(zhì)量。 患者服用后較少發(fā)現(xiàn)有副作用。Prospe

59、ctive randomize congtrolled study on ubenimex in resectable gastric cancerM Niimoto, et al. Prospective randomize congtrolled study on ubenimex in resectable gastric cancer. Biomed & Pharmacother, 1991;(45)121-124ABSTRACTThe efficacy of Bestatin as adjuvant immunochemotherapy for patients with r

60、esectable gastric cancer was investigated. Ninety-six patients with similar background factors were randomized into two groups; a control group and an experimental group, the patients in the experimental group receiving a daily oral dose of 60 mg Bestatin over a long period. All 96 patients were treated wit

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