1、臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical PharmacologyPenicillin 1941Methicillin 1959vancomycin 1958linezolid 2000PCase producing SA 1944MRSA 1961VRE 1986Palumbi, S. R.,Science,293:1786-90,2001.VRSA 2002LRE 1999臨臨床床藥藥理理研研究

2、究所所Peking University Institute of Clinical PharmacologyIf you put a frog in boiling water, it is going to jump outIT WILL BOIL TO DEATH!If you put the frog in a pot of water, then slowly bring the water up to boil臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology衛(wèi)生部5月6日視頻會議臨臨床床藥藥理理研研

3、究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology醫(yī)院抗菌藥物管理第一負(fù)責(zé)人: 醫(yī)療機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)人抗菌藥物管理工作組 醫(yī)務(wù)、藥學(xué)、感染性疾病、臨床微生物、護(hù)理、醫(yī)院感染管理等部門負(fù)責(zé)人臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology支撐體系 感染性疾病科 臨床藥學(xué) 臨床微生物臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology感染性疾病現(xiàn)狀 各種新發(fā)傳染病不斷出現(xiàn), 如A

4、 I D S 、S A R S 、H1N1流感等; 已經(jīng)得到良好控制的傳染病再度增加, 發(fā)病呈上升態(tài)勢, 如結(jié)核病、各種性傳播疾病等; 細(xì)菌耐藥性的迅速增加, 感染治療面臨困境; 醫(yī)院感染成為威脅患者安全的重要公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology感染性疾病科現(xiàn)狀-1 感染疾病科傳染病 病毒性肝炎及相關(guān)性肝病 感染疾病科、消化內(nèi)科 肺部感染(包括SARS) 感染疾病科、呼吸內(nèi)科 發(fā)熱待查 感染疾病科、呼吸內(nèi)科、血液科、風(fēng)濕免疫科臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking Universit

5、y Institute of Clinical Pharmacology 感染病?？漆t(yī)師數(shù)量嚴(yán)重不足 ?？漆t(yī)師隊(duì)伍的基礎(chǔ)素質(zhì)尚待提高 中專及以下45.9%，大專24.1%，本科28.7%，碩士1.3% 無職稱4.6%，初級42.2%，中級35.6%，高級17.6% 缺乏?？婆嘤?xùn)準(zhǔn)入制度感染性疾病科現(xiàn)狀臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）醫(yī)院感染科 UCSF醫(yī)院總床位800張 感染科團(tuán)隊(duì) 醫(yī)生：44人(教授14，副教授17，主治醫(yī)生13人） 藥理學(xué)：4人 微生物室：19人

6、 研究生：21人 管理人員：8人 臨床和微生物室密切協(xié)作，一線醫(yī)生與微生物室人員合作密切 臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology 住院患者會診與門診 每日會診量4-10人 臨床小組組成 主治醫(yī)師1人：指導(dǎo)診治，臨床教學(xué)； 研究生1人：收集臨床資料，初步分析，教學(xué) 住院醫(yī)、醫(yī)學(xué)生3-4人：收集臨床資料 臨床藥師1人：提供藥學(xué)支持 每日查房2次 直接去微生物實(shí)驗(yàn)室了解細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 工作內(nèi)容：院內(nèi)獲得性感染、免疫受損人群的感染、HIV/AIDS、發(fā)熱患者的診治；指導(dǎo)抗生素的使用；門診患者的診治和隨診加州大學(xué)

7、舊金山分校（UCSF）醫(yī)院感染科臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology 私立綜合醫(yī)院：2000張床位 感染科：40張床位，包括： 氣溶膠隔離病房：TB，SARS，禽流感 接觸性隔離病房：多重耐藥菌感染，免疫缺陷患者感染 普通床20-25張：HIV/AIDS，呼吸道感染，外科術(shù)后感染，發(fā)熱待查等 國家對于隔離病房給予資助臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology 感染科構(gòu)建 感染?？漆t(yī)師：5-6人 感染科研修：5-

8、10人（病房，科研） 住院醫(yī)生，醫(yī)學(xué)生；10-15人 微生物實(shí)驗(yàn)室：10人 感染醫(yī)師兼任醫(yī)院感染管理科主任 工作內(nèi)容 感染科病房 門診：HIV/AIDS咨詢，其他感染性疾病 院內(nèi)感染性疾病會診：抗生素使用臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology理想的感染性疾病科 細(xì)菌感染性疾病的診治 發(fā)熱待查 抗菌合理應(yīng)用 醫(yī)院感染的診治 病原微生物科 傳染病 腸道感染、發(fā)熱門診臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology專業(yè)結(jié)構(gòu)學(xué)

9、科目的：以感染性疾病診斷、治療和預(yù)防為主要目的臨床專科 傳染性感染病 發(fā)熱門診、腸道門診、肝炎、腸道傳染病 傳染病病房等 非傳染性感染病 內(nèi)科門診病房、發(fā)熱待查、真菌感染、細(xì)菌感染、院內(nèi)感染 等臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology職責(zé)要求 感染性疾病的診治 發(fā)熱待查的診斷與鑒別診斷 醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物合理應(yīng)用的指導(dǎo)與管理 臨床微生物檢查與結(jié)果解釋 院內(nèi)感染控制與調(diào)查 新發(fā)感染性疾病的診療與控制臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical P

10、harmacology臨床藥學(xué) 抗感染臨床藥師是抗菌藥物應(yīng)用安全、有效的保障： 用藥劑量 給藥方式 配伍禁忌 不良反應(yīng)監(jiān)測臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology臨床微生物 經(jīng)驗(yàn)治療的依據(jù) 目標(biāo)治療的保障 院內(nèi)感染爆發(fā)的哨兵臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology信息系統(tǒng)建設(shè) 科學(xué)合理管理抗菌藥物的重要手段快速、準(zhǔn)確、公正臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of C

11、linical Pharmacology 細(xì)菌細(xì)菌 患者患者毒性毒性藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)藥效動力學(xué)藥效動力學(xué)防御功能防御功能感染感染耐藥耐藥抗菌治療三角抗菌藥物抗菌藥物臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology合理用藥一般原則 5R原則： Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Right Time. 對適當(dāng)?shù)幕颊咴谇‘?dāng)?shù)臅r間按照正確的途徑使用正確劑量的合適藥物臨臨床床藥藥理理研研究究所所Pek

12、ing University Institute of Clinical Pharmacology2005年4月The New England Journal of Medicine 雜志提出了優(yōu)化抗菌治療的概念臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology藥物在人體中藥物在人體中的吸收、分布、的吸收、分布、代謝和清除的代謝和清除的過程，是藥物過程，是藥物作用與抗菌效作用與抗菌效果以及體外藥果以及體外藥代動力學(xué)參數(shù)代動力學(xué)參數(shù)與殺菌效果的與殺菌效果的關(guān)系關(guān)系藥物在體內(nèi)藥物在體內(nèi)發(fā)揮的作用，發(fā)揮的作用，涉及藥物

13、的涉及藥物的濃度與藥理濃度與藥理作用、毒副作用、毒副反應(yīng)之間的反應(yīng)之間的關(guān)系關(guān)系血漿濃度血漿濃度-時時間曲線中的間曲線中的曲線下面積曲線下面積血漿中藥物血漿中藥物的峰濃度的峰濃度藥物的半藥物的半衰期衰期MIC藥效動力學(xué)藥效動力學(xué)(AUC)Cmax藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)和藥效動力學(xué)(PK&PD)及其參數(shù)及其參數(shù)TMIC藥物血漿濃度藥物血漿濃度高于高于MIC的時的時間比例間比例殺菌效應(yīng)作用殺菌效應(yīng)作用的時間的時間病原菌的病原菌的清除率清除率耐藥菌的發(fā)耐藥菌的發(fā)生率生率藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Cl

14、inical Pharmacology臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology時間（時間（h)血峰濃度血峰濃度PeakPeak有效濃度有效濃度(MIC(MIC9090值值) )有效濃度維持時間有效濃度維持時間平均血藥濃度平均血藥濃度(mg/L)中毒濃度中毒濃度治療范圍（治療窗）治療范圍（治療窗）達(dá)峰時間達(dá)峰時間tmax作用強(qiáng)度作用強(qiáng)度臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical PharmacologyPK/PD對臨床療效評價的作用2.Pai

15、 AB et al. Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 13, No 3 (July), 2006: pp 259-270僅靠僅靠PK或或PD單方面無法全面地評價和估計(jì)抗生素的殺菌效應(yīng)，單方面無法全面地評價和估計(jì)抗生素的殺菌效應(yīng)，通常都將兩者結(jié)合起來對藥物進(jìn)行考察，然后制定給藥方案通常都將兩者結(jié)合起來對藥物進(jìn)行考察，然后制定給藥方案臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of

16、 Clinical Pharmacology殺菌效果與抗菌藥物濃度關(guān)系0246864 x M IC16 x M IC4 x M IC1 x M IC0.25 x M ICControlTim e (hours)02460246Log10 cfu/mL23456789妥布霉素妥布霉素環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星替卡西林替卡西林臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology-內(nèi)酰胺類體內(nèi)試驗(yàn)Time Above MIC (% of Interval)020406080100Mortality (%)020406080100C

17、ephalosporins PenicillinsCraig WA, Andes D. Inter J Antimicrob Agents 2002; 19: 261-8Craig WA, Andes D. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: 255-9 Dagan R, et al. J Infect Dis. 1997; 176: 1253-9Time Above MIC (%)020406080100Bacterial Eradication (%)020406080100PSSPPISP-PRSPH. influenza臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking

18、 University Institute of Clinical Pharmacology濃度依賴性抗生素(AUC/MIC)AUC/MICAUC/MIC有效有效率率 % %臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology根據(jù)抗菌藥物PK/PD制定給藥方法抗菌藥物抗菌藥物抗菌藥物抗菌藥物評價因素評價因素給藥方案給藥方案非濃度依賴性非濃度依賴性（短（短PAE) -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類T MIC縮短給藥間隔縮短給藥間隔非濃度依賴性非濃度依賴性（長（長PAE)糖肽類、阿奇霉素、糖肽類、阿奇霉素、四環(huán)素、林可霉素四環(huán)素、林

19、可霉素AUC/MIC劑量和給藥間隔劑量和給藥間隔濃度依賴性濃度依賴性喹諾酮類、氨基糖喹諾酮類、氨基糖苷類、達(dá)托霉素苷類、達(dá)托霉素AUC/MIC、Cmax/MIC增加給藥劑量增加給藥劑量臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical PharmacologyMortality Impact of Inadequate Therapy菌血癥和感染中毒性休克菌血癥和感染中毒性休克Inadequate020406080DhainautMacArthurHarbarthGarnacho-Montero臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking U

20、niversity Institute of Clinical Pharmacology呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎AdequateInadequateLuna, et al. Chest 1997;111:676685; lvarez-Lerma, et al. Intensive Care Med 1996;22:387394;Rello, et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Kollef, et al. Ann Intern Med 1995;122:743748;Clech, et al. Intensive Care

21、 Med 2004;30:13271333; Garnacho-Montero, et al. Intensive Care Med 2005;31:649655020406080100Garnacho-MonteroClechKollefRellolvarez-LermaLuna臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥機(jī)制1 抗生素與細(xì)菌受體或靶部位結(jié)合的降低抗生素與細(xì)菌受體或靶部位結(jié)合的降低 -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素糖肽類糖肽類夫西地酸夫西地酸喹諾酮類喹諾酮類2 產(chǎn)生破壞抗

22、生素的酶產(chǎn)生破壞抗生素的酶-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素氯霉素氯霉素氨基糖苷類氨基糖苷類3 穿透細(xì)菌的能力降低穿透細(xì)菌的能力降低- 內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類喹諾酮類喹諾酮類氨基糖苷類氨基糖苷類4 泵出細(xì)菌將藥物排出的能力增強(qiáng)泵出細(xì)菌將藥物排出的能力增強(qiáng)四環(huán)素、喹諾酮類等四環(huán)素、喹諾酮類等 臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology嘿，我們只吃綠蟲子！臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology臨臨床床藥藥理理研研究究所所Pek

23、ing University Institute of Clinical Pharmacology臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology1敏感菌耐藥菌死菌23臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology2株/十億MIC200株/十億20 000株/10億免疫功能抑制既往感染既往抗生素使用突破免疫系統(tǒng)耐藥突變的選擇性擴(kuò)增耐藥突變的選擇性擴(kuò)增有效清除健康免疫系統(tǒng)急性感染/治療失敗時間Hansen & Blond

24、eau 2002臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical PharmacologyMPC控制耐藥突變的選擇性擴(kuò)增控制耐藥突變的選擇性擴(kuò)增耐藥突變的選擇性擴(kuò)增。在感染期間，敏感菌株和首步耐藥突變菌株均存在，當(dāng)藥物劑量達(dá)到MPC水平時，則可通過藥物溶解作用直接清除感染，或通過免疫系統(tǒng)促進(jìn)清除感染。直接清除直接清除感染感染在免疫系統(tǒng)幫助下在免疫系統(tǒng)幫助下控制和清除感染控制和清除感染控制耐藥控制耐藥突變株突變株MPC 野生型菌株耐藥突變株臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clini

25、cal PharmacologyMSW的臨床意義 MSW越小、抗菌藥物處在該窗口的時間越短，細(xì)菌耐藥可能性越小 關(guān)閉MSW可以通過以下方式獲得 提高給藥劑量：由于藥物安全性問題，臨床用藥無法保證無限提高用藥劑量，因此該法難以在臨床上推廣 臨床盡量選用MSW窄的抗菌藥臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology單劑替考拉寧靜脈給藥后平均血漿濃度T 6 mg/kgT 3 mg/kg12243672849648600小 時110010血漿濃度 (mg/L)Verbist et al, 1984, AAC,26,8

26、81-886V 500 mg臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology10001001010.108 121624時間 (天數(shù))血漿濃度 (mg/L)Thompson et al 1992, B&DD,13, 213-220替考拉寧多次靜脈給藥后平均血漿濃度6mg/kg12mg/kg臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology初始劑量對谷濃度的影響ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTH

27、ERAPY, July 2004, p. 23942399臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology45Tissue concentration of linezolid as a percentage of plasma concentration40%1040%1177%10146%16(48-332%)10%950-60%8Teicoplanin 20%730%611-17%4,50-18%2,37-13%1Vancomycin 61%1594%12104%14450%1370%1360%12Lin

28、ezolid Peritoneal dialysis fluid Muscle Inflammatory blister fluid ELF CSF Bone Tissue 1.Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins1984; 8.Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001;16.Olivier et al., 2006臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical Pharmacology46Slide 39 of 45臨臨床床藥藥理理研研究究所所Peking University Institute of Clinical P