1、第四節(jié) 注射劑的附加(fji)劑Additives for injections第五節(jié) 注射劑的制備Preparation of injections第一頁(yè)，共四十八頁(yè)。 掌握制備中藥注射劑的工藝流程 熟悉注射劑的附加劑種類(lèi)(zhngli)與應(yīng)用 了解注射劑容器的種類(lèi)和質(zhì)量要求第二頁(yè)，共四十八頁(yè)。 增溶劑(rngj) 助懸劑或助乳化劑 抗氧化劑 抑菌劑 PH調(diào)節(jié)劑 減痛劑 滲透壓調(diào)節(jié)劑第三頁(yè)，共四十八頁(yè)。 使用(shyng)濃度不得引起毒性或者過(guò)度的刺激 與主藥無(wú)配伍禁忌 不影響主藥的療效和含量測(cè)定（避免對(duì)檢驗(yàn)產(chǎn)生干擾）第四頁(yè)，共四十八頁(yè)。一、增加主藥溶解度的附加劑一、增加主藥溶解度的附加劑增

2、溶劑和助溶劑增溶劑和助溶劑增加主藥溶解度的方法：增加主藥溶解度的方法：采用混合采用混合(hnh)(hnh)溶劑或非水溶劑。溶劑或非水溶劑。加酸或堿，使難溶性藥物生成可溶性鹽。加酸或堿，使難溶性藥物生成可溶性鹽。在主藥的分子結(jié)構(gòu)上引入親水基團(tuán)。在主藥的分子結(jié)構(gòu)上引入親水基團(tuán)。加入增溶劑，如吐溫加入增溶劑，如吐溫-80-80、膽汁等。、膽汁等。加入助溶劑。加入助溶劑。 第五頁(yè)，共四十八頁(yè)。、吐溫80 用量： 0.5-1 加入順序: 先將被增溶物與之混勻,再稀釋 注意：“起曇現(xiàn)象” 有效成分是酚性的注射劑慎用 含抑菌劑的藥液慎用 降壓作用(zuyng)和輕微的溶血作用(zuyng)；靜脈注射液慎用第

3、六頁(yè)，共四十八頁(yè)。、膽汁(膽酸類(lèi)的鈉鹽) 增溶作用: 較強(qiáng)的界面活性作用 用量: 0.5-1 注意: 需經(jīng)加工處理后再用 pH6.9，性質(zhì)穩(wěn)定(wndng)，6.0以下時(shí)膽酸易析出第七頁(yè)，共四十八頁(yè)。3、甘油 甘油是鞣質(zhì)和酚性成分的良好的溶劑4、其他 1）助溶劑 有機(jī)酸及其鈉鹽：苯甲酸鈉、水楊酸鈉 檸檬酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉 酰胺與胺類(lèi)：尿素(nio s)、葡甲胺、葡萄糖等 茵梔黃注射液 2）復(fù)合溶劑 第八頁(yè)，共四十八頁(yè)。 有時(shí)增溶劑的增溶效果(xiogu)不理想，往往需要合并使用助溶劑和調(diào)節(jié)pH值同時(shí)進(jìn)行 板藍(lán)根注射液 黃芩注射液第九頁(yè)，共四十八頁(yè)。二、幫助主藥混懸或乳化的附加劑二、幫助主藥混

4、懸或乳化的附加劑混懸劑和乳化劑混懸劑和乳化劑質(zhì)量要求：質(zhì)量要求：1.無(wú)抗原性、無(wú)熱原、無(wú)毒性、無(wú)刺激性、不溶血2.有高度的分散性和穩(wěn)定性，僅少量(sholing)即可達(dá)到目的3.能耐熱，在滅菌溫度不失效4.靜脈注射粒徑小于1nm，個(gè)別粒徑不應(yīng)大于5nm第十頁(yè)，共四十八頁(yè)。 常用的靜脈注射用乳化劑： 提純(tchn)的豆磷脂、卵磷脂、普流羅尼克F-68 常用的乳化劑和助懸劑：吐溫-80、司盤(pán)-80、CMC-Na、PVP 第十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。O 、金屬離子 失效主藥 變色(bins)、沉淀 毒副作用1.加抗氧劑2.通惰性氣體(duxng q t)加絡(luò)合物第十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。常用抗氧劑使用(sh

5、yng)濃度() 適用情況 亞硫酸鈉 0.1-0.3 偏堿性 亞硫酸氫鈉 0.1-0.2 偏酸性 焦亞硫酸鈉 0.1-0.5 偏酸性 硫代硫酸鈉 0.1-0.3 偏堿性 硫 脲 0.05-0.1 中性微酸性 維生素C 0.1-0.2 偏酸性/微堿性 維生素E 0.05-0.075 油溶性 丁基羥基茴香醚 0.005-0.02 油溶性.加抗氧劑（0.10.2%）第十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。第十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。品種： 苯酚 0.25-0.5偏酸性(sun xn) 三氯叔丁醇 偏酸性 局部止痛 苯甲醇 1-3 偏堿性 局部止痛第十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。四、抑制微生物增殖的附加劑 使用注意: (1) 靜脈、脊

6、柱腔注射劑不能用 (2) 一次注射量超過(guò)(chogu)15ml的注射液不得加 (3) 加抑菌劑的注射劑仍應(yīng)滅菌第十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。目的:增加穩(wěn)定性增加安全性加速藥液吸收品種:酸、堿、緩沖鹽鹽酸(yn sun)、枸櫞酸、氫氧化鈉（鉀）、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉第十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。品種:1.苯甲醇 1-2.0% 連用產(chǎn)生硬結(jié)2.三氯叔丁醇 0.3-0.5%3.鹽酸普魯卡因 0.2-1.0% 止痛時(shí)間短， 4.利多卡因 0.5-1.0%在體內(nèi)破壞慢， 作用較鹽酸普魯卡因持久(chji)，效力強(qiáng)2倍。 第十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。 使用注意：要研究(ynji)確定確屬主藥本身引起的疼痛才能用，防

7、止掩蓋質(zhì)量問(wèn)題。 屬于pH值或者滲透壓引起，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整； 無(wú)效成分引起的刺激，盡量除去 有效成分引起的刺激：加止痛劑、 降低藥物濃度第十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。 血漿滲透壓：750kPa 低滲 等滲溶液(rngy) 高滲 0.42% 0.9%氯化鈉溶液 3.5% 0.45% 人體可耐受 2.7%附加劑：葡萄糖、氯化鈉等 第二十頁(yè)，共四十八頁(yè)。 原理: 血漿和淚液的冰點(diǎn)均為-0.52 ，任何溶液只要將其冰點(diǎn)調(diào)整為-0.52 即成等滲溶液。例1 用氯化鈉配制100ml等滲溶液，需用氯化鈉多少(dusho)? 設(shè)氯化鈉等滲溶液的濃度為x%， 則 1% x%0.58 0.52)(%,9 . 058. 015

8、2. 0mlgx第二十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。低滲溶液調(diào)為等滲溶液，其加入等滲調(diào)節(jié)劑的量可按下式 W: 為每100ml低滲溶液中需添加(tin ji)等滲調(diào)節(jié)劑的克數(shù)；a: 為末調(diào)整的低滲溶液的冰點(diǎn)降低值；b: 為1等滲調(diào)節(jié)劑水溶液冰點(diǎn)降低值。ba52. 0W第二十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。第二十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。概念: 氯化鈉等滲當(dāng)量（E）: 指與1g藥物呈現(xiàn)等滲效應(yīng)的氯化鈉量處方 硫酸阿托品2.0g，鹽酸嗎啡4.0g，氯化鈉適量(shling)，注射用水加至200ml。問(wèn)將此注射液制成等滲溶液，應(yīng)加多少氯化鈉?第二十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。解 查表9-3 硫酸阿托品E=0.13，鹽酸嗎啡E=0.15處方(ch

9、fng)中硫酸阿托品相當(dāng)于氯化鈉的量：2.0g0.13=0.26g；鹽酸嗎啡相當(dāng)于氯化鈉的量：4.0g0.15=0.60g；硫酸阿托品與鹽酸嗎啡共相當(dāng)于氯化鈉的量：0.26+0.60=0.86g；200ml0.9%氯化鈉溶液應(yīng)含氯化鈉為1.8g；使200ml上述注射液成為等滲溶液時(shí)所需添加氯化鈉的量為1.8-0.86=0.94g。 第二十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。等滲溶液(rngy)：滲透壓與血漿相同的溶液(仍可輕微溶血)等張溶液：與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液第二十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。 原理： 公式(gngsh)推導(dǎo) 根據(jù)滲透壓的大小與克分子濃度成正比的原理可得下式： PNaCl=iNaCl CNaCl P

10、D=iD CD P：滲透壓 i：滲透系數(shù) C：克分子濃度， D：被測(cè)藥物 第二十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。如果待測(cè)藥物的滲透壓與氯化鈉相等(xingdng)，則下式成立等張濃度等張濃度(nngd)180180=9.4%第二十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。第二十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。安瓿 注射用溶劑(rngj) 中藥提取物 附加劑檢驗(yàn) 切割 配液 圓口 濾過(guò) 洗滌 半成品質(zhì)量檢查 干燥 灌封 滅菌 質(zhì)檢 印字包裝 成品第三十頁(yè)，共四十八頁(yè)。純化(chn hu)水原輔料注射劑成品(chngpn)安 瓿飲用水原水處理(chl)配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質(zhì)量檢查包裝印字蒸餾過(guò)濾洗瓶過(guò)濾注射劑的生產(chǎn)工藝流

11、程注射劑的生產(chǎn)工藝流程第三十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。位置選擇環(huán)境幽靜、空氣清潔配濾室宜在樓上宜種植大面積草坪，無(wú)泥土外露地面周?chē)h(huán)境應(yīng)該(ynggi)開(kāi)闊寬敞、光線充足。第三十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。二、房間布局 功能分布：注射用水制備室、洗滌(xd)室、配濾室、灌封室、滅菌室、質(zhì)檢室和包裝室等 布局要求：1 考慮生產(chǎn)工藝的銜接2 人物要分流第三十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。生生 產(chǎn)產(chǎn) 車(chē)車(chē) 間間無(wú)空氣無(wú)空氣(kngq)潔凈度要求的生產(chǎn)或輔助間潔凈度要求的生產(chǎn)或輔助間10萬(wàn)級(jí)或萬(wàn)級(jí)或10萬(wàn)級(jí)萬(wàn)級(jí)，溫度，溫度(wnd)為為1828，相對(duì)濕度，相對(duì)濕度5060%1萬(wàn)級(jí)或萬(wàn)級(jí)或100級(jí)，溫度為級(jí)，溫度為1824，相對(duì)濕度

12、，相對(duì)濕度4565%，照度不應(yīng)低于照度不應(yīng)低于300LX，噪聲不得，噪聲不得(bu de)超過(guò)超過(guò)80dB潔潔凈凈區(qū)區(qū)控控制制區(qū)區(qū)一一般產(chǎn)般產(chǎn)生區(qū)生區(qū)第三十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。 室內(nèi)表面 交界處 地板 管道、管線 空調(diào)、窗戶(hù)(chung hu)。 單高層、全密閉，中央空調(diào)第三十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。第三十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。 (一)注射劑容器的種類(lèi)和式樣種類(lèi) 硬質(zhì)中性玻璃(b l) 塑料第三十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。第三十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。第三十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。 單劑量容器（安瓿(ampule)）： 有頸、粉末(fnm)、曲頸 刻痕色點(diǎn)易折安瓿 色環(huán)易折安瓿 棕色安瓿 多劑量容器：橡膠塞玻璃瓶 大劑量容器

13、：鹽水瓶，聚丙烯、聚乙烯袋第四十頁(yè)，共四十八頁(yè)。第四十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。1.安瓿玻璃的組成成分(chng fn)：SiO2及鉀、鈣、鐵等的氧化物分類(lèi)： 硬質(zhì)中性玻璃：耐熱壓滅菌性能好，適用于盛裝弱酸性或中性的注射液 含鋇玻璃：耐堿件能較好 含鋯玻璃： 耐酸、耐堿性強(qiáng)，不受藥液的浸蝕第四十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。 2安瓿的質(zhì)量要求玻璃(b l)應(yīng)無(wú)色透明膨脹系數(shù)小，耐熱性好要有足夠的物理強(qiáng)度化學(xué)穩(wěn)定性高熔點(diǎn)較低、易于熔封無(wú)氣泡、麻點(diǎn)和砂粒第四十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。 物理性能檢查： 外觀(裂紋、氣泡(qpo)線、結(jié)石)、內(nèi)應(yīng)力、折斷力等。 化學(xué)性能檢查 質(zhì)材耐水性能和安瓿內(nèi)表面耐水性能，耐酸、堿性能 裝藥試驗(yàn)：安瓿用料變化或盛裝新研制的注射劑第四十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。 手工操作、安瓿自動(dòng)(zdng)割圓機(jī) 標(biāo)準(zhǔn)： 頸口應(yīng)整齊、無(wú)缺口、裂口、雙線，且長(zhǎng)短一致 圓口：用強(qiáng)火焰灼燒安瓶口，使熔融光滑第四十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。第四十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。目的： 使玻璃表面的硅酸鹽水解，除去微量游離堿和金屬離子，提高化學(xué)穩(wěn)定性。1蒸煮使安瓿內(nèi)灰塵(huchn)和附著的砂粒等雜質(zhì)落入水中，易于洗凈第四十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。增加