1、腎淀粉樣變性是怎么回事?* 導讀：本文向您詳細介紹腎淀粉樣變性的病理病因，腎淀 粉樣變性主要是由什么原因引起的。* 一、腎淀粉樣變性病因* 一、發病原因近年來，學者們對病變組織中的沉積物進行了細致的化學分 析與研究，發現所有淀粉樣沉積物中85%- 95訥纖維成分，該纖維成分即為淀粉樣物質的前體蛋白，可溶于水和低離子強度的 緩沖液，分子量介于 400025000Da迄今已鑒定出20余種淀 粉樣物質的前體蛋白，這些蛋白質的一級結構各不相同，既可以以溶解的形式也可以以纖維的形式存在。以纖維形式存在時，X線衍射可以見到這些淀粉樣纖維具有共同的核心結構，即與淀粉樣纖維長軸垂直的反平行 B片層樣結構，因此

2、，也有些學者認為 淀粉樣變性是一種蛋白質二級結構病。研究還發現，明確這些蛋白質不僅具有病因學意義，與臨床表現、相關疾病、治療與預后 也有直接的關系，因此建議臨床醫生在確立淀粉樣變性的診斷以 后，要進一步分析淀粉樣沉積物質的化學組成。以下簡要介紹幾種主要的淀粉樣變前體蛋白。AL蛋白(amyloid-protein light chain derived, AL)是一種來源于單克隆免疫球蛋白輕鏈或其部分片段異常結構蛋白質，分子量500016000Da可隨尿排出。最常見的輕鏈成分為輕鏈 的Lamda(入)型，少數為Kappa( k )型，前者大約是后者的2倍。 研究發現，并非輕鏈的所有片段均有相同的

3、致淀粉纖維形成的特性，以其中的可變區V入與淀粉樣變關系最為密切，而且，具有 V入單克隆免疫球蛋白的患者更易有腎臟的受累且較少與骨髓 瘤相關。90%患者沉積的輕鏈成分中包含有恒定區序列，因此臨床可采用可與恒定區特異性結合的抗輕鏈血清用于對本病進行檢測。對另外10%冗積物不含恒定區的患者，可用抗 入鏈或抗K 鏈抗血清進行檢測。AL蛋白所致淀粉樣變是最常見的系統性淀 粉樣變性，本病可并發于B 細胞克隆的漿細胞病，如多發性骨髓瘤、淋巴瘤、巨球蛋白血癥。AL型淀粉樣變性患者近15%半有骨 髓瘤。大多數AL性淀粉樣變患者具有惡性程度很低的單克隆免 疫球蛋白病，利用敏感方法如濃集尿液的免疫固定法，可在86%

4、患者尿液中查到一種單克隆成分。AA蛋白(amyloid-protein A, AA)是從循環急性期反應物血清淀粉樣變 A蛋白(serum amyloid protein A , SAA陽亍變而來， 分子量為45009200Da,纖維肽鏈亞單位是由 76個氨基酸N端 分裂片段組成。SAA是一種高密度脂蛋白，在肝臟合成，在炎癥 發作時，SAA蛋白與由肝臟產生的 C反應蛋白的血中濃度同時升 高。SAA蛋白的產生受白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、腫瘤 壞死因子(TNF)等細胞因子的調節。Benditt等報道，AA蛋白的 氨基酸組成和氨基端的氨基酸殘基排列順序與AL蛋白不同，排列順序為精

5、氨酸-絲氨酸 -苯丙氨酸-苯丙氨酸-絲氨酸 -，或絲氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-絲氨酸-。這種AA蛋白缺乏半胱氨酸和蘇氨酸成分，而脯氨酸和繳氨酸含量也極少，從而確定AA蛋白與免疫球蛋白無關。AA蛋白所致淀粉樣變可見于任何一個有持續的血清急性期反應物產生的患者，如慢性炎癥所繼發性的淀粉樣變性病、家族性地中海熱、Muckle-Well 綜合征等。淀粉樣甲狀腺轉運蛋白(amyloid-transthyretin ， A-TTR)是家族性淀粉樣多神經病(familial amyloidoticpolyneuropathy , FAP)、家族性淀粉樣心肌病(familialamyloidotic card

6、iomyopathy , FAC卜玻璃體淀粉樣變性等疾病組織沉積的淀粉樣蛋白纖維。在TTR分子127個位點中目前已知至少達70 余種突變體與淀粉樣變有關，其中與FAP有關的突變最常見是第30 位上的纈氨酸被蛋氨酸所取代，而與FAC有關的是122位繳氨酸被異亮氨酸所替代。需要注意的是，在一些老年人中累及心臟的系統性淀粉樣變是由于正常固有的甲狀腺轉運蛋白在血液中存在的時間延長，野生型甲狀腺轉運蛋白作為淀粉樣蛋白沉積于心肌和其他組織所致，稱為老年系統性淀粉樣變性(senilesystemic amyloidosis ， SSA)。淀粉樣載脂蛋白AI(amyloid-apolipoprotein AI

7、 ， AApoAI)是高密度脂蛋白的主要成分，目前已知有10 種該蛋白淀粉樣變的前體蛋白，其中 7 種為單堿基替換，其他變異方式有插入或缺失。所致疾病是一種常染色體顯性遺傳病，臨床突出表現內臟淀粉樣變， 主要為心肌病變以及多神經病變，肝臟的病變也較為廣泛但肝功能良好，腎臟損害明顯，大部分最終發展為腎衰竭。淀粉樣纖維蛋白原 a鏈(amyloid-fibrinogen民chain ,AFib) 突變體編碼淀粉樣變原纖維，已知有4種突變體與疾病有關。 其中兩種為移碼突變，包括 524 位密碼子第3 個堿基缺失及522 密碼子缺失，從而導致554 位精氨酸被亮氨酸取代。其他突變有 526 位谷氨酸被纈

8、氨酸替代。臨床表現為遺傳性腎臟淀粉樣變，但家族史并不明顯，多數患者中年時出現蛋白尿或高血壓，410年進展為慢性腎衰竭。淀粉樣 B 2 微球蛋白(amyloid- (3 2 microglobilin , A- 3 2M) 其前蛋白是B 2-微球蛋白，分子量約1.2萬Da,是MHQ型分子 的恒定鏈，在所有有核細胞中表達，在正常循環中呈游離狀態，可由腎小球濾過，被近曲小管重吸收和分解。1980 年首次報道B2微球蛋白淀粉樣變，發生于長程血液透析患者。長期透析尤其是血液透析，導致血中B 2微球蛋白蓄積，透析器清除B 2微球蛋白少，蓄積的B 2-M沉積于尺神經及腕關節附近的肌腱處， 受累的骨骼出現囊性

9、變，臨床表現主要為腕關節的運動障礙，逐漸累及其他關節。除上述蛋白原纖維成分外，組織淀粉沉積物均含有一些非纖維成分，主要包括血清淀粉樣P 物質(setum amyloidP-component, SAP卜載脂蛋白E、肝素硫酸蛋白多糖等。SAPS白為一種胞質糖蛋白，為非纖維的淀粉樣蛋白，分子量為2.35萬Da。它由肝細胞產生并只在肝細胞分解，循環半衰 期為24h。SAP與C-反應蛋白有同源結構，但在炎癥時 SAP在血 中濃度并不升高，此點與 SAA蛋白不同。SAP有特異性的五聚體 結構， 有一個陽離子配體結合位點，單體可通過鈣依賴的方式與配體結合。淀粉樣變時，血清中 SAP持續保持在高濃度，提示其

10、 可能參與淀粉樣變的致病過程。SAP五聚體的結構可結合淀粉樣 蛋白并抑制其降解，利用SAP基因敲除的小鼠證實了 SAP對淀粉 樣變的促進作用，在沒有SAP存在時淀粉樣物質的沉積率明顯下 降。靜脈注射純化的SAP可選擇性地結合于淀粉樣沉積物，這一特點已被應用于臨床，使用放射標記的SAP對淀粉樣變性患者體 內的淀粉樣沉積進行定位并量化。載脂蛋白E 見于所有淀粉樣變性患者的淀粉沉積物中，載脂蛋白E4與Alzheimer病密切相關，也是其他形式淀粉樣變的高 危遺傳因子，但其致病機制仍不清楚。肝素硫酸蛋白多糖是一種基底膜成分，也見于所有的淀粉樣沉積物中，目前仍不清楚它的病理作用，一種能與其結合的陰離子硫

11、酸鹽能夠降低豚鼠獲得性淀粉樣變的淀粉纖維沉積，將來可用來作為一種有效的治療藥物。* 二、發病機制1. 淀粉樣變性病可能與機體的免疫功能異常、蛋白質代謝異常和結締組織的變性分解有關，但現認為是由于一族蛋白質沉積所致， 這組蛋白具有共同的特性，這些蛋白的過量產生有助其沉積，尤其在AL型淀粉樣變性病伴發多發性骨髓瘤患者。2. 在繼發性淀粉樣變性病和家族性地中海熱，部分在急性期合成增加的血清AA阿樸脂蛋白可作為 AA淀粉樣物質沉積；在B 2-M引起的淀粉樣變性病，B 2-M的血清水平增加，是由于產生 過多或分泌或降解減少所致，但沉積與血清水平無關，而有人認為B 2-M的血清水平增加，足以在組織中積累引

12、起淀粉樣變。長程血透患者A(3 2-M沉積的可能發病機制如下：(1)尿毒癥血透患者的腎功能喪失，腎小球濾出的B 2-M減少，血B2-M蓄積升高。長期應用一般透析器作血液透析者，因 銅仿膜及纖維素膜對B2-M清除極少。如換用PAN更、聚碉膜或 碳酸甲脂膜透析器，因對流清除 AB 2-M蓄量增加，且膜表面對 B 2-M的吸附增加，可使A(3 2-M清除增加，使血中B 2-M水平降 低。2 2) 透析液內毒素污染及透析膜作用可激活單核巨噬細胞及淋巴細胞，致使細胞因子如白介素-1(IL-1) 、 腫瘤壞死因子(TNF)及轉化生長因子(TGF)產生增加，并釋放入骨基質和軟骨中，促 使AB 2-M在骨沉積而致病。它們促進骨質吸收作用比甲狀旁腺 激素更大。3 .在一些淀粉樣蛋白，尤其是 ASC蛋白或AE蛋白，由于單個氨基酸的替代，使得沉積蛋白不同于正常的相似物，因此認為沉積可能直接與由于肽順序的改變而引起的分子生化特性變化有關。在AL型淀粉樣變，沉積的輕鏈常是原輕鏈的水解片段，偶爾為原輕鏈。4 .由于淀粉樣沉積的可能媒介的部分突變和分解，在 B 2-M 沉積中，所涉及的蛋白質比正常的B 2-M更偏酸性和高級糖基化的特征，糖基化（3 2-