1、生物等效性原理及原則生物等效性試驗原理和原則1. 背景美國對藥品質量監管的三項制度安排，使得它在制定和頒布行業法規方面領先于世界。首先，美國國會授予美國藥典（USP）和國家處方集（NF）修訂委員會制定藥品及其制劑的規格、質量和純度標準的權利。盡管USP和NF是私人機構，對美國食品藥品監督管理局（FDA）沒有管理權。其次，FDA也由美國國會授權，為開發和制造安全有效的藥物制定法規。最后，主要由美國食品及藥物管理局制定，藥品生產商實施的藥品生產質量管理規范，確保了藥品的質量。FDA還頒布了藥品的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的規范。所有新藥申請（NDAs）和新藥補充申請必須通過體外的測試闡

2、明藥品在體內的生物利用度，以確保各個批次的質量，通常用溶出度測試的方法。表5.1展示了各種監管法規對不同注冊類型的要求。規格、相同的劑型和給藥途徑，有相似的說明書，并在鑒別、規格、質量、純度和效力方面符合相關的要求）。除了常規的化學、生產和質控（CMC）檢測，NDA的活性原料藥還應當通過恰當的方法研究其晶型、粒度分布，以及其他對質量有重要影響的特性。ANDA的申辦方應該盡可能的、恰當的使用藥典各論的內容,嘗試重復建立RLD的重要的質量特性。當必要的信息不可獲得時，申請人可以嘗試依靠體外的溶出實驗確保批間一致性。對于外用的皮膚給藥的原料藥和制劑，參照FDA公布的CMC指導原則，通常可以保證藥品的

3、鑒別、規格、質量、純度和效力。如21CFR320.24所述，證明生物等效性的途徑包括（1）藥物活性成分和1/或代謝產物在血液、血漿和/或尿液中的藥代動力學（PK）參數;（2）藥效動力學參數；（3）可比的臨床試驗；（4）體外研究。表5.1美國藥品批準的數據要求申請類型FD&C505(b)(1)NDAFD&C505(b)(2)NDAFD&C505(j)ANDAPHS351(a)BLAPHS351(K)ABLA臨床前研究需要需要/不需要不需要需要需要臨床研究需要需要/不需要不需要需要與FDA商議CMC需要需要需要（藥學等效）需要需要PK和PE需要需要需要需要根據聯邦食品、藥品

4、和化妝品（FD&C）法案第505(b)節的規定，提交NDA或新動物藥品中請（NADA）必須記錄BA(21CFR320.21(a)。如果藥品獲得批準，NDA藥品可能隨后成為參比制劑（RLD）。根據505(j)章節的規定，中請人提交簡化新藥申請（ANDA）或簡化動物新藥申請（ANADA）時必須達到藥學等效，再達到生物等效，才能被視為和RLD藥品治療等效。BE是利用相對生物利用度的方法，比較仿制藥和參比制劑的體內行為。（藥學等效是指藥品含有相同的活性成分、相同的說明書BE在21CFR320.1中被定義為“在相似的試驗條件下給以相同摩爾劑量的藥物后，受試制劑的活性成分、活性分子的吸收速度和程度

5、與參比制劑相比，無顯著性差異。”FDA通常考慮用血漿中的藥物濃度作為藥物作用位點的濃度的替代指標。21CFR320.24給出了實現BE的途徑證明生物等效需要綜合多項研究證據，如PK、PD、臨床試驗、體外實驗，以及其他能證明等效的研究資料。2. 獲得上市許可的等效性文件藥學等效的不同廠家的醫藥產品必須證明治療等效，才可以相互替換。一些方法可以評估等效性，包括：相對生物利用度試驗（BE）,檢測血漿、血液或尿液等體液中的藥物活性物質或一種、多種代謝產物。比較性的人體藥效學研究（PD）比較性的臨床試驗結合生物藥劑學系統（BCS）的體外溶出度試驗。藥品監管當局對于兩種藥品間展開的生物等效性研究，到底接受

6、哪種實驗方法，取決于多種因素，包括活性成分的特性、藥品的特點以及開展研究的資源可及性。不管藥品在哪種體液（血液、血漿、尿液）中能夠檢測到有意義的濃度，BE研究都應該是首選。當藥物在可獲得的體液中無法檢測到濃度，比較性的臨床研究和藥效學實驗可以被用于證明等效性。如果基于BSC系統建立了體內體外相關性（IVIVC）,體外測試有時也可以提供兩制劑間等效性的證明體內等效性證據在口服藥物/制劑中是很重要：監管部門要求將多種不同來源的藥品與參比制劑進行等效性對比。研究必須使用上市規格的處方。對于某些特定的藥品和劑型，體內研究資料，如來自BE研究、比較性臨床試驗和PD研究，被認為是特別重要的。當下面的因素出

7、現時，口服制劑應考慮進行體內生物等效性試驗。具有全身作用的口服速釋制劑，當符合下列一項或多項標準時：(1)可能出現嚴重不良反應，應明確劑量效應(2) 窄治療窗藥物，具有陡峭的劑量-療效曲線(3) PK復雜多變，不完全吸收或存在吸收窗，PK非線性(4) 不利的理化性質，如低溶解度、不穩定、有代謝修飾、滲透性差(5) 有文獻報道本藥品或類似藥品存在BA問題(6)與活性成分相比，輔料比例較大通過全身吸收發揮作用的非口服和非注射藥物產品(例如透皮貼劑，栓劑)：隨著時間的血漿濃度測量(BE)通常足以證明其有效性和安全性。通過全身吸收的緩釋、控釋制劑：隨著時間的血漿濃度測量(BE)通常足以證明其有效性和安

8、全性。通過全身吸收的固定組合的復方制劑(見WHO1992年第825號報告)：隨著時間的血漿濃度測量(BE)通常足以證明其有效性和安全性。非全身吸收的非溶解性藥物(如用于口服、鼻腔、眼部、皮膚、直腸、陰道等)：在這些情況下，BE的概念是不適用的，應該采用比較性臨床試驗或PD研究來證明等效性。但是，這并不表明不需要藥物濃度，以評估某些情況下非預期的局部吸收。FDA對于不同藥品和劑型的BE試驗，提供的不同的治療分類（見表5.2）3. 生物等效性試驗概述提交NDA>ANDA或補充申請，要求必須提交體內BE和BA的數據,或者通過直接檢測藥品在體內的BA數據，或者提交能讓FDA批準減免BA試驗的證據

9、。補充申請涉及生產場地或生產過程的變更，或者處方、劑量的變化，超出原先批準的范圍，或在說明書中增加新的適應癥。最后一種情況可能需要進行臨床試驗。在某些情況下，如果沒有提交包含體內BA數據的證據，或允許BA豁免的證據，FDA也有可能批準NDA或上文中提到的補充申請：對于某些產品，體內的BA或BE是不言而喻的。FDA會豁免這些產品提交體內BA的數據或BE試驗。可以基于其他申報數據，認為藥品的體內BA或BE是不言而喻的。如果藥品是只能通過注射給藥的、不經腸道的溶液，或者是眼用、耳用的溶液，并且其中含有的活性成分與非活性成分藥物濃度與已經批準的NDA或ANDA相同。如果藥品是作為氣體吸入給藥的，比如可

10、吸入的麻醉劑，并且含有與已批準的NDA、ANDA有相同的活性成分和劑量。如果藥品是應用于皮膚的溶液劑、口服溶液劑、酉他劑，糖漿，酊劑、用于霧化的溶液、鼻腔溶液或其他類似的溶液，含有與已批準的NDA、ANDA相同的活性成分、相同的濃度和相同的給藥形式，并且不含有能顯著影響藥物活性成分或活性分子的全身吸收（或局部給藥產品的局部吸收）的非活性物質和其他處方變更。表5.2FDA治療等效性評價代碼名稱定義FDA代碼傳統劑型且/、存在生物等效性問題的藥品藥品代碼為AA的藥品中包含的活性成分與劑型并/、存在實際或潛在生物等效性問題、藥品質量或標準問題。但是，所有口服劑型必須符合適當的體外生物等效性標準，以達

11、到FDA的接受標準并獲得批準。AA滿足所需生物等效性的要求被列為AB的產品一般提交了BE研究資料。盡管分銷商和/或分包商的藥品不包括在名單中，他們也會被看做是治療等效的藥品，如果文號持有人的產品被列為AB或他們是表中唯一的產品。多來源產品在BA而不是BE的基礎上被評為AB的唯一例子，是某個創新藥品是該藥品成分下取出的唯一一個產品，并且已經完成了可接受的BA研究。但是，這并/、思味著該產品與在同一標題卜的其他藥品的治療效果等效。在成分標題卜編碼AB的藥物僅在該標題卜被認為十其他編碼為AB的藥物治療等效AB用于霧化作用的溶液和霧化產品治療等效性的不確定性主要是由于藥物輸送系統的差異。在各種投放系統

12、中上市使用的、用于煙霧化作AN藥粉用的溶液和藥粉均被視為具有藥物等效性和治療等效性，并被編碼為AN。那些僅在特定投放系統的藥品或那些僅在特定投放系統包裝的藥品被編碼為BN,除非它們達至U適當的生物等效性標準。可注射的油性溶液可注射的（不經腸道的）油性溶液藥品的吸收可根據作為介質的油的類型以及活性成分的濃度而持續發生變化。僅當溶液的活性成分、濃度及作為介質的油的類型全部T時，可注射的油性溶液被視為藥物等效藥劑及治療等效藥齊1。AO可注射的含水溶液需要注意的是，即使特定列表中的可注射（不經腸道的）藥品可能被評定為具有治療等效性，這些歸屬于通用類別（可注射、注射液）的藥品中也可能存在重大差異。例如，

13、一些具有治療等效性的可注射藥品被標示為不同的給藥途徑。另外，一些具有治療等效性的藥品可能使用不同的防腐劑或根本沒有使用防腐劑。用于重制的干粉型可注射藥品、濃縮型無菌稀釋溶液或無菌注射溶液均為藥物等效藥劑。即使這些藥物等效藥劑被設計為優先產生相同濃度而非用于注射，且做了相似標示，它們也不會被評為相互具有治療等效性（AP）。要與熟知的專業經驗保持T,處方醫師、藥劑師或個體給藥者有責任熟悉該藥品的標示，以確保該藥品僅以標不上記載的給藥途徑進行開藥。特定常用大劑量玻璃容器裝靜脈藥品未包含在橙皮書中AP（例如，葡萄糖注射液5%、葡萄糖注射液10%、葡萄糖氯化鈉注射液0.9%）,緣于這些藥品為非FDA批準

14、的市場銷售藥品且FDA未在簡化新藥申請中公布此類治療藥品的市場銷售條件。這些藥品包裝在塑料容器中時，FDA法規需要批準申請而優于市場銷售。此時批準取決于其他事項中關于該藥品的特定塑料成分的已知安全信息。不管是玻璃包裝或塑料包裝，所有的大劑量治療藥品均需在相同標準下生產而成。因此，FDA有理由認為具有藥物等效性的大劑量治療藥品的包裝容器不會影響到它們的治療等效性。局部用藥AT市場上有各種不同的用于皮膚病、眼部疾病、耳部疾病、腸胃疾病以及泌尿疾病的局部用藥，包括藥膏、凝膠、藥水、藥油、軟膏、藥泥、溶液、噴霧劑及栓劑。盡管不同的局部用藥可能包含相同的活性成分和效力，但這些劑型并不被視為藥物等效藥劑。

15、因此，它們也不會被視為治療等效藥劑。所有包含相同活性成分且局部劑型相同的溶液和DESI藥品均被視為治療等效藥劑，其中包括放棄體內生物等效性已獲許可的藥品以及通過化學和制造程序已充分證明其生物等效性的藥品，它們均被編碼為AT。具有生物等效性問題的藥物等效局部用藥（包括所有1962年之后的非溶液類局部用藥）存在充分的生物等效性數據時，它們被編碼為AB,缺乏此類數據時，則被編碼為BTo緩釋制劑官方藥典把緩釋制劑定義為與常規劑型（如溶液劑或速釋BC（膠囊、注固體制劑）相比，緩釋制劑至少能減少一半的給藥頻率。射液、片劑）盡管此類藥劑的生物利用度研究已經得以實施，它們仍可能存在生物利用度的差異，主要是因為

16、那些開發具有相同活性成分的緩釋藥品的企業很少使用相同的配方研究。因止匕，FDA認為同一規格且活性成分相同的緩釋劑不具有治療等效性，除非個體藥品在比率及程度方面的等效性已通過充分的生物等效性研究得以明確證明。未提交生物等效性數據的緩釋藥品被編碼為BC,而那些提交了此類數據的藥品被編碼為AB活性成分及BD代碼代表具有已知生物等效性問題的活性成分的藥BD劑型存在明品、以及未將充分研究數據提交給FDA以證明其生物等確噂效性問效性的藥品。而那些已經提交生物等效性研究數據的藥品題的藥品則被編碼為AB延釋口服約官方藥典將延釋劑型定義為服用后在一段時間內溶出，而BE劑不是立即溶出的藥品。腸溶衣制品是延釋劑型。

17、包含相同活性成分的延釋劑在吸收方面存在顯著性差異。除非有明確記載，FDA認為包含相同活性成分的不同延釋劑存在潛在生物等效性問題，如果缺乏證明其生物等效性的體內研究，FDA將此類藥品編碼為BE。如果充分的體內研究已證明特定延釋劑的生物等效性，則此類藥品被編碼為AB。氣溶噴霧器此代碼代表那種僅作為某種特定的藥物傳輸系統的fsBN藥物傳輸系分或配套藥品而在市場銷售的藥物溶液或藥粉。例如，該統中的藥品類型的不同約品可能會在約量及顆粒大小力回存在顯者性差異。因此，FDA認為同一規格且包含相同活性成分的不同的的氣溶藥劑不具有治療等效性，除非此類藥品達到適當的生物等效性標準。活性成分及FDA的生物等效性法規

18、(21CFR320.33)包含標準和程序BP劑型存在潛以確定特定劑型的特定活性成分是否會引起潛在生物等在生物等效效性問題。FDA的原則就是，即使未有明確數據證明其非性問題的藥等效性，只要活性成分達到這些標準即意味著此類藥品存品在潛在生物等效性問題。包含此類活性成分的藥物等效藥劑的口服藥劑被編碼為BP,而提供明確體內生物等效性數據的藥品被編碼為AB。包含懸浮在含水或含油介質中的活性成分的可注射懸濁液也被編碼為BP。可注射懸濁液會引發生物等效性問題，原因在于懸浮活性成分或懸濁液配方在顆粒大小、多形結構方面的區別均可明顯影響其釋放率和吸收率。未有充分生物等效性證據時，FDA認為此類藥品的藥物等效藥劑

19、不具有生物等效性用于系統吸那些旨在產生系統療效(區別于用于個體療效的栓劑)的BR收的栓劑或栓劑或灌腸劑中的活性成分的吸收可因藥品而明顯不同。灌腸劑因此FDA認為僅在提供了生物等效性的體內證據時，藥物等效性系統栓劑或灌腸劑才具有生物等效性。提供了體內證據時，此類藥品被編碼為AB。未提供此類證據時，則此類藥品被編碼為BR缺乏清晰標如果FDA發現某種特定劑型活性成分缺之藥物標準且妨BS準的藥品礙到FDA對藥物等效性或治療等效性作出評價時，包含該劑型活性成分的所有此類藥品均被編碼為BSo例如，該標準允許活性成分的多種藥理有效成分，且具藥物等效性處于討論階段，所有該劑型活性成分的藥品被編碼為BS存在生物

20、等該代碼主要代表1962年之后的皮膚病、眼部疾病、耳部BT效性問題的疾病、腸胃疾病及泌尿疾病的局用勺用約，包括約胃、軟膏、局部用藥凝膠、藥水、藥泥、噴霧劑以及未作為系統藥物吸收的坐藥。局用勺用藥被評價為具有不錯的臨床效果，但它與其他藥物等效藥劑不具有生物等效性或者缺乏足夠的生物等效性證據，此類藥品被編碼為BT未啟充分數代碼BX代表特定藥品，根據現行規則，FDA審查的數據BX據證明其治不足以確定其治療等效性。在這些情況下，藥品被假定為療等效性的不具有治療等效性，直®JFDA確定有充分信息對其治療藥品等效性進行全面評價針對以下口服固體制劑，FDA也豁免了提交體內BA評價或內體BE試驗的要

21、求，例如這種藥物針對至少一個適應癥被藥物有效性研究實施計劃（DESI）證明有效，或與DESI中產品相同、相關或相似（IRS）。除非FDA對這種藥品進行了評估，包括被列入橙皮書中治療等效的藥物，或存在潛在BE問題的藥物。這也意味著FDA認為應對這類產品進行體內BE研究（DESI藥物為缺乏實質性證據證明其有效性的藥物）。對于某些特定藥品，BA的測量或BE的證據可以用體外的方法獲得，以代替體內數據。如果藥品可以滿足下列條件之一，FDA將同意豁免藥品的體內生物等效性。該藥品與已被FDA批準的同一生產商生產的其他產品有相同的劑型，活性成分和非活性成分的比例相似，但藥物劑量不同，且滿足以下條件：另一產品已

22、經進行過BA的檢測，兩種藥物通過了經FDA批準的體外實驗，并且申請人提交證據顯示兩種藥物制劑的活性成分、非活性成分的比例是相似的（延遲釋放或緩釋產品除外）該藥品，根據申請中提交的科學證據，符合與體內數據相關的體外實驗要求。該藥品采用了新的處方，除了顏色、香味、防腐劑等不會影響BA行為的因素，新處方中其他方面與同一生產商生產的已經獲得批準的藥品完全相同，且已獲批的產品經過了BA試驗，兩個產品的體外實驗符合FDA的要求。出于良好的理由，如果經過評估，豁免BA或BE與保護公共健康的目的可以兼容，FDA也可能批準豁免。對于完整的NDA,出于保護公共I健康的需要，FDA可能推遲提交體內BA研究的要求。如

23、果FDA有充分的理由認為產品與參比制劑存在任何影響BA或BE的差異，FDA可能要求提供體內的BA或BE數據。I4. 如何證明生物等效性？一系列治療、PK和物理化學因素已經被綜合組織起來區分哪些產品I需要通過體內試驗來證明BE（表3）。大量的藥物被歸入這一類（表L5.4）。所有固體口服劑型的所有腸溶包衣和控釋劑型都需要體內BA試_|驗。一般認為如果觀察到BA中有超過25%的批內或批問差異，需要體II內的試驗來進行批次的質量確認。生產過程中的任何變化，包括產品處方或劑量的變化，超出NDA或ANDA中所建議的變化以及說明書中增加新適應癥或新給藥劑量的變化也需要體內BA試驗。表5.3FDA要求進行BE

24、確認的條件來自療效的的證據臨床試驗對患者進行對照觀察該藥物表現出低的治療比率該藥需要仔細的劑量滴定生物等效性會產生不良的預防或治療效果PK因素證明該藥物分子從消化道局部位點吸收吸收不好受首過效應影響需要快速溶解和吸收方可有效在胃腸道的特定部分是不穩定的在治療范圍內或附近受劑量依賴性動力學影響物理化學因素證明該藥在水或胃液中具有低溶解度從一種或多種劑型緩慢溶解粒度和/或表面積影響BA表現出某些物理結構特征會影響BA,例如多晶型或溶劑化物制劑中輔料與活性成分的比例很高具有可能受到親水性或疏水性輔料和潤滑劑存在/不存在影響的BA表5.4具有潛在BE問題的藥物乙酰唾胺乙酰洋地黃成Alseroxylon

25、氨茶堿氨基水楊酸節第曝嗪苯嚷嗪倍他米松雙香豆素苯酸氮撲甲氨二氮氯丙嗪氯暖嗪醋酸可的松蛇根平定地塞米松雙氯非那胺己二烯雌酚己烯雌酚二羥丙茶堿乙快雌二醇乙琥胺乙苯妥英依索唾胺氟氫可的松羥哌氟丙嗪氟潑尼龍肌苯噠嗪氫氯曝嗪氫氟曝嗪內米嗪異內腎上腺素三碘甲狀腺氨酸甲茶岷美芬安英醋酸甲唾胺甲氯嚷嗪甲潑尼龍甲睪酮吠喃妥因膽茶堿對氨基水楊酸甲乙雙酮羥哌氯丙嗪苯乙酰月尿苯琥胺苯基氨基水楊酸酯苯妥英鈉維生素K1多嚷嗪潑尼松龍去氧苯巴比安竣苯磺胺普魯卡因胺內氯拉嗪丙嗪異內嗪丙基硫氧喀噬乙胺喀噬Quinethiazide奎尼蛇根木利血那明利血平柳氮磺胺叱噬阿地碉鈉螺內酯磺胺喀噬磺胺二甲氧喀呢磺胺甲基喀噬磺胺苯叱唾磺胺索喀呢Sulfasoxazole茶堿硫利達嗪甲苯磺麻曲安余德三氯曝嗪二乙基二聚鼠胺三氟拉嗪三氟丙嗪異丁嗪三甲雙酮烏拉莫司汀華法林編者注：（Alseroxylon,Quinethiazide,Sulfasoxa