1、.腫瘤發(fā)生與細(xì)胞的異常增殖、分化及凋亡密切相關(guān)。通過(guò)這些癌癥相關(guān)途徑發(fā)現(xiàn)了一些與腫瘤相關(guān)的miRNAs，如miR-126、miR-14、lin-4等。Calin等研究了186種可能與人類腫瘤有關(guān)的miRNAs，最終發(fā)現(xiàn)這些miRNAs基因中有98種位于癌癥相關(guān)的染色體區(qū)域或脆性位點(diǎn)上，最終一半以上的miRNAs基因被發(fā)現(xiàn)與癌癥相關(guān)區(qū)域和易感部位有關(guān)。Volinia S等對(duì)500多例患肺癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌或胰腺癌的患者進(jìn)行研究，通過(guò)對(duì)這些癌癥患者進(jìn)行miRNAs的表達(dá)分析。發(fā)現(xiàn)21種通常是下調(diào)的miRNA在大多數(shù)檢查的癌癥類型中都過(guò)度表達(dá)，如miR-21、miR一17-92和mi

2、R-191。并且他們的研究說(shuō)明miRNAs廣泛的參與癌癥的病理過(guò)程，可能促進(jìn)也可能抑制癌癥的發(fā)生。Zhang等研究283種miRNAs基因。發(fā)現(xiàn)有41種miRNAs在乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤這3種腫瘤中基因復(fù)制數(shù)星的改變是相同的，其中26種基因復(fù)制的數(shù)量增加，15種復(fù)制減少。miRNAs表達(dá)的改變會(huì)通過(guò)調(diào)節(jié)與腫瘤細(xì)胞增殖和存活有關(guān)的基因功能表達(dá)而促進(jìn)腫瘤的形成，但這并不意味著所有表達(dá)紊亂的miRNAs與癌癥的形成和進(jìn)展有直接的因果關(guān)系。癌癥細(xì)胞可表現(xiàn)很多改變，可以直接或間接的影響miRNAs表達(dá)，很多miRNAs被認(rèn)為具有致癌基因或抑癌基因的功能，在離體和在體的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)miRNAs具有腫瘤抑

3、制或促進(jìn)的作用，并且目前一些有關(guān)的miRNA靶點(diǎn)已經(jīng)被提出。miRNA與腫瘤抑制1.miR-203 Bueno等研究發(fā)現(xiàn)在部分血液系統(tǒng)惡性腫瘤種存在7 mb的脆性染色體區(qū)域，該區(qū)域編碼了全部microRNAs的12%，其中包括miR-203。miR-203在慢性髓細(xì)胞性自血病和部分急性淋巴細(xì)胞性白血病等惡性血液病中超甲基化，而miR-203的可能作用靶點(diǎn)ABLl在這砦惡性血液腫瘤中亦被特異性地激活，并常伴隨著BCR-ABLl融合蛋白(Philadelphia chromosome)的表達(dá)。增加miR-203表達(dá)能夠下調(diào)ABLl和BCR-ABLl融合蛋白的水平，并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。因此，miR

4、一203為腫瘤抑制因子，增加miR-133的表達(dá)對(duì)這些惡性血液系統(tǒng)腫瘤具有治療作用。2.miR-15a和miR-16-l 在大多數(shù)慢性B淋巴細(xì)胞白血病患者中，缺失分析揭示簇生的miR-15a和miR-16-1基因是13q14一個(gè)小的公共區(qū)域上的唯一基因。而慢性淋巴細(xì)胞白血病患者會(huì)丟失這個(gè)基因。這2個(gè)miRNA在超過(guò)65%的慢性B淋巴細(xì)胞白血病患者中會(huì)缺失或者下調(diào)，說(shuō)明他們與慢性B淋巴細(xì)胞白血病的病因有關(guān)。因?yàn)閙iR-15a和miR-16-1的水平與Bcl2呈負(fù)相關(guān)，Cimmino等提出抗凋亡因子Bcl2是miR-15a和miR-16-1作用的一個(gè)靶點(diǎn)。所以慢性淋巴細(xì)胞白血病患者miR-15a和

5、miR-16-1的缺失可以通過(guò)上調(diào)Bcl2而抑制凋亡，從而導(dǎo)致疾病的惡化，因此miR-15a和miR-16-1似乎可作為腫瘤抑制因子而起作用。.當(dāng)然miR-15a和miR-16-1也可能調(diào)節(jié)其他與癌癥有關(guān)的基因的表達(dá)。3.Let-7家族 Takimizawa等研究指出Lev7在肺癌的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，它在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)下調(diào)。研究認(rèn)為L(zhǎng)et-7可以作為影響非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的獨(dú)立因素。降低的Let-7水平會(huì)縮短術(shù)后生存時(shí)間。Yanaihara等研究了100多對(duì)原發(fā)非小細(xì)胞肺癌和非癌癥的肺組織的miRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)43個(gè)miRNAs在腫瘤和正常組織中表達(dá)不同I“。研究也發(fā)現(xiàn)高miR-15

6、5或低let-7a-2的表達(dá)會(huì)影響肺腺癌患者的生存。miRNAs的Let-7家族包括4個(gè)發(fā)育的調(diào)節(jié)成員，他們分別是：let-7、miR-48、miR-84和miR-241。Johnson等提出人類重要的致癌基因RAS基因被let-7家族調(diào)節(jié).總體來(lái)說(shuō)在肺癌患者中l(wèi)et-7家族通過(guò)調(diào)節(jié)致癌基因RAS的活性而起到了腫瘤抑制的作用。在人類let-7家族包含11個(gè)成員，它們的基因定位于第8對(duì)染色體上，需要進(jìn)一步的研究來(lái)證明是否這些相關(guān)的miRNAs具有各自獨(dú)立的功能又或者它們具有部分相互協(xié)同的作用。miRNA與致癌性1.miR-372和miR一373 在用功能遺傳學(xué)方法來(lái)尋找具有致腫瘤作用的miRNA

7、s的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了miR-372和miR-373，miR-372和miR-373能抵抗由致癌基因Ras和野生型功能基因p53導(dǎo)致的人類成纖維細(xì)胞衰老。最近miR-372和miR-373被認(rèn)為是人類睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的致癌基因。從文獻(xiàn)中我們了解到p53抑制細(xì)胞凋亡，然而miR372和miR-373并不是以p53mRNA為靶點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)miR一372和miR-373可以中和p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)依賴蛋白激酶2的抑制和繼而的細(xì)胞周期停止。這可能是通過(guò)直接抑制了大的腫瘤抑制同族物2(LATS2)導(dǎo)致的腫瘤增殖，從而miR-372和miR-373具有致腫瘤性。2.miR-21 在很多腫瘤中miR-21的

8、表達(dá)都增高，如胃癌、骨髓瘤、肝癌、乳腺癌等。研究證明miR-2l通過(guò)抑制前凋亡基因而起了致癌基因的作用。最近Meng等發(fā)現(xiàn)對(duì)于惡性膽管癌患者miR一2l表達(dá)也增高，除miR-21可以使膽管癌細(xì)胞系對(duì)化療藥物更敏感，反之用miR-21前體轉(zhuǎn)染良性的膽管細(xì)胞系會(huì)使細(xì)胞對(duì)化療藥物更加抵抗。更進(jìn)一步的研究說(shuō)明miR-21以腫瘤抑制岡子PTEN作為靶點(diǎn)導(dǎo)致PTEN下調(diào)。還需要進(jìn)一步的研究說(shuō)明miR一21是如何調(diào)節(jié)PTEN的，miR-21的調(diào)節(jié)作用如何決定了對(duì)化療的敏感性，并且在其他miR-21過(guò)度表達(dá)的腫瘤中是否也存在這種情況。3.miR-221 Fornari F等研究發(fā)現(xiàn)miR-221在71%的肝細(xì)

9、胞癌患者中表達(dá)上調(diào)，77%的患者CDKNlB/p27和CDKNlC/p57蛋白水平下調(diào)，在肝細(xì)胞癌患者中CDKNlB/p27和CDKNIC/p57與miR-221的水平呈明顯負(fù)相關(guān)。他們認(rèn)為miR-221以CDKNIB/p27和CDKNIC/p57為靶點(diǎn)，轉(zhuǎn)染miR-221的肝細(xì)胞癌衍生的細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致CDKNlB/p27和CDKNlC/p57下調(diào)而抑制miR-221則導(dǎo)致CDKNlB/p27和CDKNIC/p57上調(diào)。上調(diào)miR-221會(huì)通過(guò)控制這兩個(gè)CDKIs，增加DNA合成期(S期)的細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。這些結(jié)果提示阻斷miR-221可能治療肝細(xì)胞癌。4.miR-155 BIC基因

10、是一個(gè)B細(xì)胞淋巴瘤中的逆轉(zhuǎn)錄病毒的整合位點(diǎn)，被認(rèn)為在淋巴瘤和幼紅白血細(xì)胞增多癥的形成過(guò)程中與c-Myc共同起作用。在何杰金淋巴瘤、原發(fā)縱隔淋巴瘤和彌漫的大B細(xì)胞淋巴瘤患者，BIC和miR-155有較高的表達(dá)。在伯基特淋巴瘤以及胰腺癌中其表達(dá)降低。過(guò)度表達(dá)miR-155的轉(zhuǎn)基因小鼠模型心糾表現(xiàn)了白血病前期的前B細(xì)胞增殖。首先表現(xiàn)在脾臟和骨髓。繼而進(jìn)展為B細(xì)胞腫瘤。這是第一個(gè)因過(guò)度表達(dá)miRNA而對(duì)腫瘤易感的轉(zhuǎn)基因小鼠模型.。觀察到的多克隆的擴(kuò)大很明顯是由miR-155表達(dá)而引起，可以被認(rèn)為是腫瘤形成的早期表現(xiàn)。miRNA的臨床應(yīng)用1.腫瘤診斷通過(guò)對(duì)miRNA的表達(dá)特點(diǎn)進(jìn)行分析，可以對(duì)腫瘤從分化狀

11、況，組織來(lái)源等方面進(jìn)行分類，并且可能應(yīng)用于腫瘤診斷。LU等指出對(duì)只有200種基因編碼的miRNA的表型進(jìn)行分析可以很好的對(duì)難分類的腫瘤進(jìn)行分類，而mRNA有將近16000種基因表達(dá)，對(duì)它們進(jìn)行研究卻很難做到這點(diǎn)。這說(shuō)明對(duì)miRNA表現(xiàn)型的研究比通常對(duì)mRNA的研究更有意義。描述轉(zhuǎn)錄子的數(shù)據(jù)說(shuō)明miRNAs在組織和腫瘤組織中的表達(dá)高度保守，miRNAs局限于人類癌癥相關(guān)基因組的染色體位點(diǎn)包括脆性位點(diǎn)和基因擴(kuò)增區(qū)域，它們的表達(dá)缺失或獲得與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。然而關(guān)于miRNAs是否直接參與癌癥進(jìn)程的資料卻很有限。有報(bào)道表明對(duì)miRNA表達(dá)譜分析不僅可反映腫瘤的組織來(lái)源，而且還町以反映腫瘤的分化狀

12、態(tài)，尤其是低分化型腫瘤。因此，針對(duì)各種腫瘤制定miRNAs表達(dá)譜的基因庫(kù)可能對(duì)于腫瘤的診斷、治療以及預(yù)后估計(jì)有重要意義。目前一些與人類特殊腫瘤相關(guān)的miRNAs以及它們的靶基因已經(jīng)被研究證實(shí)。miRNAs在不同的腫瘤細(xì)胞中具有特定的表達(dá)水平和模式，人們可以通過(guò)對(duì)人肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和淋巴瘤等組織中的miRNAs表達(dá)譜與正常的組織表達(dá)譜進(jìn)行對(duì)比分析，對(duì)不同腫瘤特定的miRNAs水平進(jìn)行鑒定，從而有助于腫瘤的早期診斷和治療。隨著各種技術(shù)的完善，如基因芯片、RTPCR和Northern印跡等方法的應(yīng)用，檢測(cè)miRNAs的表達(dá)水平將有迥與臨床相結(jié)合，為腫瘤的基因診斷開拓一條新思路。在未來(lái)，復(fù)雜的基

13、因組和蛋白組的技術(shù)需要結(jié)合綜合的生物信息數(shù)據(jù)分析，從而使現(xiàn)在這些基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成為對(duì)臨床有幫助的診斷試驗(yàn)。2.腫瘤治療miRNAs可以作為預(yù)防和干預(yù)治療癌癥的靶點(diǎn)。作為腫瘤抑制因子的miRNAs在癌癥患者中可以缺失也可以過(guò)表達(dá)，通過(guò)描述人類固態(tài)腫瘤組織miRNAs的表現(xiàn)型發(fā)現(xiàn)，很多miRNAs都具有作為抗癌治療靶點(diǎn)的潛在能力，例如miR-15a和miR-16-1的缺失與&CLL的發(fā)病有關(guān)，let-7缺失與肺癌發(fā)生有關(guān)。如果能研究出誘導(dǎo)let-7或miR-15a表達(dá)的方法就有望抑制這類腫瘤的形成或進(jìn)展。還有一些miRNAs在腫瘤細(xì)胞中會(huì)出現(xiàn)上調(diào)，對(duì)這樣的患者下調(diào)過(guò)度表達(dá)的miRNAs會(huì)起到治療的作用。miRNA相關(guān)的腫瘤發(fā)生通常是由于某些特定的miRNA低表達(dá)，或者某些特定的miRNA高表達(dá)。對(duì)于前者，可以采用基因治療的方法，導(dǎo)入外源的miRNA，彌補(bǔ)miRNA的表達(dá)水平過(guò)低