1、實用標準文案:尋醫問藥專家網 > 林智明專家個人網站 > 文章列表 > 論文精選 > 文章詳 情論文精選第1/1篇返回文章列表上一篇下一篇強直性脊柱炎治療現狀及其進展訪問人次：245次強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種以累及脊柱和骶髂關節為特征的系統性炎性疾病，在臨床上多數表現為炎性腰背痛、僵硬與活動受限，部分患者可有外周關節炎、肌腱端病、眼炎及其它關節外表現。隨著對AS致病因素研究的深入，雖然對其致病機制仍未完全明了，臨床診治還有很多困惑，但 在治療方面，除了傳統的治療措施，近年其治療的新策略也取得了可喜的新經驗。 現綜合國內外的

2、文獻就目前 AS治療的近幾年來研究的主要熱點和進展綜述如 下。1非類固醇類抗炎藥(NSAID)NSAID是傳統的治療AS的主要對癥藥物之一，它可以抑制炎癥過程，減 輕關節疼痛、腫脹及晨僵。常用的藥物有吲哚美辛、雙氯芬酸類等。目前，在這 方面藥物的應用更傾向于對選擇性 C0X-2抑制劑的應用，以減少該類藥對胃腸 道的毒副作用。2005年，Wanders A等1做了一項隨機對照實驗，測試長期 持續用NSAID治療和必要時才用NSAID治療對AS病人的病情在影像學方面表現的影響。215例AS病人，參與了以塞來考西(Celecoxib , COX-2抑制劑)，酮 洛芬(Ketoprofen),和安慰劑

3、(placebo)作對照進行隨機雙盲的臨床試驗，病人 隨機分入長期持續用NSAID或必要時用NSAID治療的小組，觀察2年。實驗 結果顯示：在不增加毒性作用的情況下，持續使用NSAID的治療方案可減緩有癥狀的AS病人的在影像學顯現出的病情的進展，可見，NSAID對AS治療作用及機制值得進一步探討。Barkhuizen A 等在一項為期12周的研究中，也指出了用塞來考西(Celecoxib)200mg2 和400mg，每天一次，來治療 AS病人， 可有效改善癥狀和體征，且耐受好。NSAID類藥物在長期的臨床驗證中，肯定了其在緩解患者臨床癥狀等方面 的表現的作用，在治療和改善患者生活質量中起著重要

4、的作用。但該類藥物在胃腸道及其腎毒性方面的副作用在臨床應用中也應予以重視。COX-2是誘導酶，因此選擇性COX-2抑制劑不但抗炎鎮痛效果好，而且副作用少。于是在NSAID 類藥物的研究領域中，選擇性COX-2抑制劑的研究也愈加重要。Dougados 等 3進行了一項對塞來考西(Celecoxib)在AS病人的短期治療效果進行評價，他們 進行了 6周的隨機雙盲的安慰劑對照的試驗，試驗用3種藥物：安慰劑(placebo)、酮洛芬(Ketoprofen)100mg，每天2次，和塞來考西(Celecoxib)100mg ，每天2次。結果肯定了日用劑量塞來考西 (Celecoxib)200mg的抗炎效果

5、，且在AS病人中的止痛和活動功能均有明顯提高。然而隨著臨床應用的廣泛和深入，有關COX-2抑制劑類藥物引起心血管、腎以及過敏等不良反應也越來越受到關注了。2 改善病情藥物(disease-modiflying anti-rheumatic drugs，DMARD)目前，對于AS病人的治療，還是以用NSAID類藥緩解癥狀為主，但對于NSAID難以控制的病人，可用二線類藥 DMARD來治療，緩解和改善病情。2.1 柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine SSZ)SSZ是治療AS的DMARD類藥中研究最多的藥物。SSZ能抑制白細胞游 動，降低蛋白溶解酶活性，抑制多種細胞因子如白介素 -6、白介素-

6、1 a、白介素 -1 B、腫瘤壞死因子等。Chen J通過對MEDLINE等資源中的實驗進行對比分析， 結論為：病人和醫師們認為 SSZ可減少ESR和減緩晨僵，但未有明確的證據顯 示其有改善機體功能、疼痛、脊柱活動的靈活性方面的作用，有高水平的ESR和外周關節炎的早期AS病人可從SSZ的治療中獲益。該類藥物的副作用主要見 于胃腸道和神經系統，如惡心、嘔吐、頭痛等，其它還有皮疹、骨髓抑制等。 Savastano M 等報道了 1例AS男性病人因用SSZ治療引起雙側聽覺神經受 影響而失去聽力。因此，在用 SSZ治療的同時，應該注意劑量的個體化，其副 作用是隨其劑量的增加而增加的。2.2甲氨喋啶(M

7、ethotrexate MTX) 甲氨喋呤又名氨甲喋呤或氨甲葉酸，MTX為葉酸拮抗劑，對二氫葉酸還原酶具有高度親和力， 以競爭方式與其結合， 阻斷該酶活性，使葉酸不能轉變為具有生理活性的四氫葉酸而發揮輔酶作用，使脫氧尿苷酸不能轉變為脫氧嘧啶核苷酸，而阻斷DNA合成。甲氨喋呤也可阻止嘌呤核苷酸的生物合成，從而干擾了 RNA和蛋白質的合成。Gonzalez-Lopez L 等通過與安慰劑的對照實驗，評價MTX對于活動期AS病人的效應和安全性。 他們對活動期的AS病人進行了雙盲、隨機，共24周，與安慰劑對照的實驗， 從而比較MTX 7.5mg /周與安慰劑在活動期AS病人中的反應。結果在24周有目的

8、的治療分析中，17例MTX治療的病人中，有53%的病人有效，而18 例安慰劑治療的病人中，有17%有效(P=0.03)作者認為MTX對于AS病人是有 效和安全的，但對于其效應的持久性和長期使用的安全性仍需要長時間研究來進 行評價。Chen J, Liu C7.通過對MEDLINE等資源中的實驗進行對比分析，認 為MTX對于AS病人的療效尚未有統計學上明顯的肯定，需要有更高質量、更 大樣本、更長期的隨機對照實驗來驗證治療中MTX對于AS病人療效及其毒副作用。因MTX是一種細胞毒性藥物，常見不良反應包括：惡心、納差、脫發、 骨髓抑制，嚴重的不良發應是肝臟損害和肺部病變。故在應用中要注意權衡利弊，

9、注意其毒副作用，監測肝功能。上述藥物無效時，可視情況采用愛若華，環抱菌素等其它DMARD類藥。3生物制劑隨著對AS研究的深入，近幾年開展了新的治療 AS的生物制劑以緩解和改 善病情的研究，且對其的研究已成為目前研究的熱點。近年來國內外嘗試抗 TNF- a療法治療AS，并取得了較好的療效。目前臨床用于治療AS的生物制劑主要包括可溶性TNF-a受體(Etanercept)和抗TNF- a單克隆抗體(Infliximab)。3.1 Eta nerceptEtanercept是一種完全人化的二聚體融合蛋白，由 TNF- a受體p75的細 胞外段與人IgG1 Fc段融合形成，與TNF- a發生高親和性結

10、合，使TNF- a的 生物活性喪失。Eta nercept已被批準用于治療類風濕關節炎、AS、多關節型幼 年類風濕關節炎和銀屑病關節炎。Etanercept治療AS也得到了廣泛的研究。在Gorman進行的研究中8 ,40例患者分兩組接受25mg的Etanercept(25mg2次/周)或安慰劑治療：進入研究的患者繼續使用了 DMARD(40%)和激素(25%);使用了不同的療效評價參數。治療6個月后，主要療效評價參數如晨僵、 夜間脊柱痛在治療組顯著改善，安慰劑組沒有變化。疾病活動性聯合積分在6周沒有改善，但6個月后改善顯著。Inman RD等9對20例AS病人的研究， 表明在用Etanerce

11、pt至少24周后，可以明顯改善早期AS成人患者的癥狀和體 征。Etanercept治療AS可改善臨床癥狀，改善脊柱和骶髂關節急性類癥的包 括MRI作為評價指標的研究已被證實，但對緩解脊柱及骶髂關節慢性改變的進 展仍有待更長期，深入的研究。Maksymowych WP 等10研究2組AS病人，一組通過安慰劑與Etanercept治療AS病人16周進行隨機對照實驗，另一組是 傳統治療效果不佳后，用In fliximab治療的病人。Maksymowych WP 分析這 些資料后認為Etanercept可以一定程度上修正軟骨的破壞，可以改善 AS的臨 床癥狀，但是仍需要有更大規模更深入的研究來加以驗證

12、。有關Etanercept不良反應的資料的主要的不良反應包括輸液反應、遲發型變態反應、感染機會增加、加重心力衰竭，還提示可能增加狼瘡樣綜合征以及淋巴系統和骨髓的惡性腫瘤發 病概率等。3.2 In fliximabInfliximab是一種人/鼠IgG1K同型鏈上的嵌合性抗TNF- a單克隆抗體， 由人體恒定區和鼠類可變區組成， 可與人TNF- a特異性結合，不抑制TNF- B的 活性。In fliximab已被批準用于治療活動性類風濕關節炎、克羅恩病、銀屑病 關節炎和AS等。它對反應性關節炎、分類未定脊柱關節病、成人Still病和結節 病等也有效。最早于2000年6月柏林進行了一項為期12周的

13、開放性研究11, 所入選的為平均病程5年的重癥AS患者，Infliximab使用劑量為5mg/kg，在 0、2、6周三次靜脈輸注。結果，10例患者中9例Bath AS疾病活動指數（BASDAI） 改善大于50%，在開始治療4周后BASDAI平均改善大于70%，更重要的是 SF-36生活質量特別是軀體健康部分在治療 4周以后顯著改善。此后比利時、加 拿大、法國、西班牙先后進行了 Infliximab治療AS或SpA的開放性研究，所 有患者治療反應相似達80%。Schatteman L12通過對3例符合AS紐約診斷標準的病人，在 NSAID、SSZ、關節內激素注射的病人仍復發膝關節炎的情況下，在關

14、節腔內注射100 mgInfliximab進行觀察，結果臨床和生物學上的改變及MRI均發現有明顯好轉。作者認為從難以控制的關節炎表現的 AS病人關節腔內注射Infliximab的療效 來看，對于難治性的單一關節炎的AS病人，關節腔內注射Infliximab是一項安 全有效可選擇的非腸道途徑的有效的方法。Braun J等13通過實驗研究中，與傳統治療進行隨機對照，持續用Infliximab治療2年的患者其影像學方面病情的進展更為緩慢，且在抗 TNF治 療中，嚴重的副作用很罕見，但是，嚴重的感染，包括肺結核，卻已有報道。通 過恰當的注意和處理，這些是可以在很大程度上避免的。抗TNF治療對于AS病人

15、來說，還是利大于弊的。Kobelt G等14在一項在對加拿大的長期用infliximab治療AS病人進行評價后，指出了用Infliximab治療活動性的AS病 人有較高的性價比。雖然Infliximab在治療AS中的療效得到了肯定，但其療效 的是否持久及停藥后的復發情況仍有待進一步的研究和解決。Baraliakos X等15分析了 AS病人持續長期用Infliximab 治療時，對Infliximab 的反應及停藥 后的復發情況。方法：經過3年Infliximab治療的AS病人42例，中止Infliximab 治療后規律隨訪1年以觀察復發情況。結果：中止Infliximab治療52周后隨訪，

16、AS病人中除1例外，其余均導致病情活動復發。Infliximab不良反應除了有增 加對結核的易感性。對于中到重度充血性心力衰竭的病人，In fliximab可能會加 重心力衰竭。部分患者在使用In fliximab時可出現輸液反應在輸液中及輸液后 12h，有頭疼、惡心、血壓升高或氣短，或心悸、胸痛、頭昏、瘙癢、發熱、皮 疹以及臉紅。這些反應一般程度較輕，導致治療中斷的輸液反應并不常見。通常這些反應出現于第一次輸液且容易被藥物控制。另外也可發生遲發型變態反應。 可見，抗TNF療法在AS的應用初步結果顯示可改善多數難治性 AS患者的癥狀 與體征、維持關節功能和改善生活質量等。尚需通過增加病例數，并

17、進行多中心、 雙盲、安慰劑對照研究以進一步證實其遠期療效與不良反應。由于生物制劑較昂貴，應嚴格掌握適應癥，并密切觀察病情，根據病人的經濟情況選擇藥物。但有關抗TNF治療能否改善患者骨化的進展目前仍有爭議，有待進一步的 研究。4其它治療4.1 反應停(Thalidomide)沙利度胺)反應停能抑制單核細胞產生 TNF- a與IL 12，也能協同刺激人T 淋巴細胞、輔助T細胞應答，還可抑制血管形成和黏附分子活性。臨床觀察發現， 反應停可使麻風病人血清TNF- a水平下降50%80%。黃烽等【16】通過為期1年的開放性試驗來驗證反應停是否對強直性脊柱炎(AS)有潛在的治療作用以及從基因水平研究其作用

18、機制。通過對 30例 HLA B27陽性的男性難治性As患者的研究，服用劑量為200 mg/d。以7項 臨床指標(BASDAI指數，BASFI指數，全身痛和脊柱痛Likert四級評分，晨僵 時間以及患者和醫生的總體評價四級評分)作為主要療效指標，并用6個其他臨 床指標(擴胸度，指地距，枕壁距，Schober試驗，血沉和c反應蛋白水平)作為 次要療效指標。同時用基因芯片研究部分患者的外周血單個核細胞(PBMC)中炎性基因表達譜，然后再用逆轉錄一一聚合酶鏈反應(RT PCR)來進行驗證。結果 共有26例患者完成了該項試驗，毒副作用少，而且較輕。7個主要療效指標中， 有4項改善超過20%的患者人數占總人數的80%。在治療的第36個月間， 某些指數明顯下降，9例患者疼痛癥狀消失；同時患者PBMC中的腫瘤壞死因子 (TNF)- a的轉錄顯著減少。結論反應停對難治性 AS是一個很有前途的藥物，其 生物學作用機制與炎癥因子TNF a基因表達受抑制有關。反應停對難治性AS 是一個極具潛在治療價值的藥物，但是由于反應停對胎兒發育的影響，本藥禁止 用于妊娠及有可能受孕的婦女。部分病例可能發生外周神經病變。另外其副作用 還有晨起困倦感，口干及便秘等。4.2 帕米膦酸鹽(Pamidronate