1、第一頁，共三十八頁。第二頁，共三十八頁。第三頁，共三十八頁。第四頁，共三十八頁。第五頁，共三十八頁。第六頁，共三十八頁。昔布類塞來昔布（西樂葆）羅非昔布（萬洛）COX-2抑制劑水楊酸類阿斯匹林苯胺類(泰諾林/百服寧)非那西林吲哚類（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力）昔康類美洛昔康（莫比可）丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)雙氯芬酸（扶他林）有機酸類奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）傳傳統統N NS SA AI ID DS SNSAIDsCOX-2抑制劑于抑制劑于99年后年后應用應用(yngyng)于臨床于臨床2005年年4月月7日日 美國美國FDA發布針對發布針對(zhndu)已上市的非甾體類抗

2、炎藥物已上市的非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）的一系列重要變更信息）的一系列重要變更信息第七頁，共三十八頁。支氣管收縮支氣管收縮(shu su)血管擴張血管擴張抗血小板聚集抗血小板聚集誘發炎癥誘發炎癥發熱致痛發熱致痛收縮子宮收縮子宮甾體抗炎藥非甾體抗炎藥血小板聚集血小板聚集收縮血管收縮血管血管內皮血管內皮血小板血小板過敏、炎癥過敏、炎癥支氣管收縮支氣管收縮第八頁，共三十八頁。前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的 生 成 增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應當環氧酶通路抑制后當環氧酶通路抑制后, , 脂氧酶通路將被加強，其產物白三烯等作用相應脂氧酶通路將被加強，其產物白三

3、烯等作用相應(xingyng)(xingyng)增加增加。第九頁，共三十八頁。前列腺素前列腺素u前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。u前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因為他們是含有20個碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。u許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環素(PGI2)和前列腺素D2 (PGD2)在炎癥中起重要作用。uPGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴張(kuzhng)和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對疼痛刺激的敏感性。uPGE2和PGI

4、1對胃腸道和腎臟功能有多種保護作用。u抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機制。第十頁，共三十八頁。第十一頁，共三十八頁。l 主要對炎癥性疼痛有效主要對炎癥性疼痛有效, ,中等強度中等強度; ;第十二頁，共三十八頁。第十三頁，共三十八頁。第十四頁，共三十八頁。上消化道出血（潰瘍(kuyng)在15-30%）；肝毒性；腎毒性（慢性腎功能不全患者中20%可追蹤到用NSAIDs史）；血液系統損害；過敏性損害；神經系統損害。 NSAIDs的常見(chn jin)不良反應第十五頁，共三十八頁。第十六頁，共三十八頁。NSAIDs尚不能滿足醫療尚不能滿足醫療(ylio)的需要的需要 廣泛

5、地用于關節炎和疼痛的長期治療 顯著的副作用 胃腸道毒性（嚴重并發癥每年達成2-4%） 在腎功能損害的病人降低腎功能 降低血小板功能(gngnng)（大出血極少，但增加了消化 道出血的死亡率）第十七頁，共三十八頁。FDA建議建議(jiny)NSAID產品說明書產品說明書 既使短期(dun q)使用NSAID治療也不是沒有危險的 在5個發生嚴重上消化道并發癥的病人中只有 1個是有癥狀的 消化道危險因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用NSAID治 療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差第十八頁，共三十八頁。不同不同(b tn)的的NSAID制劑能減少胃腸道并發癥制劑能減

6、少胃腸道并發癥的危險性嗎？的危險性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發癥減少(jinsho)，可能因為使用小劑量阿司匹林腸溶片和非酸性片阿司匹林腸溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發癥的危險性藥物前體藥物前體不減少潰瘍并發癥的危險性第十九頁，共三十八頁。提高提高(t go)NSAID治療的胃腸道耐受性治療的胃腸道耐受性 與食物同時服用 與水同時服用 直位服用 減少誘發(yuf)胃炎的因素 如：酒，煙第二十頁，共三十八頁。預防預防NSAID所致所致(su zh)上消化道潰瘍上消化道潰瘍/

7、并發癥并發癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列(qinli)醇否/是 是 否 是否否否是 藥物(yow) 潰瘍 并發癥第二十一頁，共三十八頁。第二十二頁，共三十八頁。第二十三頁，共三十八頁。第二十四頁，共三十八頁。總總 結結NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效。NSAIDs作為一類藥物(yow)，其不良反應包括GI潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不良反應、肝毒性和抑制子宮收縮。5使用NSAIDs達1年的患者發生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發生重度GI不良反應的危險性增加。在許多研究中，20至51的長期使用

8、NSAIDs的患者出現經內鏡證實的GI病變。在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發急性腎衰 NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時間。第二十五頁，共三十八頁。環氧化酶環氧化酶-2（COX-2）的發現）的發現(fxin) 假說：假說：COX存在兩種異構體存在兩種異構體 基礎性環氧化酶（COX-1；維持正常生理功能） 誘導性環氧化酶（COX-2；引起炎癥） Needleman,1990 克隆出誘導型克隆出誘導型COX（COX-2）：）： Xie et al,1991;Kujubu et al,1991; oanion et al,1992;Hla,1992 COX-2表現為： 60%與羊的c

9、ox(cox-1)相同 可被細胞因子誘導 受糖皮質激素調節（-） 用用X線衍射線衍射(ynsh)獲得獲得COX-1和和COX-2結構結構 Picot et al 1994, kurumbail et al 1996 確定確定COX-1和和COX-2構效關系構效關系 設計出高度選擇性COX-2抑制劑塞來昔布（Celecoxib) Kurumbail et al 1996第二十六頁，共三十八頁。COX-1和和 COX-2 的結構的結構(jigu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結構較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的側袋封閉120位置的精氨酸(Arginine

10、)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結構較小的 氨酸(valine)讓親水的側袋可以形成親水的側袋N端頡Adapted from Kurumball et al, 1996第二十七頁，共三十八頁。第二十八頁，共三十八頁。第二十九頁，共三十八頁。理理 論論特異性的特異性的COX-2抑制劑（抑制劑（CSI）將）將具有抗炎、具有抗炎、 鎮痛鎮痛(zhn tn)等療效、等療效、 而沒有而沒有NSAIDs誘發的副作用誘發的副作用第三十頁，共三十八頁。抗炎藥的新目標：抗炎藥的新目標：COX-2花生四烯酸花生四烯酸 COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板 COX-

11、2（誘導的）前列腺素發炎部位巨噬細胞滑膜細胞內皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥（）第三十一頁，共三十八頁。抗炎藥的新目標抗炎藥的新目標(mbio)：COX-2花生花生(hu shn)四烯酸四烯酸 COX-1（基本(jbn)的）前列腺素胃腸道腎血小板 COX-2（誘導的） X前列腺素發炎部位巨噬細胞滑膜細胞內皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥（）糖皮質激素（封閉mRNA 的表達）（）特異性COX-2抑制劑第三十二頁，共三十八頁。血小板的環氧化酶血小板的環氧化酶(COX)血小板 COX- 1 COX-1的 抑制劑 血栓素 出血增加(zngji)血小板聚集(-)第三十三頁，共三十八頁。胃粘膜的環氧化酶胃粘

12、膜的環氧化酶(COX)COX-1抑制劑增加(zngji)了胃腸道潰瘍的危險胃粘膜的COX-1PGE2 and PGI2粘膜的保護( ?第三十四頁，共三十八頁。COX-2抑制劑的臨床抑制劑的臨床(ln chun)應用應用 關節炎關節炎 類風濕性關節炎 骨關節炎 其它類型關節炎 疼痛疼痛 與關節炎有關的疼痛 其它類型的疼痛 癌癥的預防癌癥的預防 結腸癌 中樞神經系統的疾病中樞神經系統的疾病 阿爾茨海默癥第三十五頁，共三十八頁。 總總 結結第三十六頁，共三十八頁。Thank You第三十七頁，共三十八頁。醫學專題NSAID在風濕病中的應用-OK內容(nirng)總結NSAID抗炎藥。1960年：吲哚(yn du)乙酸類藥物-吲哚(yn du)美辛上市。塞來昔布輝