1、涉及涉及DILIDILI的風險因素的風險因素、診斷、診斷/ /鑒別診斷、再鑒別診斷、再激發、治療等各方面激發、治療等各方面HDSHDS引起的引起的DILIDILICLDCLD中的中的DILIDILI問題問題主要包括：主要包括：流行病學流行病學危險因素危險因素發病機制發病機制臨床分型和表現臨床分型和表現實驗室、影像學和病理檢查實驗室、影像學和病理檢查診斷、鑒別診斷診斷、鑒別診斷治療治療預后預后預防、管理和展望預防、管理和展望No detected injury () - does not preclude micro-adaptive changes in liver cellsMild (tr

2、ansient & selective) injury () reflecting liver cell change followed by return to normal even if drug continuedClinically significant injury () may be reversible when drug is withdrawnGRADE證據的推薦強度分為證據的推薦強度分為強強推薦和推薦和弱弱推薦推薦證據質量分為證據質量分為高、中、低高、中、低和和極低極低不同等級不同等級共形成共形成16條推薦意見，除條推薦意見，除3條推薦意見為條推薦意見為“A”級證據，其

3、余引用證級證據，其余引用證據的質量無一例外均為據的質量無一例外均為“B”或或“C”級級 高齡可能是易感因素高齡可能是易感因素女性可能對米諾環素、甲基女性可能對米諾環素、甲基多巴易感，易于呈多巴易感，易于呈AIHAIH的特點的特點有基礎肝病者更易發生有基礎肝病者更易發生DILIDILI的證據有限。一旦發生，死的證據有限。一旦發生，死亡風險更高亡風險更高糖尿病可能是某些藥物引起糖尿病可能是某些藥物引起DILIDILI的易感因素的易感因素酗酒可增加個體對酗酒可增加個體對APAPAPAP、甲、甲氨蝶呤、抗結核藥物等引發氨蝶呤、抗結核藥物等引發DILIDILI的易感性的易感性 48-7248-72小時需

4、復查生化指標確認小時需復查生化指標確認ALTALT正常值？正常值？ Structured expert opinion21The DILIN causality adjudication process*Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, Freston J, Chalasani N, Bonacini, M, Fontana RJ, Hayashi PH. Causality Assessment in Drug-Induced Liver Injury Using a Structured Expert Opinion Process: Comparison to

5、 the Roussel-Uclaf Causality Assessment Method. Hepatology, 2010; 51(6): 2117-2126“.The use of expert opinion to identify DILI has long been regarded as the gold standard for diagnosing hepatotoxicity, especially when reports come from well recognized authorities rather than from an inexperienced oc

6、casional observer.”“.All the reviewers were hepatologists with experience in evaluating DILI.”Assessment options22Expert opinionStructuredUnstructuredInstrumentsAlgorithms/ScalesProbabilistic/BayesianMaria&VictorinoRUCAM/CIOMSNaranjoDILIN（a a）血清學檢查）血清學檢查排除排除急性病毒急性病毒性肝炎性肝炎（A A，B B，C C）和）和自身免疫自身免疫性肝炎性

7、肝炎（b b）排除）排除戊型肝炎戊型肝炎病毒感染，病毒感染，尤為近期到過流行區者尤為近期到過流行區者（c c）排除）排除急性巨細胞病毒，急急性巨細胞病毒，急性性EBEB病毒，或急性單純皰疹病病毒，或急性單純皰疹病毒感染毒感染的檢測的檢測 （d d）排除）排除WilsonsWilsons病病和和Budd-Budd-ChiariChiari綜合征的可能性綜合征的可能性（a a）腹部影像學檢查（超聲）腹部影像學檢查（超聲或或CTCT掃描等），排除掃描等），排除膽道病膽道病變變（b b）排除）排除PBCPBC（c c）內鏡逆行膽管造影，排）內鏡逆行膽管造影，排除嵌頓型膽總管結石、原發除嵌頓型膽總管結石

8、、原發性硬化性膽管炎、或胰膽管性硬化性膽管炎、或胰膽管惡性腫瘤的患者惡性腫瘤的患者2727Reaction Pathways Drug-induced lupus erythematosus (DILE) arthralgia, serositis, lymphadenopathy, subacute & chronic cutaneous SLE Rash Autoimmune Hepatitis (AIH) Colitis Endocrinopathies thyroiditis, adrenal insufficiency, hypopituitarismDrugs/Biologics

9、& risk for drug-induced AIH*CAUSAL LINKDRUGS+Tienilic Acid, Oxyphenisatin, Methyldopa, Dihydralazine, Minocycline, Nitrofurantoin, Clometacine, Propylthiouracil, Diclofenac, INH, Infliximab, IFN-a, IFN-b +Fenofibrate ，Statins, Etanercept, Adalimumab, Indomethacin, Meloxicam, Terbenafine, Imatinib, A

10、tomoxetine, Pemoline, Phenprocoumon, Doxycyline, Germander, Morinda Citrifolia* Representative (Incomplete) List; X. Xiao & C. Chang, J Autoimm. 2014; RL Rubin, Toxicol. 2005 9.2%為為DIAIH類似的臨床、組織學特征類似的臨床、組織學特征停用激素后的反應可幫助鑒別兩者停用激素后的反應可幫助鑒別兩者Nitrofurantoin Minocycline 全國全國3030余家醫院參與余家醫院參與的的RCTRCT研究研究超過超

11、過800800余例余例DILIDILI患者患者生物樣本的儲存生物樣本的儲存全球首獲全球首獲DILIDILI適應癥的適應癥的藥物，為藥物，為DILIDILI的干預性的干預性研究做了有益的探索研究做了有益的探索采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照設計。采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照設計。合格受試者按合格受試者按3 3：1 1比例隨機分入試驗組和對照組，分別接受比例隨機分入試驗組和對照組，分別接受試驗藥異甘草酸鎂注射液和對照藥硫普羅寧注射液治療。試驗藥異甘草酸鎂注射液和對照藥硫普羅寧注射液治療。根據根據IIII期研究結果，療程為期研究結果，療程為2 2周。周。IU/L兩組兩組ALTALT、

12、ASTAST（IU/L)IU/L) 中位數均有下降，甘美組顯著高于硫普羅中位數均有下降，甘美組顯著高于硫普羅寧組，兩組間比較寧組，兩組間比較（P0.0001P0.0001）FAS（ALT） 試驗組ALT中位數從治療前140.6(IU/L)下降到治療終點時的42.0(IU/L)，下降中位數為89.0(IU/L)。 對照組從治療前的142.0(IU/L)下降到治療終點時的79.0(IU/L)，下降中位數為54.0(IU/L)。FAS（AST） 試驗組AST的中位數從治療前的100.0(IU/L)下降到治療終點時的26.0(IU/L)，下降中位數為69.0(IU/L)。 對照組從治療前的108.1(

13、IU/L)下降到治療終點時的40.0(IU/L)，下降中位數為45.0(IU/L)。主要指標HEPATOLOGY, November 2008雙環醇片預防雙環醇片預防6060歲以上歲以上腫瘤患者化療藥物性肝損傷的研究腫瘤患者化療藥物性肝損傷的研究1、發表于國際醫學研究對照組預防組*注：與對照組相比 *P0.001, * P=0.003臨床研究結果*雙環醇顯著降低老年腫瘤患者化療藥物性肝損傷的發生率及嚴重程度雙環醇顯著降低老年腫瘤患者化療藥物性肝損傷的發生率及嚴重程度經多因素模型調整患者的年齡、化療周期、性別和既往肝病史等情況后，結果顯示患者所處的組別是影響DILI發生的顯著影響因素（P0.00

14、1），預防性應用雙環醇是肝臟保護的獨立影響因素。對照組發生DILI的風險是預防組的4.258倍（95%CI）組別WaldX 2PAdjustedOR(95%CI)對照or預防26.8790.0014.258(2.462,7.364)年齡0.117NS1.097(0.644,1.869)化療周期2.101NS0.679(0.402,1.146)化療方案1.095NS0.741(0.422,1.3)乙肝0.279NS0.544(0.057,5.214)既往化療0.479NS1.283(0.634,2.598)肝臟轉移0.035NS0.932(0.447,1.943)腫瘤分期0.142NS0.887

15、(0.475,1.656)性別0.662NS1.248(0.732,2.13)常數項18.463=0.05). 臨床研究結果臨床研究結果研究結論 預防性應用雙環醇片（75mg/d）可明顯降低化療藥物導致肝損傷的發生率和嚴重程度，從而保證了腫瘤患者化療的安全性和耐受性。2、發表于國際結核和肺部疾病合并基礎肝病的結核患者合并基礎肝病的結核患者應用雙環醇片預防抗結核藥物性肝損傷的療效應用雙環醇片預防抗結核藥物性肝損傷的療效肝功能異常中度肝損害輕度肝損害重度肝損害肝損傷發生情況及影響因素分預防過程中，兩組均未發生肝衰竭病例試驗組發生肝損傷10例（8.5%） 對照組發生肝損傷2

16、1例（18.4%）兩組間肝損傷發生率及嚴重程度有統計學差異（P0.05）P0.05臨床研究結果實驗組對照組經多因素模型調整患者的年齡、性別和既往肝病史情況后結果顯示患者所處的組別是影響DILI發生的顯著影響因素（P0.05）試驗組發生DILI的風險為對照組的0.37（95%CI）倍WaldChi-suqarePAdjustedOR(95%CI)組別5.4160.0200.37(0.16-0.86)年齡55or550.3230.5700.73(0.25-2.13)性別0.6300.4271.48(0.56-3.87)既往肝病史慢性HBV慢性感染NAFLD患者1.9190.1660.53(0.22

17、-1.30)臨床研究結果DILI發生情況的生存分析生存分析結果提示，隨著生存時間的增加，無DILI發生率曲線呈階梯狀下降試驗組的無事件曲線在對照組之上，且沒有交叉，表明試驗組無DILI發生率高于對照組，生存時間亦大于對照組。隨著時間的遞增，兩組累計肝損傷發生率變化的整體趨勢之差異有統計學意義（2=4.745，P=0.029）臨床研究結果無無 DILI 發發 生生 率率化療方案改變情況比較在在調整抗結核治療方案調整抗結核治療方案方面：方面：對照組對照組5.3%5.3%；試驗組；試驗組2.6%2.6%3例6例試驗組對照組兩組比較差異無統計學意義（2=1.123，P=0.289）在在中斷抗結核治療方案中斷抗結核治療方案方面：方面：對照組對照組7.9%7.9%；試驗組；試驗組1.7%1.7%兩組比較差異有統計學意義（2=4.871，P=0.027）2例9例試驗組對照組臨床研究結果一、在葡醛內酯保肝基礎上加用雙環醇進行強化預防性保肝治療，可 使抗結核藥所致DILI的發生率及肝損傷程度較對照組明顯減輕且 肝損傷發生率的差異僅來源于分組因素，試驗組肝損傷的發生率 為對照組的0.373倍。二、KM生存分析結果顯示： 隨著時間的遞增，試驗組DILI的發生率明顯低于于對照組。三、試驗組在中斷抗結核化療方案的發生率方面低于對照組