1、作用于心血管系統的藥物 第二十一講 抗充血性心力衰竭藥 主講人：石 卓（副教授） 吉林大學基礎醫學院藥理教研室抗充血性心力衰竭藥充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF）或稱慢性心功能不全，是指在適度的靜脈回心血量下，心排出量的絕對或相對減少，不能滿足機體組織需要的一種病理生理狀態。 主要表現為全身疲乏、呼吸短促、心率加快、頸靜脈怒張、外周水腫、胃腸道淤血、肺水腫等癥狀。抗充血性心力衰竭藥一、CHF時心肌結構與功能的變化心血管重構（remodeling）又稱心臟及血管構型重建，是CHF加劇、惡化的基礎，是心臟形態結構的多種病理變化之總和,是一種自身不斷的進程。

2、形態學變化 心功能變化抗充血性心力衰竭藥 二、CHF 時神經內分泌和受體與其信號轉導的變化（一）神經內分泌變化1.交感神經系統的激活及受體與其信號轉導的變化2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活3.其他因素抗充血性心力衰竭藥（二）心肌腎上腺素受體與其信號轉導的變化 嚴重CHF時， 1受體密度下降，與G蛋白脫偶聯并減敏。抗充血性心力衰竭藥治療CHF的藥物分類1.強心苷類 地高辛2.血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗藥 卡托普利、依那普利及氯沙坦等。3.利尿藥 氫氯噻嗪、呋噻米、螺內酯等。4.其他治療CHF的藥物（1） 受體阻斷藥 卡維地洛、美托洛爾（2）鈣通道阻滯藥 氨氯地平（3）非苷類

3、正性肌力藥 兒茶酚胺類 扎莫特羅、多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制藥 米力農、維司力農（4）其他血管擴張藥 硝酸甘油、肼屈嗪、硝普鈉、哌唑嗪等。抗充血性心力衰竭藥四、強心苷類OOHHHHOHCH3HCH3OOHC18H31O9136121417洋地黃毒糖內酯環甾核苷元抗充血性心力衰竭藥地高辛（digoxin）體內過程 1吸收 地高辛吸收比例波動大，可變動在20%80%，生物利用度差異顯著，約為60%80%，可能與藥物顆粒大小及藥物溶出度有關。2分布 強心苷與血漿蛋白結合比例不同，血漿t1/2各異，地高辛可分布于全身各種組織，以腎、心及骨骼肌中濃度較高。3代謝 地高辛在體內代謝較少，主要被還原為雙氫地

4、高辛等，其形成過程有賴于腸道細菌的存在。4排泄 地高辛以原形從腎臟排出，約占60%90%，腎功能不全者易中毒。T1/2 為36h。抗充血性心力衰竭藥藥理作用正性肌力作用負性頻率作用負性傳導作用與其直接作用于強心苷受體有關與其作用于自主神經及腎，影響神經-激素-體液的調節及心肌細胞電生理等有關。抗充血性心力衰竭藥1.正性肌力作用 地高辛對心臟具有直接的選擇性作用，可加強心肌收縮力，即正性肌力作用（positive inotropic action）。這一作用可使最大收縮張力及最大收縮速率的提高，使心肌收縮有力而敏捷，表現為左室內壓最大上升速度dp/dtmax 增大，心肌最大縮短速度Vmax加快，

5、由此可明顯加強衰竭心臟的收縮力，增加心排出量，從而解除心功能不全的癥狀。而在CHF狀態下，因強心苷可通過間接反射性作用，抑制正處于興奮狀態的交感神經活性，從而使外周阻力并不增加，得以保持心排出量增加。抗充血性心力衰竭藥 【正性肌力作用機制】 地高辛選擇性與心肌細胞膜上Na+-K+ATP酶 結合并抑制其活性，可以認為Na+-K+ATP酶就是地高辛的受體。能增加興奮時心肌細胞內Ca2+，這是地高辛正性肌力作用的基本機制。抗充血性心力衰竭藥抗充血性心力衰竭藥 治療量地高辛抑制Na+-K+ATP酶活性約20，結果是細胞內Na+增多，K+減少。當細胞內Na+增多時，激活Na+-Ca2+交換機制，使Na+

6、內流減少，Ca2+外流減少，或者是使Na+外流增加的同時，Ca2+內流增加。其結果是細胞內Ca2+量增加，促使肌漿網的鈣釋放，即“以鈣釋鈣”的過程。在地高辛作用下，心肌細胞內可利用的Ca2+增加，使心肌收縮力加強。 抗充血性心力衰竭藥2.負性頻率作用（negative chronotropic action） 使因CHF時加快的心率減慢。這一作用繼發于正性肌力作用。由于心排出量增多，作用于頸動脈竇、主動脈弓的壓力感受器，反射性興奮迷走神經使心率減慢。此外，還可增敏竇弓感受器，直接興奮迷走神經、結狀神經節及增加竇房結對乙酰膽堿的反應性。抗充血性心力衰竭藥 負性頻率作用有利于解除心功能不全的癥狀，

7、因心率減慢可增加心臟休息時間，同時又可使舒張期延長，靜脈回心血量增多，得以保證心排出量增加,與此同時冠狀動脈血液灌注改善，從而有益于心肌的營養供應。抗充血性心力衰竭藥3.負性傳導作用 由于增強心肌收縮力，心排出量增加，反射性興奮迷走神經，在房室結強心苷可因迷走神經興奮而減慢Ca2+內流，使傳導減慢，在心電圖上表現為P-R間期延長。大劑量時可因直接作用而減慢房室和浦氏纖維的傳導速度。抗充血性心力衰竭藥4.對心肌耗氧量的影響 決定心肌耗氧量的主要因素是室壁張力、每分鐘射血時間及心肌收縮力。雖然地高辛可使CHF的心肌收縮力增強，心肌耗氧量增多，但基于正性肌力作用，使射血時間縮短，心室內殘余血量減少，

8、心室容積縮小，室壁張力下降以及負性頻率的綜合作用，心肌總耗氧量并不增加。這是地高辛區別于兒茶酚胺類藥物的顯著特點。 抗充血性心力衰竭藥5.對心肌電生理特性的影響 電生理特性 竇房結 心房 房室結 浦肯野纖維 自律性 傳導性 有效不應期 抗充血性心力衰竭藥6.對心電圖的影響 治療劑量的地高辛最早引起T波幅度減小、低平或倒置。S-T段呈魚鉤狀，與動作電位2相縮短有關，是臨床判斷是否應用地高辛的依據。P-R間期延長，反映傳導速度減慢；Q-T間期縮短，說明浦肯野纖維和心室肌動作電位時程縮短；P-P間期延長，反映心率減慢。中毒劑量可出現各種類型的心律失常，ECG檢查可發現其相應的改變。 抗充血性心力衰竭

9、藥(二)對自主神經的作用1.抑制交感神經活性： 可能機制為直接作用于腎，減少腎素釋放并降低血漿腎素活性；抑制RAAS，從而降低交感神經的緊張度。也有反射性降低交感活性的因素參與。抗充血性心力衰竭藥2.直接增強迷走神經的活性是其作用于多個部位的結果 敏化竇弓及心內壓力感受器 興奮迷走中樞增強迷走神經傳出沖動 增強心肌對乙酰膽堿的敏感性抗充血性心力衰竭藥3.中毒劑量的強心苷對神經內分泌的作用是增強交感神經的活性 激活交感中樞及外周交感神經的興奮作用； 促鈣內流致遲后除極及觸發活動，增強自律性。抗充血性心力衰竭藥4.對腎的作用 在CHF時地高辛通過加強心肌收縮力，心排出量增多，腎血流增加，間接產生利

10、尿作用；亦可抑制腎小管細胞Na+-K+ATP酶,減少腎小管對Na+的重吸收，產生直接利尿作用。抗充血性心力衰竭藥臨床應用1治療CHF 對正常及衰竭心臟，無論是心房肌還是心室肌均有正性肌力作用，無脫敏及快速耐受性，因此可用于各種原因所致的心功能不全。對伴有心房纖顫和心室率快的CHF療效最好；對高血壓、瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量的CHF療效良好；對貧血、甲狀腺功能亢進及維生素B1缺乏所致能量產生障礙的CHF療效較差。抗充血性心力衰竭藥2抗心律失常心房纖顫：心房率為400600次/分，此時可有過多的沖動下傳到心室，引起心室率過快（100200次/分），影響心臟排出足夠的血液，導致嚴重循環障礙。

11、地高辛抑制房室傳導，使較多的沖動不能穿透房室結到達心室而隱匿在房室結中，減慢心室率。地高辛是降低房顫心室率的首選藥物。抗充血性心力衰藥心房撲動：心房率達300360次/分，與心房纖顫相比，心房的異位節律相對較規則，但沖動穿透力強，容易傳入心室，使心室率過快而難以控制。地高辛可縮短心房的有效不應期，使心房撲動轉為顫動，繼之減慢心室率，是治療心房撲動的常用藥物。停藥后，其縮短不應期的作用消除，相對地延長了有效不應期而停止折返，有可能恢復竇性節律。抗充血性心力衰竭藥陣發性室上性心動過速： 可通過提高迷走神經活性而終止，在采用壓迫頸動脈竇等方法無效時，可用地高辛。現已少用。抗充血性心力衰竭藥不良反應1

12、胃腸道反應胃腸道反應 厭食、惡心、嘔吐及腹瀉等。劇烈嘔吐應減量或停藥，是最常見的早期中毒癥狀。2中樞神經系統反應中樞神經系統反應 眩暈、頭痛、失眠、疲倦及譫妄等癥狀。定向障礙、黃視、綠視及視力減退等癥狀。視覺障礙屬中毒先兆，是停藥指征之一。3心臟反應心臟反應 可出現各種不同程度的心律失常，是最嚴重的中毒反應。快速型心律失常：地高辛中毒可引起室性早搏、二聯律，出現較早而常見（33%），是停藥的指征之一。也可出現房性、房室結性、室性心動過速，甚至發生室顫。房室傳導阻滯：地高辛中毒可引起各種程度的房室傳導阻滯。竇性心動過緩：地高辛降低竇房結的自律性，心率低于60次/分，亦屬中毒先兆，是停藥指征之一。

13、抗充血性心力衰竭藥 中毒的防治中毒的防治 (1)(1)快速型心律失常快速型心律失常 與抑制Na+-K+ATP酶引起異位起搏點的自律性提高有關。靜脈滴注氯化鉀或苯妥英鈉可與強心苷競爭Na+-K+ATP酶，降低自律性。苯妥英鈉可抑制遲后除極所引起的觸發活動，并加速房室傳導以抵消地高辛的抑制作用。 對室性心律失常，如室性心動過速及心室顫動應選用利多卡因。對極嚴重的地高辛中毒者，可用地高辛抗體Fab片段靜脈注射，對抗作用強、顯效快，每80mgFab片段能拮抗1mg地高辛。(2)(2)緩慢性心律失常緩慢性心律失常 如竇性心動過緩和房室傳導阻滯可選用阿托品治療。抗充血性心力衰竭藥給藥方法1負荷量法 首先在短期內給予較大劑量以達全效量（“洋地黃化量”），即出現最大療效，再逐日給予維持量以補充每日消除的劑量。例如首次口服給予地高辛0.25mg0.5mg，以后每68小時給予0.25mg至全效量，而后每日給予0.125mg0.5mg維持。此種給藥方式可根據病情分為速給法和緩給法，現已少用。2維持量法 目前已廣泛采用此給藥方法，可明顯降低毒性反應的發生率。按一級消除動力學的規律每日給予維持量