1、替羅非班的臨床研究現狀吉林大學附屬中日聯誼醫院作者：宋炳慧2009-4-91:19:04抗血小板治療是嚴重心肌缺血(不穩定型心絞痛、心肌梗死)治療中的一個重要內容。血小板糖蛋白nb/Wa(GPnb/Wa)受體拮抗劑的問世是抗血小板治療中的一個重要里程碑1。鹽酸替羅非班(Tirofibanhydrochloride)是第一個非肽類血小板nb/Wa受體拮抗藥。分子式為C22H36N2O5SHCL-H2O,分子量為495.08。其對血小板nb/Wa受體具有高度的選擇性和特異性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短，無抗原性，不良反應少。自上市以來，已廣泛用于臨床眾多領域，特別是在不穩定型心絞痛或非Q波心肌

2、梗死患者及經皮冠狀動脈介入治療(PCI)中預防心臟缺血事件的發生發揮著極其重要的作用。現在臨床應用的是輸液，起效迅速，方便急救和調整劑量。本文對其藥理作用、藥動學、臨床應用等作一綜述。1藥理作用鹽酸替羅非班是一種非月t類血小板糖蛋白nb/Wa受體(該受體是與血小板聚集過程有關的主要血小板表面受體)的可逆性拮抗藥，其阻止纖維蛋白原與糖蛋白nb/wa結合，從而阻斷血小板的交聯及血小板的聚集。體外試驗顯示2,鹽酸替羅非班可抑制二磷酸腺背誘導的血小板聚集及延長健康人與冠心病患者白出血時間，表明鹽酸替羅非班可強效抑制血小板功能。抑制的時間與藥物的血漿濃度平行。停用鹽酸替羅非班注射液后，血小板功能迅速恢復

3、到基線水平。替羅非班競爭性抑制纖維蛋白原和血小板Gffib/Wa受體的結合，抑制血小板聚集、延長出血時間、抑制血栓形成。研究表明，替羅非班對各種刺激因素誘發的血小板聚集都有效，對急性冠狀動脈綜合征(不穩定型心絞痛、心肌梗死)和行冠狀動脈內介入治療的病人均有抑制血小板聚集的彳用，其抑制作用與劑量成正比。由于替羅非班強有力的抗血小板聚集作用，可使其延遲或制血栓形成，縮小形成血栓的大小；持續靜滴可使血栓形成不易阻塞血管，并促進再灌注的形成。1.1 抗血小板聚集作用體外研究表明3,本品可劑量依賴性地抑制ADP膠原、花生四烯酸、血栓烷類似物U46619和凝血酶引起的人體外血小板聚集，而對瑞斯托菌素引起的

4、血小板聚集無影響。其中對2(1g-mL-1膠原或3.4(1molL-1ADP引起血小板聚集的IC50分另為(66±8)和(39±4)nmolL-1。此外，本品可競爭性抑制125I-人纖維蛋白原與AD的化血小板的結合,IC50為(10.0±4.2)nmol-L-1,抑制常數Ki為(2.1±1.0)nmolL-1。體內研究表明，狗快速靜脈推注10500ng-kg-1或在360min內連續靜脈輸注本品11011gkg-1min-1,對AD濟口膠原誘導的血小板聚集有抑制作用，停止輸注后3090min內血小板止血功能恢復正常，表明本品對血小板無直接的長期作用。快速

5、靜脈推注本品后ADP引起的血小板聚集作用消失，出血時間無明顯延長。冠狀動脈內動脈咪3樣斑塊破裂時，使內皮下膠原組織暴露，血小板通過其糖蛋白上1b和Ia/na受體和膠原組織相結合，稱之為血小板粘附4o血小板粘附后，在一些刺激因素如腎上腺素、二磷酸腺昔(ADP)、血清素、膠原、凝血烷A2(TXA2)、凝血酶作用下使血小板激活聞。血小板激活后，可通過釋放TXA2使血小板?活加速，形成正反饋。血小板被激活后，其糖蛋白上原來被遮蓋的nb/ma受體暴露，可與凝血因子I相結合。由于一個分子的凝血因子I可與數個血小板相結合，而一個血小板也可與多個凝血因子I相結合，從而使血小板通過凝血因子I橋聯作用粘聚成團，稱

6、之血小板聚集4。血小板聚集一方面可作為血栓形成的核心，另一方面通過激活凝血系統使血栓形成發生。因此血小板聚集在血栓形成中發揮最關鍵的作用。替羅非班是一個強有力的GPDb/Ea受體拮抗劑。它通過選擇性地與血小板膜上GPDb/Ea受體結合，占據了其上的結合位點，使Gffib/Ea受體不能與凝血因子I結合,從而抑制血小板聚集。替羅非班對各種刺激因素誘發的血小板聚集都有效，其抑制作用與劑量成正比5o研究表明替羅非班使病人急性冠狀動脈綜合征(不穩定型心絞痛、心肌梗死)和行冠狀動脈內介入治療的病人均有抑制血小板聚集的作用6,7。研究表明替羅非班對3.4(1mol-L-1ADP誘發的血小板聚集的IC50(引

7、起血小板聚集50%卬制的濃度)為10nmolL-1聞。一個隨機、雙盲、安慰劑對照研究表明替羅非班0.10.2ng-kg-1-min-1靜脈滴注(靜滴)可使正常人ADPW發的血小板聚集抑制79%-100%。對急性冠狀動脈綜合征病人替羅非班作用更顯著。替羅非班1011gkg-1再繼以0.10.15ng-kg-1-min-1靜滴可使這些病人血小板聚集抑制90%U上5。對冠狀動脈內介入治療前主張使用較大劑量的替羅非班8。替羅非班0.6ugkg-1-min-1靜滴30min再繼以0.15ng-kg-1-min-1靜滴48h可使不穩定型心絞痛和非Q波性心肌梗死病人血小板聚集抑制93%。當替羅非班與曝氯匹噬

8、(ticlopidine)合用時，可使替羅非班的抗血小板聚集作用進一步加強，而替羅非班與阿司匹林(aspirin)合用時，其抗血小板聚集作用無變化9。1.2 抗血栓形成作用Joseph等10研究表明，本品快速推注300和100011gkg-1,可使狗冠狀動脈左旋支狹窄引起血小板依賴性循環血流減少(CFRs)模型全部消除的作用時間分別達(18±1)和(37±5)min。在電損傷引起的冠狀動脈左旋支閉塞性血栓模型中，本品靜注10.0(ig-kg-1-min-1即可防止3只狗形成閉塞性血栓,使血栓形成時間延長，血栓重量減少，與對照組相比有顯著差異。當與肝素合用作為溶栓輔助藥治療電

9、損傷引起冠狀動脈左旋支閉塞性血栓時，在給予組織型纖維蛋白溶解酶原激活物(t-PA)或鏈?酶(STK)前15min靜注本品可增加再灌注的發生率，減少連續用藥期間急性血栓再閉塞的發生率。2藥代動力學替羅非班持2靜滴給藥,1小時后血漿濃度達穩定狀態，血藥濃度峰值與靜脈輸注期間穩態血藥濃度相近。血漿蛋白2合率為65%,穩態分布容積為2242升，半衰期約兩小時，需持續靜滴以維持臨床療效。藥物在體內很少代謝，主要以原形經腎臟或膽汁(有肝腸循環)排泄，尿、糞排泄率分別為給藥劑量的65崎口25%3臨床應用臨床療效目前認為穩定型心絞痛發生機制主要是心肌耗氧增加和(或)冠狀動脈的收縮。而急性冠狀動脈綜合征發生機制

10、主要是冠狀動脈內粥樣硬化斑塊破裂、血小板聚集和血栓形成。因此替羅非班的使用指征是急性冠狀動脈綜合征和冠狀動脈內介入治療前預防用藥。冠狀動脈內介入治療時(PTCA冠脈內安放支架等)不可避免地使血管內皮受到損傷，有可能促發血小板粘附、聚集和血栓形成。抗血小板藥物的作用是防止或減少急性、亞急性血栓形成。大量臨床研究表明替羅非班可減少急性冠狀動脈綜合征和冠狀動脈內介入治療后冠心病事件發生率，改善病人癥狀和預后。缺血綜合征治療中血小板受體抑制(plateletre-ceptorinhibitioninischemicsyndromemanagement,PRISM)的研究缺血綜合征治療中血小板受體抑制(

11、PRISM)的研究共收入3232例不穩定型心絞痛和非Q波性心肌本M死病人，發病至用藥時間不到24h。采用多中心、隨機、雙盲、對照試驗。替羅非班組先使用本藥0.6ugkg-1-min-1靜滴30min,其后再用本藥0.15g-kg-1-min-1持續靜滴。對照組以肝素作為對照。總用藥時間45ho2組均同時服用阿司匹林和抗心絞痛藥物，但不使用曝氯匹噬和溶栓藥物。48h后,替羅非班組Q波性心肌梗死、猝死和難治性心肌缺血發生率為3.8%,而對照組為5.6%(P=0.01),發生率降低了33%。其中替羅非班組心肌梗死發生率為0.9%,而對照組為1.4%,發生率降低了36%。替羅非班組難治性心肌缺血發生率

12、為3.5%,對照組為5.3%,發生率降低了35%11。不穩定體征癥狀缺血綜合癥病人治療中血小板受體抑制(plateletreceptorinhibitioninischemicsyndromemanagementinpatientslimitedbyunstablesignsandsymptoms,PRISM-PLUS)的研究共收入1915例不穩定型心絞痛和非Q波性心肌梗死病人，發病至用藥時間不到12ho也采用多中心、隨機、雙盲、對照試驗。共分為3組，第1組773例使用替羅非班0.4g-kg-1-min-1靜滴30min,再繼以本藥0.1ng-kg-1-min-1持續靜滴。與此同時使用靜滴肝素

13、治療。第2組345例僅使用替羅非班(劑量為0.6g-kg-1-min-1靜滴30min,繼以0.15ng-kg-1-min-1持續靜滴)。第3組797例僅使用肝素。總用藥時間70h。合并用藥情況同PRISM研究。結果7d內心肌梗死發生率第1組為3.9%,第2組、第3組均為7%第1組Q波性心肌梗死、猝死和難治性心肌缺血發生率為12.9%,第2組、第3組分另為17.1責口17.9%12,與單用肝素組相比，替羅非班使難治性心肌缺血發生率降低30%(P=0.02),使Q波性心肌梗死發生率降低47%(P=0.006),提示合用替羅非班和肝素作用優于單用替羅非班或肝素。替羅非班治療的預后和再狹窄隨機療效研

14、究(randomizedefficacystudyoftirofibanforoutcomesandrestenosis,RESTORE)共收入2141例病人，采用多中心、隨機、雙盲、對照試驗。全部病人均為不穩定型心絞痛或急性心肌梗死行冠狀動脈內介入治療者。癥狀開始至冠狀動脈內介入治療時間在3d之內。治療組1071例病人以替羅非班10ng-kg-1一次靜推(在3min內推注完),繼以替羅非班0.15g-kg-1-min-1持續靜滴36h。對照組使用肝素。用藥時間相同。結果治療組2d內心肌梗死發生率為4.2%,對照組為5.7%。治療組比對照組降低39%(P=0.039)o治療組2d,7d和30d

15、內需再次冠狀動脈內介入治療的發生率較對照組分別降低40%(P=0.002),30%(P=0.016)和24%(P=0.052)。替羅非班推薦使用劑量為0.4(ig-kg-1-min-1靜滴30min,隨后以0.1ng-kg-1-min-1速度持續靜滴。不穩定型心絞痛和非Q波性心肌梗死病人可使用23d。對冠狀動脈內介入治療病人，可在治療開始前將本藥10ng-kg-1一次靜脈推注，并以0.15ng-kg-1-min-1速度持2靜滴，使用時間為36h。本藥須與肝素合用。對重度腎功能不全病人，本藥須半量使用。對有腦出血史、潰瘍病史、血小板低于15X109.L-1主動脈夾層動脈瘤、重度高血壓、急性心包炎

16、不能使用本藥。本藥使用時須嚴密觀察出血等副作用，并監測出血時間。4副作用目前抗血小板藥物主要有阿司匹林、曝氯匹噬、凝血酶抑制劑和血小板Gffib/Wa受體拮抗劑13,14。與其他藥物相比，血小板Gffib/Wa受體拮抗劑阻斷了血小板激活和聚集的最后共同通路，因此具有作用強而廣泛的特點。血小板Gffib/Wa受體拮抗劑主要分為多肽類和非多肽類。阿昔單抗(abciximab)是一種Gffib/Wa受體單克隆抗體，已在抗血小板治療中發揮了重要作用15-17。其缺點是:(1)具有抗原性，可引起免疫反應。(2)與血小板結合為不可逆性。替羅非班是一種非多肽類血小板Gffib/Wa受體拮抗劑，目前對其研究較

17、多。現有資料表明本藥具有作用強度大，藥物相互作用少，副作用小等優點。應密切關注其最新研究動態和其在我國上市情況。5替羅非班在急性冠脈綜合征高危患者中的臨床應用動脈粥樣硬化涉及脂質沉積、斑塊形成和破裂，血小板激活和聚集，以及血管血栓堵塞的多因素的疾病。血小板在血栓形成中起了重要作用，特別在狹窄的血管存在高剪切力的情況下，易致內皮細胞損傷，導致內皮細胞功能紊亂，斑塊破裂和形成血栓發生急性冠狀動脈綜合征(ACS),包括不穩定型心絞痛(UA),非Q波和Q波急性心機梗死(AMI)o冠狀動脈堵塞的時間，心肌耗氧量及側支循環的建立等因素決定了以上三種情況的發生。如冠狀動脈短暫的不完全堵塞可導致UA;而冠狀動

18、脈較長時間的堵塞(30min)可發生Q波心肌梗死；如梗死(MI)面積較小，非透壁，則為非Q波MI。據統計，每年世界上有110萬UA,260萬AMI。AMI患者發病猝死占1/3,而現有的1500萬存活的AMI患者處于復發和死亡的威脅中。估計到2004年,AMI病例每年將達300萬例。急性冠脈綜合征的病理生理：冠狀動脈粥樣斑塊破裂或血管內皮受損，內皮下的膠原暴露，與血小板受體結合，導致血小板粘附；在血管受損處產生多個激動劑，包括二磷酸腺昔(ADP),腎上腺素，膠原，凝血酶及TXA2等,使血小板激活；使血小板Gffib/Ea受體改變成與纖維蛋白原橋-受體結合的狀態,纖維蛋白原交叉地與多個血小板表面G

19、PDb/Wa受體結合，導致血小板聚集。形成血栓，造成臨床發生ACS血小板糖蛋白nb/Wa受體拮抗劑是繼環氧化酶抑制劑、血小板AD虔體拮抗劑之后進入臨床白新一代抗血小板藥物，它通過抑制血小板聚集的最后共同途徑來發寸¥抗血小板效應，比環氧化酶抑制劑和血小板AD虔體拮抗劑抗血小板作用更大。目前臨床證明有效的糖蛋白nb/Wa受體拮抗劑均為靜脈制劑，主要有三類：單克隆抗體。肽類。非肽類。ACC/AH陡于不穩定心痛及非ST段抬高心肌梗塞指南中，將nb/Wa受體拮抗劑作為I類適應證推薦用于高危患者的圍介入治療期18。其中以阿昔單抗證據最多，被指南作為首選。但阿昔單抗由于價格昂貴，未能在國內廣泛應用

20、，目前國內用于臨床的主要是替羅非班。替羅非班是一種特異性的非肽類血小板糖蛋白nb/ma受體拮抗劑，它通過精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸(RGD)序列占據血小板糖蛋白nb/Wa的交聯位點，競爭性抑制纖維蛋白原或血管性假血友病因子(VWF)介導的血小板聚積。其血漿半衰期約為2小時，主要從尿液和糞便排泄，故腎功不全的患者應減量使用。一系列臨床隨機對照研究的結果顯示了替羅非班在急性冠脈綜合征中的價值。與肝素相比，替羅非班使不穩定性心絞痛患者主要終點事件(死亡、心肌梗塞或反復心肌缺血發作)減少33%,30天死亡率下降36%,對肌鈣蛋白升高的患者益處更明顯19。而替羅非班與肝素聯用，與單用肝素相比，使急性冠脈綜

21、合征患者7天、30天及6個月的主要心臟事件分別下降了32%,22%口19%0。但值得強調的是，相對高危患者，替羅非班對低危患者的益處并不顯著21,22。高危患者介入治療前早期應用替羅非班比晚期應用能獲得更好的冠脈TIMI血流，術后肌鈣蛋白升高的幅度也較小，機理可能為早期使用替羅非班可以改善患者圍介入期心肌組織水平的灌注，減少心肌損傷陽。研究發現替羅非班治療48小時后的患者接受造影時罪犯血管血栓負荷明顯減輕，冠脈血流顯著改善24o關于替羅非班的劑量，目前我們使用的劑量和給藥方案是參照RESTORE'25、但也有研究把替羅非班負荷量上調至25ug/kg,維持量加至0.15ug/kg/min

22、,發現能顯著降低患者缺血或血栓事件，而且并不增加出血風險26o考慮到國人體質上的差異，我們暫未使用大劑量給藥法。國內白一些相關臨床研究也采用10ug/kg負荷量，療效及安全性似乎均能保障27,28。替羅非班在與阿司匹林、氯叱格雷、肝素或低分子月r素聯用時，最值得重視的副作用是出血及血小板減少。出血并發癥輕微，并不需要特殊處理，這與國內外文獻報道相近25"29。綜上，替羅非班是一種具有明確療效且安全性較好的抗血小板藥物，尤其在急性冠脈綜合征高危患者及介入治療圍手術期聯合使用替羅非班強化抗栓治療，對改善患者預后具有重要意義。今后應進行相關的臨床隨機對照試驗來進一步闡明替羅非班在國人中的使

23、用時機及合理劑量等問題。6替羅非班在急診PCI患者中的臨床應用GPIIb/IIIa受體拮抗劑可以作用于血小板聚集的最終共同通路，即拮抗纖維蛋白原和血小板Gffib/Wa受體的結合，抑制血小板的活化、黏附和聚集，從而阻止動脈血栓形成，可引起更好的心外膜血流，在微循環水平產生更好的血流灌注30。替羅非班是一種非肽類、短效高選擇性的糖蛋白nb/Wa受體拮抗劑，其半衰期為2h,起效快，給藥后5min對血小板的抑制作用可達到96%而且停藥24h后血小板功能就可恢復31。這特別有利于AMI急診介入治療,AMI時血液高凝，血栓負荷重，術前血小板聚集率在80溢右，PCI治療操作及器械可以引起強烈的血小板活化，

24、因此盡快抑制血小板的活化聚集尤為重要。國外大型臨床試驗(Epic32、Impact-n33、Restore34)證實，隨著支架技術的提高和血小板GPUb/ma受體拮抗劑的早期應用，提高了梗死相關血管(infarctrelatedartery,IRA)TIMI血流，降低了經皮冠狀動脈腔內介入術術后心血管事件的發生率，改善患者的近期和遠期預后。急診PCI時加用替羅非班可以更徹底的抑制血小板聚集，防止血小板血栓的形成，從而減少缺血終點事件的發生率。急性心肌梗死患者急診介入治療應用替羅非班具有推廣應用價值。7臨床應用評價替羅非班臨床應用指征為急性冠狀動脈綜合征和冠狀動脈內介入治療前預防用藥。大量臨床研

25、究表明替羅非班可減少急性冠狀動脈綜合征和冠狀動脈內介入治療后冠心病事件發生率，改善病人癥狀和預后。一項對3232例急性冠狀動脈綜合征病人的多中心、隨機、雙盲、對照試驗結果顯示，替羅非到I組Q波性心肌梗死、猝死和難治性心肌缺血發生率為3.8%,與肝素治療的對照組(發生率為5.6%)比較降低33%(P=0.01);其中替羅非班組心肌梗死發生率為0.9%,對照組為1.4%,發生率降低了36%替羅非班組難治性心'肌缺血發生率為3.5%,對照組為5.3%,發生率降低了35%另一項對2141例不穩定型心絞痛或急性心肌梗死彳t冠狀動脈內介入治療的病人，采用多中心、隨機、雙盲、對照試驗的結果顯示，治療

26、組兩天內心肌梗死發生率為4.2%,肝素對照組用肝素治療，其發生率為5.7%,治療組比對照組降低39%(P=0.039);治療組在兩天、7天和30天內需再次冠狀動脈內介入治療的發生率較對照組分別降低40%(P=0.002)、30%(P=0.016)和24%(P=0.052)。不良反應與注意事項：替羅非班的常見不良反應有出血，如顱內出血、腹膜后出血和心包積血，其他尚有惡心、發熱、頭痛、皮疹或尊麻疹，血紅蛋白、紅細胞壓積、血小板數目減少，尿糞隱血發生率增加。不良反應發生程度一般均較輕微，無需治療，停藥后即可消失。使用時須嚴密觀察出血等副作用。8小結近年來,人們在血小板分子和細胞生物學方面的研究取得了

27、巨大進展，其中之一便是認識到纖維蛋白原和血小板Gffib/ma受體結合是血小板聚集的最終共同通路，血小板活化可誘導Gffib/Wa受體發生構象變化，導致受體與纖維蛋白原的親和力明顯增加，結合的纖維蛋白原可使血小板發生交聯，引起血小板聚集。因此，不論血栓形成的原因如何，血小板的活化、粘附和聚集是動脈血栓形成過程中的關鍵步驟，其中GPDb/Wa受體在血小板聚集和血栓形成過程中起著重要作用，應用有效的抗血栓形成藥物，尤其對血小板功能具有抑制作用的藥物是治療AC凈口彳tPTCA患者的主要手段。鹽酸替羅非班作為一種高效、高選擇性的Gffib/Wa受體拮抗劑，作用機制新穎、臨床療效確切、安全性好，是一種極

28、有發展前途的治療藥物。參考文獻1黃震華，徐濟民.心肌缺血治療中抗血小板藥物應用進展J.新藥與臨床，1997,16:231-233.2JosephJ,LynchJR,JacquelynnJC,etal-Nonpeptideglycoproteinnb/Wainhibitors-5'antithromboticef-fectsofMK-0383J'PharmacolExpTher,1995,272(1):203PeerlinckK,DeLepeleireI,GoldbergM,etal,MK-383(L-700,462),aselectivenonpeptideplateletgl

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