1、1主講人：王亞敏主講人：王亞敏藥品審評中心藥品審評中心20142014年年4 4月月 成都成都制劑處方工藝案例分析制劑處方工藝案例分析及技術要求及技術要求2前言前言 案例分析與技術要求案例分析與技術要求 注射用埃索美拉唑鈉注射用埃索美拉唑鈉 結語結語目目錄錄3檢驗控制質量檢驗控制質量生產控制質量生產控制質量設計控制質量設計控制質量QualitybyDesign,QbD 強調對質量標準的審評強調對質量標準的審評重視質量標準，重視質量標準，同時也重視工藝同時也重視工藝對產品和生產工藝有更全對產品和生產工藝有更全面的了解面的了解ICH Q6ICH Q6、Q8Q8、Q9Q9、Q10Q10前前言言4 4

2、 “CTDCTD格式申報資料撰寫要求格式申報資料撰寫要求”確立和固化了確立和固化了系統的藥品質量控制理念系統的藥品質量控制理念藥品質量控制體系藥品質量控制體系生產生產/過程控制過程控制 3.2.P.33.2.P.3終產品控制終產品控制 3.2.P.3.2.P.5 5原輔料控制原輔料控制包材控制包材控制 3.2.P.43.2.P.4環境控制環境控制過程檢測過程檢測3.2.P.3.4 3.2.P.3.4 工藝參數工藝參數3.2.P.3.2 3.2.P.3.2 中間體控制中間體控制3.2.P.3.4 3.2.P.3.4 前前言言5 通過處方開發和生產工藝開發，對藥品關鍵質量特性進通過處方開發和生產工

3、藝開發，對藥品關鍵質量特性進行研究與確認，對關鍵工藝環節進行研究，建立關鍵工藝參行研究與確認，對關鍵工藝環節進行研究，建立關鍵工藝參數控制數控制 在大生產條件下，在大生產條件下，保證保證工藝能夠穩定、持續生產出質量符工藝能夠穩定、持續生產出質量符合要求的藥品合要求的藥品 證明建立系統、有效的藥品生產質量控制體系證明建立系統、有效的藥品生產質量控制體系前前言言63.2.P.1 3.2.P.1 劑型及產品組成劑型及產品組成 說明具體劑型，以表格的方式列出單位劑量產品的處方說明具體劑型，以表格的方式列出單位劑量產品的處方組成（含處方中用到但最終需去除的溶劑）組成（含處方中用到但最終需去除的溶劑） 如

4、有過量加入的情況需給予合理說明如有過量加入的情況需給予合理說明 附帶專用溶劑處方參照以上表格方式列出。附帶專用溶劑處方參照以上表格方式列出。 說明產品所使用的包裝材料及容器。說明產品所使用的包裝材料及容器。成份成份 用量用量過量加入過量加入作用作用執行標準執行標準工藝中使用到并工藝中使用到并最終去除的溶劑最終去除的溶劑 案例分析與技術要求案例分析與技術要求3.2.P.17標明標明輔料種類、作用、執行標準輔料種類、作用、執行標準灌裝時增加灌裝時增加4%4%裝量以抵消復溶時的損失裝量以抵消復溶時的損失說明包裝材料及容器說明包裝材料及容器不足不足 建議列出輔料建議列出輔料百分比百分比 有些情況下，列

5、出輔料型號！有些情況下，列出輔料型號！案例點評案例點評（P3P3）8 83.2.P.2.1 3.2.P.2.1 處方組成處方組成 3.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料原料藥藥 原輔料相容性原輔料相容性 分析與生產及制劑分析與生產及制劑性能相關的關鍵理化性能相關的關鍵理化特性及其控制特性及其控制 3.2.P.2.1.2 3.2.P.2.1.2 輔料輔料 種類種類/ /用量選擇依據用量選擇依據3.2.P.2.2 3.2.P.2.2 制劑制劑 3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 處處方開發過程方開發過程 3.2.P.2.2.2 3.2.P.2.2.2 制制劑相關特性劑相關

6、特性3.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生產工生產工藝的開發藝的開發3.2.P.2.4 3.2.P.2.4 包裝包裝材料材料/ /容器容器3.2.P.2.5 3.2.P.2.5 相容相容性性案例分析與技術要求案例分析與技術要求3.2.P.29 93.2.P.2 3.2.P.2 產品開發產品開發 簡要說明產品開發目標，包括劑型簡要說明產品開發目標，包括劑型/ /規格選擇依據。規格選擇依據。3.2.P.2.1 3.2.P.2.1 處方組成處方組成 3.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料藥原料藥 說明原料藥和輔料的相容性說明原料藥和輔料的相容性 分析與制劑生產及制劑性能相關的原料藥

7、的關鍵理化特分析與制劑生產及制劑性能相關的原料藥的關鍵理化特性（如晶型、溶解性等）性（如晶型、溶解性等） 3. 3.2.P.2.1.2 2.P.2.1.2 輔料輔料 說明輔料種類和用量選擇的依據，分析輔料用量是否在說明輔料種類和用量選擇的依據，分析輔料用量是否在常規用量范圍內，是否適合所用給藥途徑常規用量范圍內，是否適合所用給藥途徑 結合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質會影響制結合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質會影響制劑特性劑特性 10 溶解性溶解性 水中極易溶解水中極易溶解 穩定性穩定性 固態固態 遇光易變色，高濕、光照、氧化等條件下不穩定遇光易變色，高濕、光照、氧化等條件下不穩定

8、 藥物水溶液藥物水溶液 穩定性穩定性 & pH& pH相關，隨相關，隨pHpH下降降解增加下降降解增加 列出列出FDAFDA公布的耐信處方公布的耐信處方 依地酸二鈉依地酸二鈉1.5mg1.5mg，0.075%w/v0.075%w/v 進行了進行了原輔料相容性試驗原輔料相容性試驗 20mg 20mg及及40mg40mg規格中間體溶液規格中間體溶液2525/8h/8h，考察：性狀、，考察：性狀、pHpH、有關物質、有關物質不足不足產品開發目標缺失產品開發目標缺失不足不足埃索美拉唑鈉的吸濕性？埃索美拉唑鈉的吸濕性？不足不足埃索美拉唑鈉溶液穩定性埃索美拉唑鈉溶液穩定性溫度？溫度？案例點

9、評案例點評 （P4P4）11 產品開發目標產品開發目標 或或 目標產品質量概況目標產品質量概況( (QualityTargetProductProfile, ,QTTPQTTP ) ) QTPPQTPP是關于藥品質量特性的預先確定的一系列目標，是關于藥品質量特性的預先確定的一系列目標，基于基于對原研產品的分析認識，對原研產品的分析認識，預期的臨床用途，給藥途徑，劑型，給藥系統；預期的臨床用途，給藥途徑，劑型，給藥系統；劑量規格；劑量規格；容器密閉系統；容器密閉系統；影響藥代動力學和質量的關鍵屬性（如：釋放度）；影響藥代動力學和質量的關鍵屬性（如：釋放度）；適合于擬定上市產品的藥品質量標準（如：

10、有關物質，適合于擬定上市產品的藥品質量標準（如：有關物質，含量和穩定性）；含量和穩定性）； ICH Q8 ICH Q8 保證：質量等同保證：質量等同 + + 生物等效生物等效 保證：藥品質量、安全性和有效性保證：藥品質量、安全性和有效性技術要求技術要求1212產品屬性產品屬性耐信耐信目標目標劑型劑型注射用無菌粉末（凍干）注射用無菌粉末（凍干）相同相同性狀性狀白色白色/ /類白色凍干塊狀物或粉末類白色凍干塊狀物或粉末相同相同規格規格20mg20mg、40mg40mg相同相同給藥方式給藥方式靜脈注射或靜脈滴注靜脈注射或靜脈滴注相同相同處方處方組成組成依地酸二鈉依地酸二鈉1.5mg1.5mg，NaO

11、HNaOH適量適量輔料種類用量同原研輔料種類用量同原研pHpH復溶后復溶后pHpH 9-119-11質量質量/ /穩定性符合要求，穩定性符合要求，且考慮復溶溶液的刺激性且考慮復溶溶液的刺激性有關物質有關物質已知雜質已知雜質A、B、C、D、F，未知單一雜質，雜質總量未知單一雜質，雜質總量同原研，雜質總量同原研，雜質總量2.0%2.0%水分水分2.0%-2.3%（兩批）（兩批）穩定性穩定性無菌無菌符合要求符合要求符合要求符合要求細菌內毒素細菌內毒素符合要求符合要求符合要求符合要求含量測定含量測定95.0%-110.0%95.0%-110.0%95.0%-110.0%95.0%-110.0%穩定性穩

12、定性有效期有效期避光，密閉，避光，密閉，2525以下以下保存保存30302/RH65%2/RH65%5%5%條件條件下放置，下放置，個個月月包裝材料包裝材料無色西林瓶無色西林瓶溴化丁基橡膠塞溴化丁基橡膠塞中硼硅玻璃管制注射劑瓶中硼硅玻璃管制注射劑瓶溴化丁基橡膠塞溴化丁基橡膠塞1313 產品開發目標產品開發目標 或或 目標產品質量概況目標產品質量概況( ( QTTP QTTP ) ) QTPPQTPP 基于對原研產品的分析認識，基于對原研產品的分析認識，保證藥品質量、安全保證藥品質量、安全性和有效性性和有效性 藥品質量（藥品質量（有關物質，含量和穩定性等有關物質，含量和穩定性等）等同）等同技術要

13、求技術要求 布洛芬注射液布洛芬注射液布洛芬布洛芬/ /精氨酸摩爾比精氨酸摩爾比 原研原研1:0.921:0.92，輸液稀釋，輸液稀釋精氨酸的作用精氨酸的作用 助溶助溶精氨酸的用量精氨酸的用量 同原研同原研 + NaOH+ NaOH 調整，保證稀釋配伍穩定性調整，保證稀釋配伍穩定性 143.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料藥原料藥與生產及制劑性能相關的關鍵理化特性與生產及制劑性能相關的關鍵理化特性 溶解性與溶解性與pKapKa 溶解度溶解度 溶解溫度及溶解速度溶解溫度及溶解速度 穩定性穩定性固態固態 溫度、光照溫度、光照水溶液水溶液 溫度、光照、不同溫度、光照、不同pHpH 埃索

14、美拉唑鈉水溶液穩定性隨溫度降低？埃索美拉唑鈉水溶液穩定性隨溫度降低？ 粒度粒度 PKPK 晶型晶型 穩定性？生物利用度？穩定性？生物利用度？ 吸濕性吸濕性 技術要求技術要求15原料藥屬性原料藥屬性 藥品質量屬性藥品質量屬性/ /生產生產工藝工藝 質量質量風險評估風險評估溶解度溶解度 澄明度澄明度 溶解度溶解度- -pHpH相關？相關？晶型晶型有關物質有關物質溶解度溶解度 不同晶型的有關物質水平？不同晶型的有關物質水平？ 不同晶型的溶解度？不同晶型的溶解度？粒度粒度 釋放度釋放度 含量均勻度含量均勻度 粒度對混懸型注射劑等藥物釋放的影響粒度對混懸型注射劑等藥物釋放的影響 粒度對含量粒度對含量均勻

15、度（均勻度（如特殊注射劑如特殊注射劑）的影響的影響穩定性穩定性含量含量有關物質有關物質 固態固態/ /液態下的穩定性液態下的穩定性 原輔料相容性原輔料相容性 分析可能影響藥品質量屬性和生產工藝的原料藥屬性分析可能影響藥品質量屬性和生產工藝的原料藥屬性技術要求技術要求16163.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料藥原料藥供注射用原料藥的質量要求供注射用原料藥的質量要求 非創新性藥物非創新性藥物 購買已批準上市的注射用原料藥，提供合法來源及質量購買已批準上市的注射用原料藥，提供合法來源及質量控制的詳細資料控制的詳細資料 采用新研制的原料藥申報注射劑采用新研制的原料藥申報注射劑 與制劑

16、同時申報與制劑同時申報 按照注射用原料藥的要求提供規范完整的申報資料按照注射用原料藥的要求提供規范完整的申報資料 原料藥經技術審評符合要求是其注射制劑批準臨床（免原料藥經技術審評符合要求是其注射制劑批準臨床（免臨床制劑批準生產）的必要條件。臨床制劑批準生產）的必要條件。 技術要求技術要求1717173.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料藥原料藥供注射用原料藥的質量要求供注射用原料藥的質量要求 非創新性藥物非創新性藥物 購買采用已批準上市的非注射途徑原料藥，如已有注射購買采用已批準上市的非注射途徑原料藥，如已有注射用原料藥上市，應改用有合法來源的注射用原料藥。用原料藥上市，應改用有

17、合法來源的注射用原料藥。 如注射用原料藥尚無上市，需對原料藥進行精制并制定如注射用原料藥尚無上市，需對原料藥進行精制并制定內控標準，使其達到注射用的質量要求。重點關注：內控標準，使其達到注射用的質量要求。重點關注： 精制工藝選擇依據，詳細精制工藝及其驗證資料精制工藝選擇依據，詳細精制工藝及其驗證資料 精制前后的質量對比研究資料精制前后的質量對比研究資料 雜質研究雜質研究 化學藥品雜質研究技術指導原則化學藥品雜質研究技術指導原則 內控標準內控標準 重點是在原質量標準基礎上加強對影響藥重點是在原質量標準基礎上加強對影響藥品安全性指標的控制。品安全性指標的控制。 必要時需進行相關的安全性研究驗證質量

18、標準控制是否必要時需進行相關的安全性研究驗證質量標準控制是否合理。合理。 技術要求技術要求1818 輔料種類和用量選擇的依據，是否適合所用給藥途徑輔料種類和用量選擇的依據，是否適合所用給藥途徑 選用輔料的基本原則選用輔料的基本原則 獲得批準文號，符合注射用要求獲得批準文號，符合注射用要求 在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應盡可能少。盡可能少。 關鍵特性的控制，如關鍵特性的控制，如PLGA/PLAPLGA/PLA的分子量及分布等的分子量及分布等 采用已批準上市的注射用輔料，需提供來源及質量控制采用已批準上市的注射用輔料，需提供來源及質

19、量控制的詳細資料的詳細資料 采用采用SFDASFDA尚未批準供注射途徑使用的輔料尚未批準供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報注冊，除以下情況：按新輔料與制劑一并申報注冊，除以下情況： 使用國外公司生產，并且已經在國外上市注射劑中使用使用國外公司生產，并且已經在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準進口的輔料，但尚未正式批準進口的輔料 技術要求技術要求191919 申請臨床申請臨床 暫不要求提供暫不要求提供進口藥品注冊證進口藥品注冊證 須提供該輔料的國外藥用依據、執行須提供該輔料的國外藥用依據、執行 的質量標準及檢驗報告的質量標準及檢驗報告 制劑批準生產前所用輔料應獲得進口注冊。制劑批準生

20、產前所用輔料應獲得進口注冊。 關注：該輔料的用量？國外注射劑中使用情況？關注：該輔料的用量？國外注射劑中使用情況？ 采用采用SFDASFDA尚未批準供注射途徑使用的輔料尚未批準供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報注冊，除以下情況：按新輔料與制劑一并申報注冊，除以下情況： 對于注射劑中有使用依據，但尚無符合注射用標準產品對于注射劑中有使用依據，但尚無符合注射用標準產品生產或進口的輔料生產或進口的輔料 慎重！慎重！ 對非注射途經輔料進行精制使其符合注射用要求，并制對非注射途經輔料進行精制使其符合注射用要求，并制定內控標準。定內控標準。 提供詳細精制工藝及其選擇依據、內控標準制定依據。提供詳

21、細精制工藝及其選擇依據、內控標準制定依據。 必要時還應進行相關的安全性試驗研究。必要時還應進行相關的安全性試驗研究。技術要求技術要求20203.2.P.2.2 3.2.P.2.2 制劑研究制劑研究 3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 處方開發過程處方開發過程 參照相關技術指導原則，提供處方研究開發過程和確參照相關技術指導原則，提供處方研究開發過程和確定依據定依據文獻信息（如對照藥品的處方信息）文獻信息（如對照藥品的處方信息）研究信息（包括處方設計，處方篩選和優化、處方確定等研究信息（包括處方設計，處方篩選和優化、處方確定等研究內容）研究內容）與對照藥品的質量特性對比研究結果與對照藥

22、品的質量特性對比研究結果重點說明在藥品開發階段中處方組成的主要變更、原因以重點說明在藥品開發階段中處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗證研究及支持變化的驗證研究分析過量投料的必要性和合理性（如存在）分析過量投料的必要性和合理性（如存在） 212121處方開發處方開發 考察甘露醇用量、依地酸二鈉考察甘露醇用量、依地酸二鈉/ /依地酸鈉鈣、依地酸鈉鈣、依地酸二鈉用量依地酸二鈉用量(0.10mg(0.10mg、0.15mg)0.15mg)，pHpH11.011.0 指標：性狀、有關物質、水分、復溶后性狀指標：性狀、有關物質、水分、復溶后性狀 對照藥品：兩個批次對照藥品：兩個批次本品小試、注冊批的

23、處方一致，本品小試、注冊批的處方一致，不存在過量投料不存在過量投料本品與耐信質量對比本品與耐信質量對比等同等同案例點評案例點評（P5-11P5-11）不足不足在在P.2.1.1中說明埃索美拉唑鈉遇光易變色，試驗發中說明埃索美拉唑鈉遇光易變色，試驗發現本品光照現本品光照10天后性狀變為淡綠色，原研產品光照天后性狀變為淡綠色，原研產品光照10天后是天后是否與本品發生相同變化？否與本品發生相同變化？數據？數據？原研產品兩批生產日期僅相差原研產品兩批生產日期僅相差3 3個月個月22222222不足不足不同用量依地酸二鈉處方各項指標沒有差異不同用量依地酸二鈉處方各項指標沒有差異 為什么加依地酸二鈉？為什

24、么加依地酸二鈉？ 輸液中金屬離子輸液中金屬離子藥物產生不溶性微粒藥物產生不溶性微粒沉淀！沉淀！ 依地酸二鈉依地酸二鈉 金屬離子水平金屬離子水平 輸液（多種）輸液（多種） 考慮管線金屬離子？考慮管線金屬離子？ 檢查項目：應當測定不溶性微粒水平檢查項目：應當測定不溶性微粒水平潛在的降解產物潛在的降解產物 配伍后室溫下放置形成的雜質？配伍后室溫下放置形成的雜質？2323 3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 處方開發過程處方開發過程 文獻信息（如對照藥品的處方信息）文獻信息（如對照藥品的處方信息） 原研產品研究原研產品研究 說明書（說明書（ 處方信息處方信息/ /臨床配制方法臨床配制方法/

25、 /貯藏條件貯藏條件） EMA EMA、FDAFDA公開審評信息公開審評信息 日本醫藥品日本醫藥品IFIF（ pH pH溶解度關系溶解度關系/ /穩定性信息穩定性信息/ /降解降解途徑途徑/ /雜質雜質/ /） 與對照藥品的質量特性對比與對照藥品的質量特性對比 臨床用法配制后穩定性（配伍穩定性）臨床用法配制后穩定性（配伍穩定性） 有關物質有關物質 穩定性穩定性技術要求技術要求項目全面項目全面24技術要求技術要求 3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 處方開發過程處方開發過程 結合產品開發目標結合產品開發目標QTTPQTTP，確定制劑關鍵質量特性，通過，確定制劑關鍵質量特性，通過研究（

26、實驗設計），確定那些對藥物制劑質量起到關鍵作研究（實驗設計），確定那些對藥物制劑質量起到關鍵作用的，以及彼此有關聯的變量用的，以及彼此有關聯的變量( (物料特性物料特性） 重點闡述從處方設計到最終設計的演變過程，通過研究重點闡述從處方設計到最終設計的演變過程，通過研究確定制劑中原料藥、輔料、包裝容器的選擇確定制劑中原料藥、輔料、包裝容器的選擇 提供生物等效性研究批次提供生物等效性研究批次/ /臨床試驗批次的處方臨床試驗批次的處方 vs vs 3.2.P.13.2.P.1 處方處方 vs vs 穩定性研究批處方的比較研究，進行支穩定性研究批處方的比較研究，進行支持變化的驗證研究。持變化的驗證研究

27、。 批生產記錄（批量，工藝參數、過程控制）和檢驗批生產記錄（批量，工藝參數、過程控制）和檢驗報告書報告書 詳述并論證批處方（詳述并論證批處方（3.2.P.3.23.2.P.3.2）中的任何輔料范圍）中的任何輔料范圍 制劑的特殊設計，提供必要的研究制劑的特殊設計，提供必要的研究 ICH Q8 ICH Q8 252525ICH Q8 ICH Q8 藥品研發至少包含以下內容藥品研發至少包含以下內容 定義定義QTTPQTTP 明確明確制劑關鍵質量屬性制劑關鍵質量屬性CQACQA（Critical Quality Critical Quality AttributeAttribute）：指藥品的物理、化

28、學、生物或微生物性質或）：指藥品的物理、化學、生物或微生物性質或特征，應在適當的限度、范圍或分布之內，以確保預期的產特征，應在適當的限度、范圍或分布之內，以確保預期的產品質量。品質量。 注射用埃索美拉唑注射用埃索美拉唑CQA CQA 無菌、無菌、pHpH、有關物質、含量、有關物質、含量 不溶性微粒不溶性微粒 通過研究確定達到藥品預期質量的輔料種類通過研究確定達到藥品預期質量的輔料種類/ /用量，原用量，原料藥、輔料等的關鍵理化特性料藥、輔料等的關鍵理化特性 確定原料藥、輔料特性與確定原料藥、輔料特性與CQACQA之間的關系之間的關系 控制措施控制措施 26 處方研究關注的問題處方研究關注的問題

29、 化學理化性質化學理化性質穩定性穩定性 原料藥處方前穩定性研究：合適原料藥處方前穩定性研究：合適pHpH范圍范圍, ,穩定溫度穩定溫度, ,避光避光 制劑穩定性制劑穩定性 合適合適pHpH范圍范圍, ,溫度溫度, ,光照光照 與包材和注射裝置的相容性與包材和注射裝置的相容性 偏堿性藥物偏堿性藥物 vs vs 西林瓶的質量西林瓶的質量 輸液管輸液管, ,注射器等注射器等 與臨床擬配伍注射液的相容性和使用中的穩定性與臨床擬配伍注射液的相容性和使用中的穩定性 0.9%0.9%氯化鈉注射液鹽水、葡萄糖注射液（塑料袋氯化鈉注射液鹽水、葡萄糖注射液（塑料袋/ /輸液瓶）輸液瓶）配伍后配伍后pHpH、不溶性

30、微粒、藥物穩定時間、不溶性微粒、藥物穩定時間/ /溫度溫度/ /光照等條件以光照等條件以及刺激性及刺激性 與生產設備、管道接觸表面，濾器的相容性與生產設備、管道接觸表面，濾器的相容性 27 3.2.P.2.2.2 3.2.P.2.2.2 制劑相關特性制劑相關特性 與制劑性能相關的理化性質，如溶出度與制劑性能相關的理化性質，如溶出度/ /釋放度，有關釋放度，有關物質，粒徑分布、晶型等物質，粒徑分布、晶型等 提供與對照藥品質量特性對比研究結果提供與對照藥品質量特性對比研究結果 有關物質有關物質 溶出行為溶出行為 樣品？樣品？ 臨床試驗樣品臨床試驗樣品 工藝驗證樣品？工藝驗證樣品？2828 堿度（堿

31、度（5.2ml 0.9%5.2ml 0.9%氯化鈉注射液復溶）、氯化鈉注射液復溶）、 臨床使用時的滲透壓臨床使用時的滲透壓 復溶（澄清度、復溶時間）復溶（澄清度、復溶時間） 有關物質、對映異構體有關物質、對映異構體 耐信耐信 MF2144MF2144、 MF2223 MF2223 案例點評案例點評（P11-13P11-13）29293.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生產工藝的開發生產工藝的開發 生產工藝的選擇和優化生產工藝的選擇和優化 工藝研究的主要變更（包括批量、設備、工藝參數等工藝研究的主要變更（包括批量、設備、工藝參數等的變化）及相關的支持性驗證研究。的變化）及相關的支持性驗證研究

32、。 匯總研發過程中代表性批次（應包括但不限于匯總研發過程中代表性批次（應包括但不限于臨床研臨床研究批究批、中試放大批、生產現場檢查批、工藝驗證批中試放大批、生產現場檢查批、工藝驗證批等）等）的樣品情況，包括：批號、生產時間及地點、批規模、的樣品情況，包括：批號、生產時間及地點、批規模、用途、分析結果用途、分析結果 該部分研究工作應支持該部分研究工作應支持 3.2.P.33.2.P.3生產生產30選擇選擇常規凍干工藝，進行工藝研究常規凍干工藝，進行工藝研究 藥液配制藥液配制 藥液藥液pHpH值控制、藥液的溫度、是否需要氮值控制、藥液的溫度、是否需要氮氣保護、活性炭用量、原輔料的加入順序氣保護、活

33、性炭用量、原輔料的加入順序 除菌過濾除菌過濾 濾材選擇濾材選擇 冷凍干燥冷凍干燥 預凍方式和溫度、升華升溫速率和溫度、預凍方式和溫度、升華升溫速率和溫度、真空度、解析干燥的溫度上限等真空度、解析干燥的溫度上限等 包裝包裝提供了小試工藝和放大生產工藝，總結了生產工藝和生提供了小試工藝和放大生產工藝，總結了生產工藝和生產設備的變化，隨批量規模增加，生產地點、生產設備隨之產設備的變化，隨批量規模增加，生產地點、生產設備隨之改變改變案例點評案例點評（P13-24P13-24）31不足不足滅菌方法的選擇滅菌方法的選擇不足不足無菌保證無菌保證/質量方面質量方面 過濾前中間體溶液微生物負荷控制過濾前中間體溶

34、液微生物負荷控制 配制后過濾前藥物溶液放置時間、溫度及空氣的影響配制后過濾前藥物溶液放置時間、溫度及空氣的影響 溶液的過濾時間溶液的過濾時間 濾材的相容性研究（藥物吸附，濾膜浸出物）濾材的相容性研究（藥物吸附，濾膜浸出物） 無菌過濾器的完整性測試無菌過濾器的完整性測試 溶液過濾后凍干前放置時間、溫度及空氣的影響溶液過濾后凍干前放置時間、溫度及空氣的影響 案例點評案例點評（P13-24P13-24）32產品是否可以過度殺滅產品是否可以過度殺滅（Fo12Fo12分鐘）分鐘）產品是否可以濕熱滅產品是否可以濕熱滅菌菌 Fo8Fo8分鐘分鐘采用過度殺滅法采用過度殺滅法處方是否可通過微生處方是否可通過微生

35、物滯留過濾器過濾物滯留過濾器過濾采用濕熱滅菌采用濕熱滅菌Fo8 Fo8 分鐘分鐘是是無菌配藥和無菌配藥和灌封灌封除菌過濾和無菌除菌過濾和無菌工藝相結合工藝相結合是是否否是是否否否否溶液劑型產品滅菌方法選擇的決策樹溶液劑型產品滅菌方法選擇的決策樹33技術要求技術要求33 注射劑滅菌工藝選擇的原則注射劑滅菌工藝選擇的原則 大容量注射劑大容量注射劑應采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（應采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F F0 01212），保），保證產品滅菌后的證產品滅菌后的SALSAL不大于不大于1010-6-6 如不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法如不能耐受過度殺滅的條件，可

36、考慮采用殘存概率法(8F(8F0 012)12) ，但需保證，但需保證SAL10SAL106 6采用其它采用其它F F0 0值小于值小于8 8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可可 如產品不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優化處方工藝，如產品不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實無法耐受，則應考慮選擇其他以改善制劑的耐熱性。如確實無法耐受，則應考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。劑型，而非大容量注射劑。 3434 注射劑滅菌工藝選擇的原則注射劑滅菌工藝選擇的原則 小小容量注射劑容量注射劑應首選終端滅菌工藝，相關技術要求同大容量注

37、射劑。應首選終端滅菌工藝，相關技術要求同大容量注射劑。 如有充分的依據證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床如有充分的依據證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產工藝，相關技必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產工藝，相關技術要求同凍干粉針劑。術要求同凍干粉針劑。 對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝；對確實無法采用終端滅菌工藝建議修改為終端滅菌工藝；對確實無法采用終端滅菌工藝的品種，應修改為無菌生產工藝。的品種，應修改為無菌生產工藝。 技術要求技術要求3535 注射劑滅菌工藝選擇

38、的原則注射劑滅菌工藝選擇的原則 粉針劑粉針劑 分為凍干粉針劑及無菌原料藥分裝的粉針劑分為凍干粉針劑及無菌原料藥分裝的粉針劑 一般通過無菌系統環境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，一般通過無菌系統環境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產工藝的粉針來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產工藝的粉針劑，應能保證劑，應能保證SALSAL不大于不大于1010-3-3。這主要依賴于無菌生產工藝。這主要依賴于無菌生產工藝是否嚴格按照藥品生產質量管理規范（是否嚴格按照藥品生產質量管理規范（GMPGMP）的要求進行生）的要求進行生產與驗證。產與驗證。技術要求技術要求36 3.2.P

39、.2.3 3.2.P.2.3 生產工藝的開發生產工藝的開發 生產工藝的選擇和設計生產工藝的選擇和設計 考慮劑型特點、藥物及輔料的理化性質考慮劑型特點、藥物及輔料的理化性質 充分考慮放大生產可行性和充分考慮放大生產可行性和預期生產設備的適合性預期生產設備的適合性 生產生產工藝研究工藝研究為工藝改進、工藝驗證和工藝控制為工藝改進、工藝驗證和工藝控制提供依據；工藝研究中獲得的知識可用于論證制劑標準提供依據；工藝研究中獲得的知識可用于論證制劑標準 通過研究，找到通過研究，找到CQACQA和工藝參數的關系和工藝參數的關系 確定關鍵確定關鍵生產工藝及參數生產工藝及參數 確定過程控制措施確定過程控制措施 工

40、藝的穩健性工藝的穩健性 評估工藝能力，是否能可靠生產出評估工藝能力，是否能可靠生產出符合預期質量要求的產品符合預期質量要求的產品 技術要求技術要求對工藝的深入理解對工藝的深入理解3737 3.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生產工藝的開發生產工藝的開發 對于對于3.2.P.3.33.2.P.3.3中所描述的生產工藝和臨床試驗中所描述的生產工藝和臨床試驗/ /生生物等效性批次物等效性批次 vs vs 穩定性研究批次的生產工藝之間的顯穩定性研究批次的生產工藝之間的顯著差異予以分析，評估該差異對藥品性能、可生產性和著差異予以分析，評估該差異對藥品性能、可生產性和質量的影響。質量的影響。 包括包括

41、 生產批號和研究用途（如臨床試驗）生產批號和研究用途（如臨床試驗） 生產地點（車間）生產地點（車間） 批量批量 主要設備差異（設計、操作原理主要設備差異（設計、操作原理/ /容量）容量） 技術要求技術要求3838 注射用注射用TS關鍵工藝環節及過程控制關鍵工藝環節及過程控制生產環節生產環節質控項目質控項目方法方法合格標準合格標準加入原料加入原料藥前藥前溶解氧含量溶解氧含量mg/Lmg/L氧氣探頭氧氣探頭mg/Lmg/L溫度溫度 溫度計溫度計2 288加入原料加入原料藥后藥后溫度溫度 溫度計溫度計2 288溶解氧含量溶解氧含量mg/Lmg/L氧氣探頭氧氣探頭X mg/LX mg/L外觀外觀目視檢

42、查目視檢查藥物完全溶解藥物完全溶解pHpH電位計電位計X.XX.XX.XX.X中間體溶中間體溶液輸送液輸送無菌過濾前生物無菌過濾前生物檢查檢查（CFU/100mLCFU/100mL）薄膜過濾薄膜過濾10CFU/100mL10CFU/100mL3939無菌過濾前后無菌過濾前后濾器完整性試驗濾器完整性試驗氣泡點氣泡點psipsi從灌裝完瓶子至從灌裝完瓶子至開始凍干循環開始凍干循環灌裝瓶子維持時灌裝瓶子維持時間間時間時間最大最大6 6小時小時加入藥物至凍干加入藥物至凍干開始開始總的維持時間總的維持時間時間時間最大最大2424小時小時 注射用注射用TS關鍵工藝環節及過程控制關鍵工藝環節及過程控制404

43、040 生產工藝的開發的主要內容生產工藝的開發的主要內容ICH Q8 ICH Q8 藥品研發至少包含以下內容藥品研發至少包含以下內容 定義定義QTTPQTTP 明確明確制劑關鍵質量屬性制劑關鍵質量屬性CQACQA：指藥品的物理、化學、生：指藥品的物理、化學、生物或微生物性質或特征，應在適當的限度、范圍或分布之內，物或微生物性質或特征，應在適當的限度、范圍或分布之內，以確保預期的產品質量。以確保預期的產品質量。 注射用埃索美拉唑注射用埃索美拉唑CQA CQA 無菌、無菌、pHpH、有關物質、含量、有關物質、含量 不溶性微粒不溶性微粒 研究選擇適合的生產工藝研究選擇適合的生產工藝 確定工藝參數與確

44、定工藝參數與CQACQA之間的相互關系之間的相互關系 控制措施控制措施技術要求技術要求413.2.P.2.4 3.2.P.2.4 包裝材料包裝材料/ /容器容器 包材類型、來源及相關證明文件，提供包材的檢驗報包材類型、來源及相關證明文件，提供包材的檢驗報告（包材生產商或供應商）告（包材生產商或供應商） 【包材類型包材類型】需寫明結構材料、規格等需寫明結構材料、規格等【配件配件】所有使用的直接接觸藥品的包材配件所有使用的直接接觸藥品的包材配件項目項目包裝容器包裝容器配件配件包材類型包材類型寫明結構材料寫明結構材料/ /規格規格 包材生產商包材生產商包材注冊證號包材注冊證號包材注冊證有效期包材注冊

45、證有效期包材質量標準編號包材質量標準編號423.2.P.2.4 3.2.P.2.4 包裝材料包裝材料/ /容器容器 闡述包材的選擇依據闡述包材的選擇依據 所選用包材進行的支持性研究所選用包材進行的支持性研究必要的相容性研究，必要的相容性研究，特別是含有機溶劑的液體制劑或半固體制劑特別是含有機溶劑的液體制劑或半固體制劑 遷移遷移 考察包材中成分（尤其是包材的添加劑成分）考察包材中成分（尤其是包材的添加劑成分）是否會滲出至藥品中是否會滲出至藥品中 吸附吸附 考察是否會由于包材的吸附考察是否會由于包材的吸附/ /滲出而導致藥品滲出而導致藥品濃度的改變、產生沉淀等濃度的改變、產生沉淀等技術要求技術要求

46、 直接接觸塑料包裝材料的指導原則直接接觸塑料包裝材料的指導原則. EMEA/CVMP/205/04(2005) . EMEA/CVMP/205/04(2005) 行業指南：人用藥物和生物制劑的包裝容器系統行業指南：人用藥物和生物制劑的包裝容器系統. FDA (1999). FDA (1999) 化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則 SFDA SFDA 2012-09 2012-0943 選擇中性硼硅玻璃管制注射劑瓶選擇中性硼硅玻璃管制注射劑瓶 + +注射用冷凍干燥用注射用冷凍干燥用溴化丁基橡膠塞溴化丁基橡膠塞 + + 抗生素瓶用鋁

47、塑組合蓋抗生素瓶用鋁塑組合蓋加速試驗（加速試驗（40/75%40/75%）6 6個月和長期留樣（個月和長期留樣（30/65%30/65%）1212個月，本品質量穩定個月，本品質量穩定不足不足藥品與包材相容性試驗藥品與包材相容性試驗案例點評案例點評（P25P25）44443.2.P.3.1 3.2.P.3.1 生產商生產商3.2.P.3.2 3.2.P.3.2 批處方批處方 生產規模生產規模/ /允許范圍允許范圍3.2.P.3.3 3.2.P.3.3 生產工藝和生產工藝和工藝控制工藝控制 3.2.P.3.4 3.2.P.3.4 關鍵步驟關鍵步驟關鍵步驟工藝參數范圍關鍵步驟工藝參數范圍中間體控制中

48、間體控制3.2.P.3.5 3.2.P.3.5 工藝驗證和評工藝驗證和評價價藥品生產質量體系藥品生產質量體系商業化生產中可以持續、穩定生產出質量符合要求的藥品商業化生產中可以持續、穩定生產出質量符合要求的藥品案例分析與技術要求案例分析與技術要求3.2.P.3453.2.P.3.1 3.2.P.3.1 生產商生產商 生產商的名稱（全稱）、地址、電話、傳真以及生產場生產商的名稱（全稱）、地址、電話、傳真以及生產場所的地址、電話、傳真等。所的地址、電話、傳真等。 符合要求符合要求 注意注意 生產地址（具體到生產線）生產地址（具體到生產線） 注冊地址注冊地址 注意注意 因因GMPGMP認證等變更認證等

49、變更生產地址生產地址 按照相關技術要求開展研究按照相關技術要求開展研究46463.2.P.3.2 3.2.P.3.2 批處方批處方 以表格方式列出生產規模產品批處方組成以表格方式列出生產規模產品批處方組成 成份成份 用量用量過量加入過量加入作用作用執行標準執行標準工藝中使用到并最工藝中使用到并最終去除的溶劑終去除的溶劑 生產現場檢查批生產現場檢查批 vsvs 商業批商業批( (規模規模1 1，2 2） 對應對應3.2.P.3.3 3.2.P.3.3 生產工藝和工藝控制生產工藝和工藝控制模塊模塊 （4 4）擬定的大生產規模）擬定的大生產規模 列出輔料比例，比較變化列出輔料比例，比較變化案例點評案

50、例點評（P26P26） 灌裝時增加灌裝時增加4%4%裝量裝量473.2.P.3.3 3.2.P.3.3 生產工藝和工藝控制生產工藝和工藝控制 （1 1）工藝流程圖）工藝流程圖 以單元操作為依據，應涵蓋工藝步驟，以單元操作為依據，應涵蓋工藝步驟，各物料加入順序，指出關鍵工藝步驟以及進行中間體檢測（各物料加入順序，指出關鍵工藝步驟以及進行中間體檢測（過程控制及其可接受限度過程控制及其可接受限度，如，如LOD, LOD, 重量差異重量差異等）等） （2 2）工藝描述）工藝描述 以批處方按單元操作過程描述工藝（包括以批處方按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數和范圍。在描述各單

51、包裝步驟），明確操作流程、工藝參數和范圍。在描述各單元操作時，應結合不同劑型的特點關注各關鍵步驟與參數。元操作時，應結合不同劑型的特點關注各關鍵步驟與參數。 生產工藝表述的詳略程度應能使本專業的技術人員根據生產工藝表述的詳略程度應能使本專業的技術人員根據申報的生產工藝可以完整地重復生產過程，并制得符合標準申報的生產工藝可以完整地重復生產過程，并制得符合標準的產品。的產品。 （3 3）主要的生產設備）主要的生產設備 （4 4）擬定的大生產規模）擬定的大生產規模 口服制劑大生產規模不得超過注冊批規模十倍口服制劑大生產規模不得超過注冊批規模十倍483.2.P.3.4 3.2.P.3.4 關鍵步驟和中

52、間體的控制關鍵步驟和中間體的控制 列出所有關鍵步驟及其工藝參數控制范圍列出所有關鍵步驟及其工藝參數控制范圍 提供研究結果支持關鍵步驟確定的合理性以及工藝提供研究結果支持關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性參數控制范圍的合理性 列出中間體質量控制標準，包括項目、方法和限度，列出中間體質量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料并提供必要的方法學驗證資料 3.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生產工藝的開發生產工藝的開發49以以80008000瓶批規模提供了生產工藝瓶批規模提供了生產工藝 工藝流程圖（含過程控制項目及要求）工藝流程圖（含過程控制項目及要求） 工藝描述

53、工藝描述 按單元操作描述操作流程、工藝參數按單元操作描述操作流程、工藝參數 主要生產設備主要生產設備 批規模批規模 驗證批驗證批80008000瓶，生產批瓶，生產批800080008 8萬瓶萬瓶關鍵步驟關鍵步驟 藥液配制藥液配制 過濾除菌過濾除菌 無菌灌裝無菌灌裝 凍干凍干 提供關鍵工藝參數范圍提供關鍵工藝參數范圍 中間體控制中間體控制 性狀、性狀、pHpH、含量、含量案例點評案例點評 （P27-33P27-33）5050不足不足生產工藝中生產設備生產工藝中生產設備 vs vs 生產規模的適用性？生產規模的適用性？ 驗證批驗證批80008000瓶，商業生產批最大瓶，商業生產批最大8 8萬瓶萬瓶

54、 配制罐配制罐 生產能力生產能力50L50L 真空冷凍干燥機真空冷凍干燥機 Lyopiot(si)7Lyopiot(si)7 1134011340瓶瓶/ /每箱每箱 濾器除菌能力？濾器除菌能力？ 已驗證的生產持續時間？已驗證的生產持續時間？ 參考參考變更技術指導原則變更技術指導原則 變更生產設備不應降低產品的無菌保證水平變更生產設備不應降低產品的無菌保證水平 變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。 使用不同容量的凍干設備替代原凍干設備，或增加使用不同容量的凍干設備替代原凍干設備，或增加不同容量的凍干設備，新的凍干設備與原凍干設備的操作不同容量的凍干設備，新的凍干設

55、備與原凍干設備的操作參數和總的生產時間有改變。參數和總的生產時間有改變。 重新進行相關工藝研究，進行無菌工藝驗證！重新進行相關工藝研究，進行無菌工藝驗證！ 案例點評案例點評 （P27-33P27-33）51 生產工藝描述生產工藝描述 生產過程應盡生產過程應盡可能可能準確準確闡述，以使闡述，以使對終產品質量是否對終產品質量是否能夠能夠達到質量放行要求的評估成為可能達到質量放行要求的評估成為可能 常規工藝參數最為常規工藝參數最為GMPGMP生產的一部分應被描述生產的一部分應被描述 影響關鍵質量特性（如含量均勻度、溶出度、無菌性能）影響關鍵質量特性（如含量均勻度、溶出度、無菌性能）的工藝參數，應比其

56、他參數進行更詳細描述。如：混合、過篩的工藝參數，應比其他參數進行更詳細描述。如：混合、過篩、乳化、制粒、干燥、滅菌工序、乳化、制粒、干燥、滅菌工序 NoteforGuidanceonManufactureoftheFinishedDosageForm(CPMP/QWP/486/95) 研究不夠深入研究不夠深入 生產可控性？生產可控性？ 研究深入研究深入 ( (關鍵關鍵) )工藝參工藝參數及控制缺失數及控制缺失技術要求技術要求5252 擬定的大生產規模擬定的大生產規模 基于工藝開發、生產設備能力、工藝放大研究、工藝驗基于工藝開發、生產設備能力、工藝放大研究、工藝驗證等研究，綜合評估工藝商業化生產

57、能力，確定生產規模證等研究，綜合評估工藝商業化生產能力，確定生產規模 小于注冊批規模小于注冊批規模1010倍倍 可以放大可以放大1010倍倍 特殊工藝、特殊劑型特殊工藝、特殊劑型技術要求技術要求53 關鍵步驟和中間體的控制關鍵步驟和中間體的控制 通過通過工藝參數與工藝參數與CQACQA之間的相互關系之間的相互關系研究，明確影響研究，明確影響藥品特性的關鍵工藝，確定工藝參數范圍藥品特性的關鍵工藝，確定工藝參數范圍 對工藝的深入研究和深入理解對工藝的深入研究和深入理解 影響藥品特性的關鍵步驟影響藥品特性的關鍵步驟/ /關鍵參數關鍵參數 每步操作都是關鍵步驟？每步操作都是關鍵步驟？ 對工藝研究和認識

58、不充分對工藝研究和認識不充分! ! 技術要求技術要求543.2.P.3.5 3.2.P.3.5 工藝驗證和評價工藝驗證和評價 生產工藝驗證生產工藝驗證 無菌制劑及特殊工藝的制劑需提供工藝驗證方案和驗證報無菌制劑及特殊工藝的制劑需提供工藝驗證方案和驗證報告，工藝應在預定參數范圍內進行。告，工藝應在預定參數范圍內進行。 其他制劑其他制劑 可提交工藝驗證方案和驗證報告可提交工藝驗證方案和驗證報告 也可僅提供工藝驗證方案和批生產記錄樣稿，也可僅提供工藝驗證方案和批生產記錄樣稿， 承諾上市后對前三批商業生產批進行驗證承諾上市后對前三批商業生產批進行驗證 工藝驗證報告內容工藝驗證報告內容 批號；批量；設備

59、的選擇和評估；批號；批量；設備的選擇和評估； 工藝條件工藝條件/ /工藝參數及工藝參數的可接受范圍；工藝參數及工藝參數的可接受范圍； 分析方法；抽樣方法及計劃；分析方法；抽樣方法及計劃； 工藝步驟的評估；工藝步驟的評估； 可能影響產品質量的工藝步驟及可接受的操作范圍等可能影響產品質量的工藝步驟及可接受的操作范圍等 驗證方案、驗證報告、批生產紀錄等應有編號及版本號，驗證方案、驗證報告、批生產紀錄等應有編號及版本號，且應由合適人員（例如且應由合適人員（例如QAQA、QCQC、質量及生產負責人等）簽署。、質量及生產負責人等）簽署。 555555生產工藝驗證方案編號：生產工藝驗證方案編號：YZ 071

60、0061-01YZ 0710061-01，版本號：，版本號：0101 YZ 0710071-01 YZ 0710071-01，版本號：，版本號：0101批量批量80008000瓶，各三批瓶，各三批各工序的各項數據均符合工藝要求，生產過程中無偏差各工序的各項數據均符合工藝要求，生產過程中無偏差工序工序驗證結果驗證結果洗瓶工序洗瓶工序開始和結束時，各取10瓶檢查可見異物膠塞清洗膠塞清洗處理后膠塞20只檢測可見異物，連續三次配制配制過濾過濾過濾前檢查微生物負荷；生產前、后檢測0.2m濾芯起泡點；過濾后存放3h后檢測無菌等灌裝灌裝開始、結束時分別取樣檢查裝量凍干凍干每個板層四個角落和中間位置取樣，檢查無菌、水分、細菌內毒素、有關物