1、低齡對丙戊酸易感，或阿斯匹林致低齡對丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYEREYE綜合征綜合征異煙肼危險度隨年齡增加，高齡多見膽汁淤積型，年異煙肼危險度隨年齡增加，高齡多見膽汁淤積型，年青人多見肝細胞型種族青人多見肝細胞型種族沒有沒有證據提示證據提示老年為老年為DILIDILI危險因素危險因素女性更易感，但她們吃藥也更多，在總體人群中相差女性更易感，但她們吃藥也更多，在總體人群中相差不大。對氟烷、氟氯西林、異煙肼、呋喃妥因、氯丙不大。對氟烷、氟氯西林、異煙肼、呋喃妥因、氯丙嗪和紅霉素更易感嗪和紅霉素更易感已證實自身免疫型已證實自身免疫型DILIDILI主要發生于女性。主要發生于女性。女性更多為肝細胞

2、型損傷，占女性更多為肝細胞型損傷，占DILIDILI肝衰的大多數。肝衰的大多數。男性發生硫唑嘌呤肝損的危險性增高男性發生硫唑嘌呤肝損的危險性增高UetrechtUetrecht報告報告10mg/d10mg/d以下劑量的藥物很少以下劑量的藥物很少發生發生DILIDILI，但每天，但每天1000mg1000mg以上者易發生特以上者易發生特發性發性DILIDILI。600600例例DILIDILI的藥物劑量統計結果：的藥物劑量統計結果：9%9%小于小于10 mg/d10 mg/d14%14%為為11-49 mg/d11-49 mg/d77%77%大于大于50 mg50 mg主要在肝臟代謝的藥物，有更

3、高的主要在肝臟代謝的藥物，有更高的ALTALT異常率、肝異常率、肝衰率、肝移植率和死亡率，但與黃疸無關。衰率、肝移植率和死亡率，但與黃疸無關。1212種不在肝代謝的藥物種不在肝代謝的藥物沒有肝衰、移植和死亡報沒有肝衰、移植和死亡報告告利塞膦酸鹽利塞膦酸鹽 , ,阿屈膦酸鹽阿屈膦酸鹽, ,氫氯噻嗪氫氯噻嗪, ,納多洛爾納多洛爾, ,頭孢地尼頭孢地尼頭孢丙烯頭孢丙烯, ,加巴噴丁加巴噴丁, ,二甲雙胍二甲雙胍, ,頭孢氨芐頭孢氨芐, ,苯佐那酯苯佐那酯 頭孢呋辛頭孢呋辛, ,索他洛爾索他洛爾l膽道排泄的比尿液排泄的黃疸風險高膽道排泄的比尿液排泄的黃疸風險高慢肝不是發生慢肝不是發生DILIDILI的

4、前提，但慢肝中的前提，但慢肝中DILIDILI易感，仍有爭議。易感，仍有爭議。脂肪肝易感？脂肪肝易感？HIVHIV感染感染糖尿病糖尿病 通常認為通常認為CYPsCYPs 在在DILIDILI發病中起作用發病中起作用, ,但研但研究證明其沒有起主要作用究證明其沒有起主要作用 。2 2相酶的變異有重要作用相酶的變異有重要作用N-acetyltransferaseN-acetyltransferase 2 (NAT2) 2 (NAT2) Glutathione S-transferase Glutathione S-transferase manganese superoxide dismutase

5、 (MnSOD) manganese superoxide dismutase (MnSOD) 肝膽轉運子：肝膽轉運子： MRPMRP家族的糖蛋白和膽鹽輸出泵家族的糖蛋白和膽鹽輸出泵 (BSEP, (BSEP, ABCB11ABCB11) ) 排除法：通過病史、臨床表現、實驗室結果和隨后的排除法：通過病史、臨床表現、實驗室結果和隨后的病程病程八大要素八大要素服藥到發病的時間服藥到發病的時間定義定義：指服藥第一天起至出現癥狀、黃疸：指服藥第一天起至出現癥狀、黃疸或實驗室異常的時間或實驗室異常的時間l選病初的標本準確，病程中不準確。選病初的標本準確，病程中不準確。l肝組織學時間點：最初幾天或幾周，

6、肝細胞肝組織學時間點：最初幾天或幾周，肝細胞損傷最明顯，而膽汁淤積特征在后期更明顯損傷最明顯，而膽汁淤積特征在后期更明顯l臨床癥狀和生化的相關性、組織學判斷時間臨床癥狀和生化的相關性、組織學判斷時間點要進一步研究確認點要進一步研究確認 l總體上，混合或膽汁淤積慢于肝細胞型可用性不高可用性不高DILINDILIN的定義的定義（A A）known : 50 cases,l抗腫瘤藥、抗逆轉錄病毒藥和抗癆藥抗腫瘤藥、抗逆轉錄病毒藥和抗癆藥 l不一定都會出現反應不一定都會出現反應沒有特征性的病理改變沒有特征性的病理改變嗜酸細胞浸潤、肉芽腫、區帶性壞死等嗜酸細胞浸潤、肉芽腫、區帶性壞死等需要客觀的前瞻性研

7、究證明病理在需要客觀的前瞻性研究證明病理在DILIDILI診治診治中的作用中的作用（一）診斷步驟（一）診斷步驟1. 嚴格排除其它原因肝損傷嚴格排除其它原因肝損傷2. 鑒別藥物特異的臨床特征鑒別藥物特異的臨床特征(1) 肝功能異常的類型肝功能異常的類型(2) 潛伏期：潛伏期：用藥至發生不良反應的時間用藥至發生不良反應的時間(3) 有無免疫介導的過敏反應有無免疫介導的過敏反應(4) 停藥后肝臟生化功能等改變停藥后肝臟生化功能等改變Roussel Uclaf Causality Assessment Method 服藥到不良反應發生的時間停藥后肝臟生化功能的改變相關的危險因素可疑肝損藥物已知的肝臟毒

8、性和患者的合并用藥情況lBetter agreement in initial causality with expert opinion than with RUCAM, particularly higher scoring cases lRUCAM underestimates drug -injury associationlExpert opinion exhibits less variability than RUCAM, also in higher scoring caseslIs expert opinion truly better than RUCAM? lExpert

9、 opinion is clearly not perfect requires standardization of terms and definitions不同藥物造成的血清氨基轉移酶和膽紅素的同時升高患者的死亡率在10%和50%之間ALT 和TB 若無膽道梗阻的因素和Gilbert綜合征，那么其死亡率一般在左右FDA用于評估新開發藥物的安全性cases with jaundice, serum ALT levels elevated more than 10-fold, and ALP levels elevated less than 2-fold should be conside

10、red to meet the criteria of Hys law. 立即停用有關藥物和可疑藥物 輕度可短期康復 肝功衰竭者按肝功衰竭處理N-乙酰半胱氨酸 左卡尼?。ㄈ舛緣A）治療丙戊酸誘導的線粒體損傷甾體類激素 易善復GSHAutoimmune hepatitis/DILIlStopping the drug may or may not be enoughlUse of steroids seems logicallBut when? lIf given early, not certain what you are treatinglIf one waits, is there a point that is too late?1、闡明CYP多態