1、中試(zhn sh)放大與生產工藝規程 中試放大的目的是驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業化生產設備結構、材質、安裝和車間布置等，為正式生產提供數據，以及物質量和消耗等。第一節 中試放大的研究內容一、概述 工藝過程在生產過程中凡直接關系到化學合成反應或生物合成途徑的次序、條件（配料比、溫度、反應時間、攪拌方式、后處理方法和精制條件等）統稱為工藝條件。其它(qt)過程則成為輔助過程。第一頁，共十七頁。二、中試放大的重要性和形狀 當化學制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，即藥品(yopn)工藝路線經論證確定后，一般都需要經過一個比小型試驗規模放大50100倍的中試放大，以

2、便進一步研究在一定規模裝置中各部反應條件變化規律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發現的問題。 新藥開發中也需要一定數量的樣品，以供應臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據該藥品劑量大小，療程長短，通常需要210kg數量，這是一般實驗室條件所難以完成的。 確定工藝路線后，每步化學合成反應或生物合成反應不會因小試、中試放大和大型生產條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規模和設備等外部條件的不同而有可能需要調整。第二頁，共十七頁。中試放大的方法有經驗放大法、相似放大法和數學模擬放大法。 經驗放大法主要憑借經驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應器的特征。

3、在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經驗放大法，也是化工研究中的主要方法。 相似放大法主要應用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。（非線性） 數學模擬放大法應用計算機技術的放大法，它是今后發展的主要方向。（數字(shz)工廠） 第三頁，共十七頁。三、中試放大的研究1.生產工藝路線的復審 一般情況下，單元反應的方法和生產工藝路線應在實驗室階段就基本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應工業生產。但是當選定的工藝路線和工藝過程(guchng)，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復審實驗室工藝路線，修正其工藝過程(guchng)。2.設備材質與型式的選擇

4、開始中試放大時應考慮所需各種設備的材質和型式，并考查是否合適，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇。3.攪拌器型式與攪拌速度的考查 藥物合成反應中的反應大多是非均相反應，其反應熱效應較大。第四頁，共十七頁。 在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質的問題表現不明顯，但是在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須(bx)根據物料性質和反應特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規律的影響，特別是在固液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。4.反應條件的進一步研究 實驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放

5、大要求。應該就其中的主要的影響因素，如放熱反應中的加料速度，反應罐的傳熱面積與傳熱系數，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規律，以得到更合適的反應條件。 第五頁，共十七頁。5.工藝流程與操作方法的確定 在中試放大階段由于處理物料增加，因而又必要考慮使反應與后處理的操作方法如何適應工業生產的要求，特別要注意縮短(sudun)工序、簡化操作。6.原輔材料和中間體的質量控制 1)原輔材料、中間體的物理性質和化工參數的測定。 2)原輔材料、中間體質量標準的制定。第六頁，共十七頁。第二節 物料衡算 物料衡算是化工計算中最基本，也是最重要的內容之一。它也是能量衡算的基礎。通過物

6、料衡算，可深入分析生產過程，對生產全過程有定量了解，就可以知道原料消耗定額，揭示物料利用情況；了解產品收率是否達到最佳數值，設備生產能力還有多大潛力；各設備生產能力是否匹配等。一、物料衡算的理論基礎 物料衡算是研究某一個體系內進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設備或多個設備，可以是一個單元操作或整個化工過程。 物料衡算的理論基礎為質量守恒定律：進入反應器的物料量流出反應器的物料量反應器中的轉化量反應器中的積累量 在化學反應系統中，物質的轉化服從化學反應規律，可以根據(gnj)化學反應方程式求出物質轉化的定量關系。第七頁，共十七頁。二、確定物料衡算的計算基

7、準及每年設備操作時間1.物料衡算的基準 通常采用的基準有： 1)以每批操作為基準，適用于間歇操作設備、標準或定型設備的物料衡算，化學制藥產品的生產間歇操作居多。 2)以單位時間為基準，適用于連續操作設備的物料衡算。 3)以每公斤產品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。2.每年設備操作時間 車間(chjin)每年設備正常開工生產的天數一般以330天計算，其中余下的36天作為車間(chjin)檢修時間。第八頁，共十七頁。三、收集有關計算數據和物料衡算步驟(bzhu)1.收集有關計算數據 反應物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產品等的濃度、純度或組成，車間總產率，階段產率，轉化率。2.轉化率 對某

8、一組分來說，反應物所消耗的物料量與投入反應物料量之比簡稱該組分的轉化率。一般以百分率表示。%100AA組分的量投入反應組分的量反應消耗AX3.收率(shu l)（產率） 某重要產物實際收的量與投入原料計算的理論產量之比值，也以百分率表示。第九頁，共十七頁。4.選擇性 各種主、副產物(chnw)中，主產物(chnw)所占分率。%100理論產量按某一主要原料計算的產物實際得量Y%100原料投入量量產物收得量折算成原料Y%100反應掉原料量料量主產物生成量折算成原第十頁，共十七頁。例 甲氧芐氨嘧啶生產中由沒食子酸經甲基化反應制備三甲(sn ji)氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸（1)25.0kg，未反

9、應的沒食子酸2.0kg，生成三甲(sn ji)氧苯甲酸（2）24.0kg，求選擇性和收率OHOHOHCOOHCOOHOMeOMeMeO3(CH3)2SO4NaOH23CH3OSO2OH+188212%2 .89%1000 .250 . 20 .25X%1 .83%1001882120 .250 .24Y%1 .93%1000 . 20 .252121880 .24第十一頁，共十七頁。四、車間總收率 車間總收率為各個工序收率的乘積。五、物料計算的步驟1)收集合計算所必需(bx)的基本數據。2)列出化學反應方程式，包括主反應和副反應；根據給定條件畫出流程簡圖。3)選擇物料計算的基準。4)進行物料衡

10、算5)列出物料平衡表 （1）輸入與輸出的物料平衡表 （2）三廢排量表 （3）計算原輔材料消耗定額（kg）第十二頁，共十七頁。第三節 生產工藝規程 一個藥物可以采用幾種不同的生產工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經濟又最能保證產品重量的。人們把這種生產工藝過程的各項內容寫成文件形式即為生產工藝規程。 生產工藝規程是指導生產的重要文件，也是組織管理生產的基本依據；更是工廠(gngchng)企業的核心機密。先進的生產工藝規程是工程技術人員、崗位工人和企業管理人員的集體創造，屬于知識產權的范疇，要積極組織申報專利，以保護發明者和企業的合法利益。一、生產工藝規程的主要作用 1.生產工藝

11、規程是組織工業生產的指導性文件 生產的計劃、調度只有根據生產工藝規程安排，才能保持各個生產環節之間的相互協調，才能按計劃完成任務。 2.生產工藝規程也是生產準備工作的依據 3.生產工藝規程又是新建和擴建生產車間或工廠的基本技術條件第十三頁，共十七頁。二、制訂生產工藝規程的原始資料和基本內容制定生產工藝規程，需要下列原始資料和包括的基本內容：1)產品介紹 敘述產品規格、藥理作用等，包括： （1）名稱（商品名、化學名、英文名）；（2）化學結構式，分子式、分子量；（3）性狀(物化性質)；（4）質量標準及檢驗方法（鑒別方法，準確的定量分析方法、雜質檢查方法和雜質最高限度檢驗方法等）；（5）藥理作用、毒

12、副作用（不良反應）、用途（適應癥、用法）；（6）包裝與貯存。2)化學反應過程 按化學合成或生物合成，分工序寫出主反應、副反應、輔助反應（如催化劑的制備(zhbi)、副產物處理、回收套用等）及其反應原理。還要包括反應終點的控制方法和快速化驗方法。3)生產工藝流程 以生產工藝過程中的化學反應為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學過程加以描述。第十四頁，共十七頁。4)設備一覽表 崗位名稱，設備名稱，規格，數量（容積、性能），材質，電機容量等。5)設備流程(lichng)和設備檢修 設備流程圖是用設備示意圖的形式來表示生產過程中各設備的銜接關系。6)操作工時與生產周期 記敘各崗位中工序名稱、操作時間。7)原輔材料和中間體的質量標準 按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規格項目瞪列表。8)生產工藝過程 配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產過程中的中間體及其理化性質和反應終點控制；后處理方法及收率等。第十五頁，共十七頁。9)生產技術經濟指標 生產能力（年，月）；中間體、成品收率，分步收率和產品總收率，收率計算方法；勞動生產率及成本；原輔材料及中間體消耗(xioho)定額。10)技術安全與防火、防爆11)主要設備的使用與安全注意事項12)成品、中間體、原料檢驗方法13)資源綜合利用和三廢處理14)附錄（有關常數及計算公式等）三、生產工藝規程