1、.DOC格式論文，方便您的復(fù)制修改刪減糖尿病腎病實驗室檢測指標進展（作者:_單位: _郵編: _） 【摘要】 糖尿病腎病(DN)是糖尿病(DM)最常見的慢性微血管并發(fā)癥,DN的早期診斷和治療顯得極為重要。DN患者早期起病隱匿，常規(guī)檢查方法難以發(fā)現(xiàn)尿蛋白的陽性結(jié)果。本文就DN發(fā)病機理和近年來DN檢測指標的新進展作一簡要概述。 【關(guān)鍵詞】 糖尿腎病；實驗室檢測指標；研究進展；綜述Abstract：DN is a common chronic microvessel complication of diabetes, the early diagnosis and treatment is very

2、 important.Its early attack is very hidden, the routine tests are hard to find the positive urinary protein.The article makes a summary on the new developments on its incidence mechanism and the DN test indexes in recent years.Key words：DN；lab test indexes；research developments；review 本文就糖尿病腎病（DN）發(fā)病

3、機理和近年來DN檢測指標的新進展作一簡要概述。1 DN的病因和發(fā)病機理 一般認為DN的發(fā)生、發(fā)展是多種因素綜合作用的結(jié)果，其發(fā)生與糖代謝紊亂、腎臟血流動力學(xué)改變、多種細胞因子以及遺傳因素有著密切的關(guān)系,并與DN病程呈正相關(guān),病程愈長,DN發(fā)病率愈高,嚴重程度亦愈高1。1.1 糖代謝紊亂1.1.1 DM患者多元醇代謝通路激活,造成細胞內(nèi)高滲狀態(tài),大量細胞外液滲入,引起細胞水腫,導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)破壞,直接影響腎小球和腎小管的功能。1.1.2 蛋白激酶C(PKC)是細胞內(nèi)一組重要的蛋白激酶,在高血糖時PKC活化,可使細胞外基質(zhì)(ECM)合成增加,抑制一氧化氮(NO)合成酶的活性,導(dǎo)致NO生成下降,引起血

4、管收縮功能改變。PKC還具有調(diào)節(jié)血小板粘附、聚集與分泌功能,增加纖溶酶原活化物抑制劑的含量和活性,促進DM血管內(nèi)形成高凝、低纖溶、高血黏度病變。1.1.3 糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)參與DN腎血管病變和血液動力學(xué)改變的過程,AGEs與血管內(nèi)皮細胞上AGEs受體結(jié)合使血管壁通透性增加,減少內(nèi)皮細胞表面抗凝酶的表達,增加前凝血因子活性,滅活NO,加速DM血管病變的形成。1.1.4 并非所有DM患者在其病程中都出現(xiàn)腎損害,一些長期血糖控制良好的患者同樣出現(xiàn)腎損害,研究表明葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT)在介導(dǎo)DM組織損傷中起重要作用,DM患者不同個體系膜細胞GLUT1功能表達及調(diào)控上的差異可能是部分患者易

5、患腎損害的原因之一。1.2 血流動力學(xué)改變 一是全身高血壓的影響,另一個是腎內(nèi)血流動力學(xué)改變,而后者直接參與了DN的發(fā)生,其中腎小球高濾過率則起關(guān)鍵性作用,尤其是入球小動脈和出球小動脈阻力降低,使單個腎單位血流量和腎小球濾過壓增加,出現(xiàn)腎小球高濾過,引起腎臟生理功能和形態(tài)學(xué)改變。1.2.1 腎小球毛細血管切流壓增加,血管內(nèi)皮長期承受這種壓力,內(nèi)皮細胞合成和釋放血管活性因子異常、血管反應(yīng)性改變。1.2.2 腎小球系膜細胞和內(nèi)皮細胞損傷,表現(xiàn)為系膜細胞增生、系膜區(qū)增寬、腎小球基底膜增厚、ECM產(chǎn)生增加。1.2.3 腎小球高壓、高濾過使血漿中一些大分子物質(zhì)通過毛細血管壁并滯留在局部,如滯留在腎小球系

6、膜區(qū)及毛細血管壁,則進一步使系膜區(qū)增寬和腎小球基底膜增厚。1.2.4 腎臟形態(tài)學(xué)損傷:包括上皮細胞從基底膜脫落、上皮細胞足突融合、系膜區(qū)增寬、基底膜增厚、腎小球固有細胞和近曲小管上皮細胞內(nèi)可見胞飲的血漿蛋白顆粒等。1.2.5 胰島素能夠促使入球小動脈收縮,而DM患者體內(nèi)胰島素分泌不足,導(dǎo)致入球小動脈產(chǎn)生松弛,腎臟血流量增加。另外,生長激素、胰高血糖素、腎素、血管緊張素、前列腺素、心房肽和內(nèi)皮細胞衍生的舒血管物質(zhì)等均在其中發(fā)揮了重要作用。1.3 細胞因子 根據(jù)細胞因子在DN發(fā)生發(fā)展中各自作用特點大致歸納為:(1)參與腎小球血流動力學(xué)改變：胰島素樣生長因子1(IGF1)、血小板來源生長因子(PDG

7、F);(2)參與細胞肥大:轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、IGF1;(3)參與ECM代謝:TGF、IGF1、PDGF;(4)參與細胞增殖:PDGF、成纖維細胞生長因子(FGF);(5)影響胰島素信號傳導(dǎo):腫瘤壞死因子(TNF)、IGF1;(6)參與細胞凋亡:TNF、TGF。1.4 遺傳因素在DN發(fā)病中起重要作用,DM患者中僅有部分發(fā)生DN,且表現(xiàn)出家庭聚集現(xiàn)象;在一些有高血壓家族史的DM患者中,DN發(fā)生率明顯高于無高血壓家族史患者。2 與糖尿病腎病有關(guān)的實驗室檢測指標2.1 GMP140 是血小板顆粒膜蛋白,主要位于靜止血小板內(nèi)顆粒膜及內(nèi)皮細胞棒狀小體上。GMP140在體內(nèi)有整合型和游離型兩種形式,后

8、者僅在血小板活化時瞬間表達于細胞表面,而后釋放于血漿中成為可溶性GMP140,為目前發(fā)現(xiàn)最具有特征的血小板活化標志物DM微血管病變是一種血栓性疾病,與血小板功能增強有關(guān)。DM及DN患者由于血管內(nèi)皮受損,內(nèi)皮組織暴露,引起血漿因子V相關(guān)抗原及其血管性假性血友病因子生物學(xué)活性改變,血小板受到病理因子刺激發(fā)生活化,粘附活性增強,GMP140隨顆粒內(nèi)容物釋放并與質(zhì)膜融合,持久存在于活化血小板質(zhì)膜表面,成為血小板活化的特異性標志之一。血清可溶性GMP140水平升高,致使血黏稠度增加,形成微血栓及微循環(huán)障礙,引起組織缺氧、微血管病變,腎臟功能損傷2。研究發(fā)現(xiàn)，DM和DN患者血小板GMP140和血漿GMP1

9、40水平均高于正常人。 2.2 型膠原 DN發(fā)病機理中一個重要環(huán)節(jié)是膠原,尤其是型膠原代謝障礙。ECM主要由膠原、糖蛋白和蛋白多糖等一類大分子物質(zhì)構(gòu)成。腎小球基底膜是特殊的ECM,主要是由型膠原、層粘連蛋白和硫酸肝素組成,這些物質(zhì)合成增加或聚集是導(dǎo)致腎臟組織纖維化,形成早期腎損害的主要物質(zhì)基礎(chǔ)及早期腎形態(tài)改變的一個重要標志。高血糖可刺激ECM蛋白,包括型膠原合成增加,降解減少,腎小球基底膜膠原堆積,致使腎小球基底膜增厚、硬化。2型DN患者血清型膠原水平顯著高于正常人,說明型膠原含量變化與腎臟損傷密切相關(guān)3。2.3 透明質(zhì)酸(HA) HA是一種大分子氨基多糖,廣泛分布于結(jié)締組織中,是ECM的重要

10、成分,在體內(nèi)由各組織間質(zhì)細胞合成,參與基質(zhì)構(gòu)成。血液中HA含量較少,大部分由肝臟內(nèi)皮細胞攝取降解,小部分從腎臟排出 4。DM患者血清HA顯著升高,尤以DN患者為甚。升高的原因:(1)DN患者腎臟長期病理損傷,刺激間質(zhì)細胞HA合成增加;(2)腎臟功能衰竭時體內(nèi)代謝產(chǎn)生的毒性物質(zhì)可損害肝臟,導(dǎo)致HA降解減低;(3)過量HA沉積在腎小球基底膜,使其內(nèi)皮細胞合成膠原纖維增加,腎小球硬化,致使排泄功能降低,血中HA含量升高。2.4 內(nèi)皮素(ET) ET是具有多種生物學(xué)功能的多肽,由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和分泌,具有強烈的縮血管作用,有ET1、ET2、ET3三種異構(gòu)體,以ET1生物活性最強5。ET可使腎小球入球

11、、出球小動脈及系膜細胞收縮,減少腎小球濾過率,從而更加促進腎臟系膜細胞增殖及腎小管間質(zhì)細胞增生肥大,導(dǎo)致腎小球硬化,出現(xiàn)尿蛋白,以至腎功能衰竭。研究證明,各種原因所致的腎臟損傷,可能主要通過兩種途徑促使腎內(nèi)ET1合成:一是殘余的正常腎小球血流重新分布,微血管內(nèi)皮細胞切變應(yīng)力改變(如毛細血管內(nèi)高壓)可刺激前內(nèi)皮素原基因表達,使ET1合成和釋放增加6;另一方面腎小球局部的血管活性物質(zhì)TGF、血管緊張素、血栓素A2等增加,刺激腎內(nèi)ET1合成增加。有學(xué)者認為糖尿病患者血漿ET1水平升高是血管內(nèi)皮細胞損傷的標志，而血管內(nèi)皮細胞損傷是糖尿病微血管病變發(fā)生的主要原因7，糖尿病患者血中ET1水平升高可能導(dǎo)致糖

12、尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。2.5 腫瘤壞死因子(TNF) TNF是由單核巨噬細胞產(chǎn)生的一種具有廣泛生物活性的細胞因子,在抗腫瘤免疫和炎癥反應(yīng)中起重要作用。實驗表明,高濃度葡萄糖可誘導(dǎo)單核巨噬細胞合成TNF增多;外源性TNF可使動物產(chǎn)生胰島素抵抗,而中和TNF可以提高胰島素的敏感性8。目前發(fā)現(xiàn)TNF通過其P55受體影響胰島素信號傳導(dǎo)過程,導(dǎo)致胰島素抵抗,而胰島素生物活性低下,是DN發(fā)生的一個重要因素之一。DM患者外周血TNF的水平變化國內(nèi)外已有較多報道,但結(jié)果尚不一致,國內(nèi)有文獻報告血清TNF在DM患者中明顯升高9。2.6 一氧化氮(NO) NO是由內(nèi)皮細胞合成的具有舒張血管、松弛血管平滑肌和抑制內(nèi)

13、皮細胞增殖的物質(zhì),作為一種抗血栓形成因子,NO具有抑制血小板聚集粘附及抗細胞增生作用,通過緩解入球小動脈和系膜細胞張力,參與腎小球微循環(huán)的調(diào)節(jié)。研究表明,DM早期腎小球高濾過狀態(tài)是發(fā)生DN的始動因素,DN早期腎臟NO生成增加,參與了腎小球高濾過機制。由于NO只控制入球小動脈的阻力超濾系數(shù),而出球小動脈對NO不甚敏感,因此局部大量產(chǎn)生的NO強力舒張入球小動脈而出球小動脈舒張較弱,致腎小球內(nèi)壓力升高,腎小球高濾過狀態(tài)形成;同時腎臟局部收縮血管的物質(zhì)如ET1合成增加,腎臟內(nèi)皮細胞通過反饋機制刺激NO生成,以對抗ET1的作用。DN晚期則NO合成下降,顯示NO變化與DN病程呈負相關(guān)。NO含量減少促進了腎

14、小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增生,致使腎小球血管壁結(jié)構(gòu)和功能紊亂,最終導(dǎo)致微血管損傷及腎小球硬化10。2.7 抗心磷脂抗體(ACA) 抗磷脂抗體是一族自身免疫性抗體,ACA屬于其中之一,共有三種類型:IgA、IgG、IgM。目前ACA致病機理尚不清楚,可能與血栓形成、內(nèi)皮細胞損傷、自身免疫功能異常有關(guān)。因ACA的靶抗原位于內(nèi)皮細胞和血小板膜上的心磷脂,而腎臟是富含毛細血管的器官,極易受到攻擊損傷。2.8 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE) 基因多態(tài)性:DN的發(fā)病機制尚未完全闡明,其中遺傳易感性為發(fā)病機制的一個重要方面,許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)DN發(fā)病與ACE基因插入-缺失多態(tài)性有關(guān)12。采用PCR技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)13腎臟

15、組織損傷在某種程度上受ACE基因ID多態(tài)性影響,在患者病程、年齡、血糖控制相似情況下,DD型頻率:腎功能不全期(46%)顯著高于微量白蛋白尿期(17%)和腎功能正常組(20%);型頻率:腎功能不全期(8%)顯著低于微量白蛋白尿期(33%)和腎功能正常組(32%)。隨腎病程度加重DD型頻率增加,型頻率減少,提示DD型是DN患者腎功能惡化的促發(fā)因素,型則具有保護作用。 綜上所述,DN的發(fā)生發(fā)展是多種因素綜合作用的結(jié)果,上述實驗室指標從不同側(cè)面反映了DN發(fā)病機理的復(fù)雜性,動態(tài)觀察其水平變化對于DN患者早期發(fā)現(xiàn)與治療具有重要意義。【參考文獻】1 Jennifer B, Marks J, Philip

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