1、會計學1第第18章自身章自身(zshn)免疫免疫第一頁，共38頁。一、概述一、概述1 概念：概念： 自身免疫：是指機體免疫系統對自身成分發生免疫應自身免疫：是指機體免疫系統對自身成分發生免疫應 答的現象。答的現象。 清除衰老和損傷細胞清除衰老和損傷細胞(xbo)、平衡應答水平、維持自身穩定、平衡應答水平、維持自身穩定 自身免疫疾病自身免疫疾病: 是因機體免疫系統對自身成分發生免是因機體免疫系統對自身成分發生免 疫應答而導致的疾病狀態疫應答而導致的疾病狀態.：第1頁/共38頁第二頁，共38頁。 常見常見(chn jin)的幾種人類自身免疫性疾病的幾種人類自身免疫性疾病自身免疫病自身免疫病自身抗原

2、自身抗原免疫應答免疫應答HashimotoHashimoto氏甲狀腺炎氏甲狀腺炎甲狀腺素及細胞甲狀腺素及細胞自身抗體自身抗體AddisonAddison氏病氏病腎上腺細胞腎上腺細胞自身抗體自身抗體I I型糖尿病（型糖尿?。↖DDMIDDM）胰島胰島b b細胞細胞T TDTHDTH，自身抗體，自身抗體多發性硬化癥多發性硬化癥 (MS)(MS)神經髓鞘蛋白神經髓鞘蛋白T TDTHDTH，CTLCTL及自身抗體及自身抗體自身免疫性貧血自身免疫性貧血紅細胞膜表面蛋白紅細胞膜表面蛋白自身抗體自身抗體GoodpasturesGoodpastures綜合癥綜合癥腎及肺部基底膜腎及肺部基底膜自身抗體自身抗體重

3、癥肌無力（重癥肌無力（MGMG）乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體自身抗體（阻斷）自身抗體（阻斷）GraveGrave氏病氏病甲狀腺素受體甲狀腺素受體自身抗體（刺激）自身抗體（刺激）自發性不育癥自發性不育癥精子精子自身抗體自身抗體強直性脊椎炎（強直性脊椎炎（ASAS）脊椎關節脊椎關節CTLCTL？硬皮?。ㄓ财げ。⊿clerodermaScleroderma）胞核，心，肺，胃腸道胞核，心，肺，胃腸道，腎，腎自身抗體自身抗體類風濕性關節炎類風濕性關節炎 (RA)(RA)結締組織，結締組織，IgGIgG自身抗體，免疫復合物自身抗體，免疫復合物系統性紅斑狼瘡系統性紅斑狼瘡DNADNA，核蛋白，紅細胞，核蛋白，紅

4、細胞，血小板，血小板自身抗體，免疫復合物自身抗體，免疫復合物第2頁/共38頁第三頁，共38頁。*可測到高效價的自身抗體可測到高效價的自身抗體(kngt)和（或）自身應答性和（或）自身應答性T細胞細胞*自身抗體或應答自身抗體或應答T細胞細胞作用于自身組織細胞作用于自身組織細胞造成造成(zo chn)損傷或功能障礙損傷或功能障礙*病情轉歸與自身病情轉歸與自身(zshn)免疫應答強度密切相關免疫應答強度密切相關*反復發作和慢性遷延反復發作和慢性遷延*有遺傳傾向有遺傳傾向2、基、基 本本 特特 征征第3頁/共38頁第四頁，共38頁。1 1）器官）器官(qgun)(qgun)特異性特異性AIDAID：

5、如：糖尿病、多發性硬化癥等如：糖尿病、多發性硬化癥等2 2）全身性）全身性AIDAID： 如：系統性紅斑狼瘡、如：系統性紅斑狼瘡、 類風濕性關節炎等類風濕性關節炎等3、自身免疫性疾病、自身免疫性疾病(jbng)的分類的分類第4頁/共38頁第五頁，共38頁。二、自身免疫性疾病的致病相關因素二、自身免疫性疾病的致病相關因素(yn s) 異常自身免疫應答的發生機制主要在于異常自身免疫應答的發生機制主要在于 “自身耐受的破壞自身耐受的破壞”，機體產生自身抗體和（或），機體產生自身抗體和（或） 致敏淋巴細胞，損傷表達相應自身抗原的靶器致敏淋巴細胞，損傷表達相應自身抗原的靶器 官組織，導致疾病發生。官組織

6、，導致疾病發生。 第5頁/共38頁第六頁，共38頁。（一）抗原方面（一）抗原方面(fngmin)的因素的因素1、隱蔽抗原的釋放：、隱蔽抗原的釋放： 精子、眼內容物、神經髓鞘磷脂堿性蛋白精子、眼內容物、神經髓鞘磷脂堿性蛋白(dnbi)等等 手術、外傷、感染手術、外傷、感染 -交感性眼炎、自身免疫性睪丸炎交感性眼炎、自身免疫性睪丸炎2、自身抗原發生改變：、自身抗原發生改變： 生物、物理、化學（包括藥物）等因素生物、物理、化學（包括藥物）等因素 肺炎支原體感染肺炎支原體感染 紅細胞抗原改變紅細胞抗原改變 甲基多巴類藥物甲基多巴類藥物 血細胞抗原血細胞抗原 中性粒細胞吞噬中性粒細胞吞噬(tnsh)病原

7、體時釋放的溶酶體酶病原體時釋放的溶酶體酶 IgG變性變性 + 抗自身抗自身IgG抗體抗體 （類風濕因子）（類風濕因子） 類風濕性關節類風濕性關節第6頁/共38頁第七頁，共38頁。慢性病毒感染造成的自身慢性病毒感染造成的自身(zshn)免疫免疫第7頁/共38頁第八頁，共38頁。3、分子、分子(fnz)模擬：模擬：微生物抗原微生物抗原(kngyun)(kngyun)自身自身(zshn)(zshn)抗抗原原相似決定基（或交叉抗原）相似決定基（或交叉抗原）感染感染激活自身應答激活自身應答損損傷傷第8頁/共38頁第九頁，共38頁。溶血性鏈球菌溶血性鏈球菌腎小球基低膜、心肌腎小球基低膜、心肌(xnj)(x

8、nj)內膜內膜急性急性(jxng)(jxng)腎小腎小球腎炎、球腎炎、風濕性心臟病風濕性心臟病柯薩奇病毒柯薩奇病毒(bngd)(bngd)胰島胰島b b細胞細胞糖尿病糖尿病分子模擬分子模擬第9頁/共38頁第十頁，共38頁。Some autoimmune diseases are caused by cross reactivity between microbial and self antigens第10頁/共38頁第十一頁，共38頁。（二）免疫系統方面的因素1、MHC-II 類抗原表達異常 正常情況下 , 大多數組織器官僅表達 MHC-I 類抗原, 而不表達MHC-II 類抗原。在某些因素

9、 ( 如 IFN-Y) 作用下 , 組織細胞表面可異常表達 MHCII 類抗原 , 從而可能將自身抗原提呈給 Th 細胞, 啟動自身免疫應答 , 導致自身免疫病。 例如：健康人不表達MHC-II 類分子(fnz)，而胰島素依賴的糖尿病的胰島細胞異常高表達 MHCII 類抗原。第11頁/共38頁第十二頁，共38頁。2、免疫、免疫(miny)忽視被打破忽視被打破免疫忽視：指免疫系統對低水平抗原或低親和力抗原的刺激免疫忽視：指免疫系統對低水平抗原或低親和力抗原的刺激 不發生應答的現象。不發生應答的現象。 在胚胎期，針對低水平或低親和力自身抗原的淋巴細胞在胚胎期，針對低水平或低親和力自身抗原的淋巴細胞

10、克隆未被清除，使其成為潛在的自身反應性淋巴細胞。克隆未被清除，使其成為潛在的自身反應性淋巴細胞。 例如：病原體感染例如：病原體感染 激活提呈自身抗原的激活提呈自身抗原的DC 誘導誘導(yudo)MHC-II類抗原異常表達類抗原異常表達 誘導誘導(yudo)黏附分子表達增加黏附分子表達增加DC抗原抗原(kngyun)提呈能力提呈能力激活自身反應性淋巴細胞激活自身反應性淋巴細胞第12頁/共38頁第十三頁，共38頁。3、Tr功能失調功能失調4、活化誘導的細胞凋亡發生障礙、活化誘導的細胞凋亡發生障礙 生理狀態下，一次免疫應答結束時，大多數效應淋巴細胞生理狀態下，一次免疫應答結束時，大多數效應淋巴細胞發

11、生凋亡。發生凋亡。5、淋巴細胞多克隆、淋巴細胞多克隆(k ln)激活激活 BL的多克隆的多克隆(k ln)激活可產生自身抗體，與相應抗原結合后可激活可產生自身抗體，與相應抗原結合后可 造成免疫損傷。造成免疫損傷。 EB 病毒、病毒、LPS、HIVgP120 等是的超抗原，可直接非特等是的超抗原，可直接非特 異性地激活多克隆異性地激活多克隆(k ln) T 、 B 細胞細胞 。 例如：例如：EB 病毒感染病毒感染 ( 見于傳染見于傳染 性單核細胞增多癥性單核細胞增多癥 ) 后后 , 患者體患者體 內可出現多種抗體內可出現多種抗體 , 其中僅少部分是特異性抗病毒抗體其中僅少部分是特異性抗病毒抗體

12、, 其他則是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴細胞和紅細胞等的其他則是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴細胞和紅細胞等的 自身抗體。自身抗體。第13頁/共38頁第十四頁，共38頁。6 6、表位擴展、表位擴展(kuzhn)(kuzhn)（eoitope spreadingeoitope spreading） 抗原抗原(kngyun)(kngyun)表位表位優勢優勢(yush)(yush)表位表位隱蔽表位隱蔽表位初始接觸時初始接觸時激活免疫應答激活免疫應答后續免疫應答中后續免疫應答中激活免疫應答激活免疫應答 免疫系統對自身抗原或病原體的持續應答過程中，會相繼識別隱免疫系統對自身抗原或病原體的持續應答過程中，會相繼

13、識別隱蔽決定基，使誘發應答的抗原表位數目不斷增加，蔽決定基，使誘發應答的抗原表位數目不斷增加，T細胞先后對數種細胞先后對數種表位產生級聯應答。（表位產生級聯應答。（P195圖圖18-3） 決定基擴展決定基擴展是自身免疫病遷延并不斷加重的原因是自身免疫病遷延并不斷加重的原因AgTL優勢表位優勢表位隱蔽表位隱蔽表位隱蔽表位隱蔽表位第14頁/共38頁第十五頁，共38頁。（三）生理因素（三）生理因素 1 1、年齡、年齡 AID AID 發病率隨年齡增長而升高發病率隨年齡增長而升高, , 這這可能是由于老年人胸腺功能低下或衰老可能是由于老年人胸腺功能低下或衰老(shuilo)(shuilo)可導致免疫系

14、統功能紊亂可導致免疫系統功能紊亂, , 從而有從而有利于利于 AID AID 的發生的發生. . 2 2、性激素、性激素 多實驗研究與臨床資料提示多實驗研究與臨床資料提示 ,AID ,AID 可能與可能與性激素有關。性激素有關。 例如例如: :某些某些 AID AID在女性和雌性實驗動物的在女性和雌性實驗動物的發病率較高發病率較高, , 女性和男性患者之比女性和男性患者之比, , 在類風濕在類風濕性關節炎為性關節炎為 4 4：1,SLE 1,SLE 為為 10 10：1.1.另外另外 ,AID ,AID的的發病率與體內激素水平的波動相關。發病率與體內激素水平的波動相關。 第15頁/共38頁第十

15、六頁，共38頁。（四）遺傳因素（四）遺傳因素 1 1、AID AID 發病的家族性傾向發病的家族性傾向 AID AID 常有家系發病的現象。單卵雙生子和雙卵雙生子的發病模式以及某些與性染色體相關的常有家系發病的現象。單卵雙生子和雙卵雙生子的發病模式以及某些與性染色體相關的AID AID 均提示均提示, ,其發病與遺傳因素密切相關。其發病與遺傳因素密切相關。 2 2、MHCMHC與與AIDAID易感性關聯易感性關聯 對大樣本各種對大樣本各種( zhn) AID ( zhn) AID 病病 人進行人進行 HLA HLA 型別分析型別分析 , , 發現攜帶某些發現攜帶某些 HLA HLA 等位基因或

16、單元型的個體患特定等位基因或單元型的個體患特定 AID AID的頻率遠高于正常人群。的頻率遠高于正常人群。 第16頁/共38頁第十七頁，共38頁。 HLA 基因與自身基因與自身(zshn)免疫病相關性舉例免疫病相關性舉例 自身自身(zshn)免疫病免疫病 HLA 基因基因 相關系數相關系數 強直性脊柱炎強直性脊柱炎 B27 87.4 全身性紅斑狼瘡全身性紅斑狼瘡 DR3 5.8 I 型糖尿病型糖尿病 DR3/DR4 10 類風濕性關節炎類風濕性關節炎 DR4 5 橋本氏病橋本氏病 DR5 3 第17頁/共38頁第十八頁，共38頁。三、自身免疫病組織三、自身免疫病組織(zzh)的損傷機制的損傷機

17、制（一）自身抗體介導的損傷（一）自身抗體介導的損傷（II型超敏反應發生機制）型超敏反應發生機制） 1、帶自身抗原的靶細胞損傷、帶自身抗原的靶細胞損傷 激活補體激活補體 調理作用調理作用 ADCC 第18頁/共38頁第十九頁，共38頁。2、抗細胞、抗細胞(xbo)表面受體的自身抗體介導的細胞表面受體的自身抗體介導的細胞(xbo)功能障礙功能障礙 模擬配體作用：自身抗體與受體結合，可模擬相應配體作用模擬配體作用：自身抗體與受體結合，可模擬相應配體作用 刺激靶細胞刺激靶細胞(xbo)功能亢進。功能亢進。 如：毒性彌漫性甲狀腺腫患者血清中有如：毒性彌漫性甲狀腺腫患者血清中有 抗促甲狀腺激素受體的自身抗

18、體抗促甲狀腺激素受體的自身抗體 自身抗體自身抗體 + 促甲狀腺激素受體促甲狀腺激素受體 模擬促甲狀腺激素作用模擬促甲狀腺激素作用 刺激甲狀腺細胞刺激甲狀腺細胞(xbo)分泌過量的甲狀腺激素分泌過量的甲狀腺激素 甲狀腺功能亢進甲狀腺功能亢進第19頁/共38頁第二十頁，共38頁。第20頁/共38頁第二十一頁，共38頁。 抗胰島素受體的自身抗體抗胰島素受體的自身抗體(kngt) 組織表面胰島素受體組織表面胰島素受體 競爭性抑制胰島素競爭性抑制胰島素 與胰島素受體的結合與胰島素受體的結合 糖尿病糖尿病 競爭性阻斷競爭性阻斷(z dun)效應：效應： 如某些胰島素耐受性糖尿病患者體內有抗胰島素如某些胰島

19、素耐受性糖尿病患者體內有抗胰島素受體的自身抗體受體的自身抗體, ,自身抗體與天然配體競爭和受體的自身抗體與天然配體競爭和受體的結合或改變受體的結構抑制結合或改變受體的結構抑制(yzh)(yzh)受體功能受體功能第21頁/共38頁第二十二頁，共38頁。 重癥肌無力的患者重癥肌無力的患者(hunzh)有抗乙酰膽堿受體的自身抗體，有抗乙酰膽堿受體的自身抗體， 自身抗體自身抗體 競爭性抑制競爭性抑制 乙酰膽堿與乙酰膽堿受體的結合乙酰膽堿與乙酰膽堿受體的結合 并促使受體內化、降解并促使受體內化、降解 降低骨骼肌細胞對乙酰膽堿的反應性降低骨骼肌細胞對乙酰膽堿的反應性 肌無力肌無力介導受體的內化介導受體的內

20、化(ni hu)和降解：和降解：第22頁/共38頁第二十三頁，共38頁。Figure 11-14Figure 11-14重癥肌無力發生重癥肌無力發生(fshng)機制機制第23頁/共38頁第二十四頁，共38頁。（二）自身（二）自身(zshn)抗原抗原-抗體復合物介導的組織損傷抗體復合物介導的組織損傷 -III型超敏反應型超敏反應 例如例如 ；系統性紅斑狼瘡（；系統性紅斑狼瘡（SLE） 類風濕性關節炎（類風濕性關節炎（RA）等）等 第24頁/共38頁第二十五頁，共38頁。 細胞核物質細胞核物質( (如如DNADNA、RNARNA、核內可、核內可溶性蛋白溶性蛋白) )刺激機刺激機體體(jt)(jt

21、)產生抗核產生抗核抗體，形成抗體，形成ICIC，沉，沉積于周身毛細血管積于周身毛細血管、關節滑膜、心臟、關節滑膜、心臟瓣膜等處，引起全瓣膜等處，引起全身性損傷。身性損傷。第25頁/共38頁第二十六頁，共38頁。第26頁/共38頁第二十七頁，共38頁。Normal salivary glandSjogrens Syndrome salivary gland Sjogrens SyndromeSystemic Lupus Erythematosus第27頁/共38頁第二十八頁，共38頁。SLE SLE 患者血清患者血清(xuqng)(xuqng)中的抗中心粒中的抗中心?？贵w抗體第28頁/共38頁第

22、二十九頁，共38頁。免疫復合物在免疫復合物在 SLE SLE 患者患者(hunzh)(hunzh)皮下皮下沉積沉積第29頁/共38頁第三十頁，共38頁。Immunological damage in the kidneyNormal glomerulusGoodpastures syndrome(linear staining)IgA nephropathy(mesangial area staining)Post streptococcal GN(lumpy bumpy staining)第30頁/共38頁第三十一頁，共38頁。 RA RA 患患 者者 膝膝 關關 節節 滑滑 膜膜 皺皺 折折第31頁/共38頁第三十二頁，共38頁。 RA RA 患者患者(hunzh)(hunzh)手指關節實質性手指關節實質性損傷損傷第32頁/共38頁第三十三頁，共38頁。Autoimmunity: Rheumatoid Arthritis第33頁/共38頁第三十四頁，共38頁。（三）自身反應性（三）自身反應性TL介導的組織介導