1、腫瘤聯合化療與用藥順序腫瘤聯合化療與用藥順序 生化原理生化原理 細胞周期增殖動力學細胞周期增殖動力學采用序貫或同步應用采用序貫或同步應用CCSNCCSN和和CCNSNCCNSN藥物分別打擊細胞周期不同階段。藥物分別打擊細胞周期不同階段。根據藥物作用于不同生化過程根據藥物作用于不同生化過程 ，通過不同途徑對腫瘤細胞的大分子物，通過不同途徑對腫瘤細胞的大分子物質合成的不同階段加以阻斷或抑制，從而達到協同效果質合成的不同階段加以阻斷或抑制，從而達到協同效果.藥代動力學藥代動力學根據藥物代謝動力學特點合并應用以達到提高療效、降低毒性的目的。根據藥物代謝動力學特點合并應用以達到提高療效、降低毒性的目的。

2、抗腫瘤藥物聯合用藥的原則抗腫瘤藥物聯合用藥的原則給藥順序應遵循的原則給藥順序應遵循的原則11 胡夕春，蔡陽，楊新苗，等.腫瘤化療用藥方法的研究進展J.世界臨床藥物，2005，26（11）：646.細胞動力學原則細胞動力學原則 相互作用原則相互作用原則使用非順序依賴性化療藥物應根據藥物的局部刺激性大小，刺激性大者使用非順序依賴性化療藥物應根據藥物的局部刺激性大小，刺激性大者先用，因為化療開始時靜脈的結構穩定性好，藥液滲出機會小，對周圍先用，因為化療開始時靜脈的結構穩定性好，藥液滲出機會小，對周圍組織的不良刺激也小。組織的不良刺激也小。化療藥物之間發生相互作用時，應注意給藥的先后順序。化療藥物之間

3、發生相互作用時，應注意給藥的先后順序。生長較慢的實體瘤處于增殖期的細胞較少，生長較慢的實體瘤處于增殖期的細胞較少，G0期細胞較多，先用周期非期細胞較多，先用周期非特異性藥物殺滅一部分腫瘤細胞，使其進入增殖期再用周期特異性藥物；特異性藥物殺滅一部分腫瘤細胞，使其進入增殖期再用周期特異性藥物；而生長較快的腫瘤應先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖期的細胞，而生長較快的腫瘤應先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖期的細胞，減少腫瘤負荷，然后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細胞。減少腫瘤負荷，然后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細胞。刺激性原則刺激性原則順序依賴性的化療方案順序依賴性的化療方案 研究2表明紫

4、杉醇通過細胞色素P450（CYP）酶系代謝，順鉑對CYP信 使核糖核酸（mRNA）表達有調節作用，可使紫杉醇清除率降低2533，產生更為嚴重的骨髓抑制并且沒有顯示出更好的抗癌活性，兩者聯用宜先給予紫杉醇。 Koizumi W等3進行了一項比較順鉑和5-FU不同用藥順序對化療有效性和安全性影響的臨床試驗，結果顯示雖沒有統計學差異，但A組患者總體有效率（31.3）、中位總生存期（239d）、疾病進展時間（175d）相對于B組患者的13.9、174d、140d更高，并且兩組患者不良反應發生率沒有統計學差異。先給予順鉑可能具有更好的抗腫瘤活性。聯合破壞聯合破壞DNA的鉑類藥物的鉑類藥物紫杉醇紫杉醇+順

5、鉑（順鉑（紫杉醇紫杉醇順鉑順鉑）順鉑順鉑+5-FU （順鉑（順鉑 5-FU ）2 Francis YW，Lam CY，Chan J，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the taxanesJ. J Oncol PharmPract，1997，3（2）：76. 3 Koizumi W，Kurihara M，Hasegawa K.Sequence-dependence of cisplatin and5-fluorouracil in advanced and recurrent gastric cancerJ.Cancer Oncol，

6、2004，12（3）：557.吉西他濱可抑制順鉑引起的DNA損傷的修復、增加雙鏈的斷裂和順鉑-DNA復合物的形成，并且先給予吉西他濱的不良反應發生率也較低。一項期臨床試驗中4 ，研究者認為先給予順鉑，伊立替康的活性代謝產物SN-38清除率增加，嚴重的惡心、嘔吐、腹瀉、中性粒細胞減少的發生率較低，化療有效率高。吉西他濱吉西他濱+順鉑順鉑 （吉西他濱（吉西他濱順鉑順鉑 ）伊立替康伊立替康+順鉑順鉑 （順鉑（順鉑伊立替康）伊立替康）4 Han JY，Lim HS，Lee DH，et al.Randomized phase study of two opposite administration se

7、quences of irinotecan and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinomaJ.Cancer，2006，106（4）：873.若先給予紫杉醇，多柔比星的藥-時曲線下面積（AUC）增加，清除率降低，中性粒細胞減少，口腔炎的發生率更高，甚至可能增加心臟的不良反應。聯合作用于聯合作用于DNA及及RNA的蒽醌類抗癌藥物的蒽醌類抗癌藥物紫杉醇紫杉醇+多柔比星（多柔比星多柔比星（多柔比星紫杉醇）紫杉醇）長春新堿長春新堿+多柔比星（多柔比星多柔比星（多柔比星紫杉醇）紫杉醇）多柔比星能夠激活p53基因，使細

8、胞周期阻滯在G2期，而長春新堿作用在有絲分裂M期，并且細胞周期的阻滯導致長春新堿拮抗Bcl-2抗凋亡作用降低。因此在環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）、環磷酰胺+表阿霉素+長春新堿（CAV）等化療方案中兩者可能不應在同一天給藥。Razek A等5對長春新堿和環磷酰胺聯合用藥時的給藥順序和間隔進行了體外研究，結果表明同時給藥并沒有顯示出相加作用；隨著給藥時間間隔的延長，相加作用出現，先給予長春新堿可能具有更好的抗腫瘤活性。研究者認為一方面長春新堿具有同步化作用，使細胞停滯在M期，約68h后細胞同步進入G1期，此時用環磷酰胺可增效；另一方面長春新堿可能增加腫瘤細胞的通透性，提高細胞內

9、環磷酰胺濃度，產生更強的抗腫瘤作用。長春新堿長春新堿+環磷酰胺環磷酰胺（長春新堿（長春新堿環磷酰胺）環磷酰胺）5 Razek A，Vietti T，Valeriote F.Optimum time sequence for the administration of vincristine and cyclophosphamide in vivoJ.Cancer Res，1974，34（8）：1857. 該方案的給藥方法為先給予伊立替康，亞葉酸鈣在伊立替康輸注后立即給予，兩者滴注時間相同，均在化療第1天給藥，之后再給予5-FU。Falcone A等6對33例結直腸癌患者進行的研究表明，先給予伊

10、立替康，伊立替康中間體SN-38的AUC較之相反順序下降40.1（P0.05），不良反應的發生率降低，患者的耐受性增加。聯合胸腺嘧啶合成酶抑制劑聯合胸腺嘧啶合成酶抑制劑5-FUFOLFIRI方案方案（伊立替康（伊立替康亞葉酸鈣亞葉酸鈣 5-FU ）6 Falcone A，Paolo AD，Masi G，et al.Sequence effect of irinotecan and fuorouracil treatment on pharmacokinetics and toxicity in chemotherapy-naive metastatic colorectal cancer pa

11、tientsJ.J Clin Oncol，2001，19（15）：3456. MTX能增加TS與FdUMP、N5，N10-亞甲基四氫葉酸的不可逆結合，增強5-FU的抗腫瘤活性，并且MTX能抑制嘌呤代謝，致使5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）增加，并使5-FU轉化為活性代謝產物5-氟尿嘧啶三磷酸（5-FUTP）和5-FdUMP的量增加7。先用MTX，46h后再用5-FU則可產生協同作用；但在頭頸部惡性腫瘤8中卻未發現這種協同作用。提示對于不同的腫瘤，化療方案的用藥順序可能不同。甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）+ 5-FU （用藥順序研究不一致（用藥順序研究不一致 ）7 Bertino JR，Saw

12、icki WL，Lindquist CA，et al.Schedule-dependent antitumor effects of methotrexate and5-fluorouracilJ.Cancer Res，1977，37（1）：327.8 Browman GP，Levine MN，Goodyear MD，et al. Methotrexate/fluorouracil scheduling influences normal tissue toxicity but not antitumor effects in patients with squamous cell head

13、and neck cancer：results from a randomized trialJ.J Clin Oncol，1988，6（6）：963MTX。亞葉酸鈣是葉酸在體內的活化形式，MTX作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要通過拮抗葉酸發揮細胞毒作用，聯用時若先給予亞葉酸鈣會使MTX抗腫瘤作用降低，故應先給予MTX。甲氨蝶呤甲氨蝶呤+亞葉酸鈣亞葉酸鈣 （甲氨蝶呤（甲氨蝶呤亞葉酸鈣亞葉酸鈣 ）藥品說明書中提及用藥順序藥品說明書中提及用藥順序培美曲塞培美曲塞+順鉑（培美曲塞順鉑（培美曲塞30min后后順鉑）順鉑）多柔比星多柔比星+環磷酰胺環磷酰胺+多西他賽（多柔比星及環磷酰胺多西他賽（多柔比星及

14、環磷酰胺1h后后多西他賽）多西他賽）多西他賽多西他賽+曲妥珠單抗曲妥珠單抗曲妥珠單抗第1次用藥后1d 多西他賽；如果對前次曲妥珠單抗劑量耐受良好，多西他賽以后的用藥應緊隨曲妥珠單抗靜脈輸注之后。長春新堿長春新堿+甲氨蝶呤（長春新堿甲氨蝶呤（長春新堿甲氨蝶呤）甲氨蝶呤）長春新堿可以阻止甲氨蝶呤從細胞內滲出而提高細胞內濃度。長春新堿長春新堿+L-天冬酰胺酶（長春新堿天冬酰胺酶（長春新堿1224h后后 L-天冬酰胺酶）天冬酰胺酶）聯用增強神經系統及血液系統的障礙，為將毒性控制到最小MTX + L-天冬酰胺酶天冬酰胺酶同時給藥可導致減效；如用L-天冬酰胺酶10d后或于MTX用藥24h內給予L-天冬酰胺

15、酶，則可增效并減少對胃腸道和骨髓的毒副作用。藥品說明書中提及用藥順序藥品說明書中提及用藥順序奧沙利鉑奧沙利鉑+5-FU聯用時聯用時 （奧沙利鉑（奧沙利鉑 5-FU）順序非依賴性的化療方案順序非依賴性的化療方案卡鉑與紫杉醇兩者聯用時改變給藥順序并不影響卡鉑與紫杉醇兩者聯用時改變給藥順序并不影響化療的療效和毒性。化療的療效和毒性。 多西他賽與表柔比星以及吉西他濱、伊立替康與多西他賽與表柔比星以及吉西他濱、伊立替康與奧沙利鉑等的聯合用藥亦末發現順序依賴性。奧沙利鉑等的聯合用藥亦末發現順序依賴性。存在問題存在問題時辰藥理學研究發現機體對藥物的耐受性或療效隨時辰藥理學研究發現機體對藥物的耐受性或療效隨日

16、周期節律的改變而波動，但時辰化療在臨床上的日周期節律的改變而波動，但時辰化療在臨床上的應用尚缺乏可操作性。多數研究仍停留在臨床前研應用尚缺乏可操作性。多數研究仍停留在臨床前研究階段，有待于進一步開展臨床研究。究階段，有待于進一步開展臨床研究。相同的給藥順序在不同疾病或不同細胞株中的作用也不盡相同的給藥順序在不同疾病或不同細胞株中的作用也不盡相同，可表現為協同作用和疊加作用，也可表現為拮抗作相同，可表現為協同作用和疊加作用，也可表現為拮抗作用，因此仍存在個體化的問題。用，因此仍存在個體化的問題。參考文獻參考文獻1 胡夕春，蔡陽，楊新苗，等.腫瘤化療用藥方法的研究進展J.世界臨床藥物,2005,2

17、6(11):646.2 Francis YW,Lam CY,Chan J,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the taxanesJ. J Oncol Pharm Pract,1997,3(2):76. 3 Koizumi W,Kurihara M,Hasegawa K.Sequence-dependence of cisplatin and5-fluorouracil in advanced and recurrent gastric cancerJ.Cancer Oncol,2004,12(3):557.4 Han JY，Lim

18、HS，Lee DH，et al.Randomized phase study of two opposite administration sequences of irinotecan and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinomaJ. Cancer,2006,106(4):873.5 Razek A,Vietti T,Valeriote F.Optimum time sequence for the administration of vincristine and cyclophosphamide in vivoJ.Cancer Res,1974,34(8):1857.6