1、甲基丙二酸血癥甲基丙二酸血癥江門市中心醫院 譚寶瑩什么是甲基丙二酸血癥（什么是甲基丙二酸血癥（MMA)？有機酸血癥常染色體隱性遺傳病甲基丙二酰輔酶A變位酶(meIhylmalonylCoA mutasee，MCM)或其輔酶鈷胺素(VitB12)代謝缺陷所致。病因病因分解代謝神經、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷琥珀酰輔酶A琥珀酸三羧酸循環甲基丙二酰輔酶甲基丙二酰輔酶A AMCMVitB12(Ado-Cbl）甲基丙二酸甲基丙二酸、丙酸、丙酸、甲基丙二酰肉堿、丙甲基丙二酰肉堿、丙酸肉堿等酸肉堿等異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、膽固醇、奇數鏈脂肪酸分型（酶缺陷的類型）分型（酶缺陷的類型）1.MCM缺

2、陷缺陷無活性者為mut0型有殘余活性者為mut-型。 2.VitB12代謝障礙代謝障礙腺苷鈷胺素合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶缺乏-cblA鈷胺素腺苷轉移酶缺乏-cblB由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素（AdoCbl）和甲基鈷胺素（MeCbl）合成缺陷 -cblCcblC、cblDcblD和和cblFcblF 伴有同型半胱氨酸血癥，是中國甲基丙二酸血癥患者中的常見類型。以cblC型最常見。 阻斷發生在Cbl代謝的早期階段： C,D,F C,D,F （1 1） 腺苷鈷胺素（Ado-Cbl）和甲基鈷胺素（Me-Cbl）合成缺陷 MMA+同型半胱氨酸血癥VitB12代謝障礙：代謝障礙：

3、依據VitB12代謝阻斷的反應不同，患兒可表現為MMA或同型半脫氨酸血癥或兩者同時發生。（2）（3）（1）阻斷發生于較晚階段或相應的酶蛋白合成障礙： A, B,H （2） Ado-Cbl缺陷 MMA. E,G（3）Me-Cbl缺陷 同型半胱氨酸血癥MMA同型半胱氨酸同型半胱氨酸血癥血癥發病機制發病機制尚未完全明確，部分研究指出與下列機制相關：能量代謝不足：抑制線粒體呼吸鏈中復合體活性。氧化應激：間接抑制Na-K-ATP酶的活性。興奮性中毒：谷氨酸受體過度的激活。S一腺昔甲硫氨酸活性降低： cblC, cblD, cb1F型。臨床表現臨床表現臨床表現各異，往往易于誤診！最常見的癥狀和體征是反復嘔

4、吐、嗜睡、驚厥、運動障礙、智力及肌張力低下。臨床表現臨床表現VitB12有效型：有效型：cblCcblC型型：最常見，主要表現為巨幼紅細胞貧血、生長障礙及神經系統癥狀。早發型多于1歲內起病，遲發型多在4歲以后出現癥狀，可合并多系統損害。cblDcblD型型:患兒發病較晚，無血液系統異常表現。cblFcblF型：型：患兒新生兒期出現口腔炎、肌張力低下和面部畸形，部分有血細胞形態異常。臨床表現臨床表現VitB12無效型：無效型：新生兒期發病最常見的類型，多由于變位酶缺陷引起。出生時可正常，但迅速進展為嗜睡、嘔吐并有脫水，出現代謝性酸中毒、呼吸困難、肌張力低下并發腦病。mut0型患兒比其他類型出現癥

5、狀更早，80出生第1周發病。其它：有報道無癥狀的“良性”甲基丙二酸血癥患者。尿中甲基丙二酸排泄量輕度增加，其長期預后以及臨床表現型還有待進一步研究。分型（臨床分型）分型（臨床分型）維生素維生素B12負荷試驗負荷試驗：連續3d肌內注射VitB12 ：1mg/d，若癥狀好轉，生化異常改善，為有效型。VitB12有效型：有效型： cblC、cblD、cblF為VitB12有效型， cblA、cblB型部分有效。VitB12無效型：無效型：多由于變位酶缺陷引起。并發癥并發癥MMA并發癥與患病類型、發病年齡以及對維生素B12的反應性有關。muto與cblB型較mut-與cblA并發癥更為常見。并發癥并發

6、癥神經系統損害，尤其是腦損傷，大多位于雙側蒼白球，可表現為驚厥、運動功能障礙以及舞蹈手足徐動癥等吲。智力落后，有報道約50muto型患兒，25的cblA和cblB型患兒的IQ80。生長發育障礙，大多數患兒體格發育落后，尤其是新生兒期發病的患兒和mut一患兒，可見小頭畸形。肝腎損害，部分患兒出現肝臟腫大及腎小管酸中毒、間質性腎炎、慢性腎衰等”。muto和cblB型多見慢性腎衰，其次是cblA，mut-較少見。并發癥并發癥l血液系統異常，多見巨幼細胞性貧血、粒細胞及血小板減少，嚴重時出現骨髓抑制。l免疫功能低下，少數患兒易合并皮膚念珠菌感染，常見口角、眼角、會陰部皸裂和紅斑，少數合并口炎、舌炎、腸

7、病性肢皮炎等。l其他，患兒可并發肥厚性心肌病或血管損害、急慢性胰腺炎以及骨質疏松。輔助檢查輔助檢查一般檢查：代謝性酸中毒、乳酸增加、電解質紊亂，白細胞、血紅蛋白及血小板減少，血糖降低、血氨升高、尿酮體及尿酸升高，肝腎功能異常等。輔助檢查輔助檢查特殊檢查特殊檢查: 通過氣相色譜質譜(GC-MS)檢測尿、血、腦脊液中有機酸和串聯質譜(MSMS)檢測血丙酰肉堿(pmpinoylcanIitine，C3)是確診確診本癥的首選方法。單純甲基丙二酸血癥：尿甲基丙二酸濃度為27013 000mmol(molcr)【正常兒童2 mmol(molcr)】；血中甲基丙二酸濃度為2202900 mmolL(正常60

8、0umolL)，則需要通過腹透或血液透析去除毒性代謝物；為穩定病情可用左旋肉堿100300mg(kgd)，靜滴或口服，VitB12 1mgd，肌注，連續36d。治療治療-長期治療長期治療 飲食治療飲食治療維生素維生素B B1212無效型：無效型： 以飲食治療為主，天然蛋白質攝入量控制在0.81.2g(kgd)，蛋白質總攝人量嬰幼兒期應保證在253og(kgd)，兒童3040gd，成人5065gd，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉補充。維生素維生素B B1212有效型：有效型： 蛋白飲食限制不需過于嚴格，尤其對于合并同型半胱氨酸血癥患兒。 大多數患兒不需要特殊奶粉治療，對于確實需要者，由于自身蛋氨酸合

9、成障礙，在使用過程中應監測血液中蛋氨酸濃度，以防蛋氨酸缺乏。治療治療-長期治療長期治療 VitB12VitB12：用于Vit12有效型的長期維持治療，肌內注射1mg，每周1一2次，部分患兒可口服甲基鉆胺素500一1000ugd。肌注較口服更有效。左旋肉堿：左旋肉堿：促進甲幕丙二酸和酯酰肉堿排泄，增加機體對人然蛋白的耐受性，常用劑量為50100mg(kgd)，急性期可增至300 mg(kgd)，口服或靜脈滴注。甜菜堿：甜菜堿：用于合并同型半胱氨酸血癥患兒，5001000mgd，f_1服。葉酸：葉酸：用于合并貧血或同型半胱氨酸血癥患兒，1O30mgd，口服。VitB6VitB6：1230mg/d，

10、口服。治療治療-長期治療長期治療 氨基甲酰谷氨酸50100mg(kgd)以及苯甲酸鈉150250m/(kgd)治療，可改善高氨血癥以及高甘氨酸血癥。甲硝唑1O20mg/(kgd)或新霉素50mg/(kgd)，可減少腸道細菌產生的丙酸，但長期應用可引起腸道菌群紊亂，應慎用。應急時使用胰島素或生長激素，可增加蛋白及脂質合成并改善體內代謝。肝、腎移植治療 ：對于VitB12無效型且飲食控制治療效果較差的患者可嘗試肝臟移植治療。腎移植可糾正腎衰在一定程度上減少甲基丙二酸濃度。也有研究認為肝一腎聯合移植能優于單獨肝移植，但其長期預后及移植存活率仍不確定。預后預后取決于疾病類型、發病早晚以及治療的依從性。

11、維生素B12有效型預后較好，其中cblA型預后最好，70健康生存；維生素B12無效型預后不佳，muto型預后最差，60死亡，40發育顯著遲緩。新生兒發作型患兒死亡率達80，遲發型患兒臨床進程較穩定且程度較輕。神經功能損害的輕重與高氨血癥、代謝性酸中毒等持續時間的長短有關。研究進展研究進展近年來，甲基丙二酸血癥的診斷越來越早，甲基丙二酸血癥患兒預后明顯改善，死亡率有所下降。muto型患兒一年生存率由70年代的65隨著診斷技術的提高和新生兒疾病篩查的普及，上升到90年代的90，五年生存率也由33上升到80。患兒死亡年齡平均為2歲(5d15歲)，總死亡率為36。鑒于甲基丙二酸血癥患兒臨床表現各異，且分型診斷較為復雜。故其具體發病機制以及臨床診治方法有待進一步深入研究。病例分享病例分享患兒陳昊宇，男，7歲5月，因“精神差5天”入院。臨床表現：精神差，發熱、咳嗽，氣促，精神運動發育落后?？垢腥局委熜Ч芳?。輔助檢查：高血糖，三系減少，高氨血癥， 頭顱MR示雙側大腦半球改變，腦電圖異常（煩躁時呈優勢頻率。遺傳代謝病疾病篩查：甲基丙二酸血癥。血同型半胱氨酸：15.82umol/l（正常）。治療：維生素B12、左卡尼丁、維生素等對癥支持治療