1、碘123I氟潘( ioflupane123I)藥學113班 制藥工程 張世平 2111107010 藥物背景資料： 可卡因是一種具有局部麻醉作用的藥物,與可卡因結合位點有很強的親和力,許多合成可卡因衍生物特別是帶有苯基的托品烷比可卡因具有更高的親和力,研究表明,這些可卡因結合位點是可卡因受體(或稱多巴胺轉運蛋白,DAT) 、去甲腎上腺素轉運蛋白和5-羥色胺轉運蛋白。目前,廣泛使用的多巴胺轉運蛋白配體有2-甲酯基-3-(4-碘苯基) 托品烷(-CIT) 和N-3-氟丙基-2-甲酯基-3-(4-碘苯基) 降托烷(-FP-CIT) ,它們已分別用11C 和18F 標記制成多巴胺轉運蛋白顯像劑用于帕金

2、森病的正電子斷層顯像(PET) 診斷研究。本文介紹的上市新藥則是用123I標記的托品烷化合物123I beta-CIT-FP（Datscan）。 Datscan 的結構式：123I ioflupane 藥物臨床應用：碘123 I氟潘用于檢測帶有帕金森綜合征(PD) 癥狀的成年患者大腦內的多巴胺轉運蛋白(DAT) ，是一種用單光子發射計算機斷層顯像(SPECT) 成像的放射性診斷藥物。DaTscan 的活性成分碘123 I氟潘中含有放射性標記元素123 I，在大腦內能與多巴胺黑質紋狀體的DAT 結合，采用SPECT 技術可使大腦內DAT 分布可視化，從而為臨床診斷PD 提供依據。DaTscan

3、在臨床上主要用于檢測患者的DAT 水平，也可作為幫助鑒別特發性震顫與PD 所致震顫的一種輔助手段，但無法區分PD 的不同類型。在DaTscan 的期臨床研究中對284 例震顫患者進行了評估，結果顯示，DaTscan 對大腦中DAT 的檢測結果與臨床診斷相一致。DaTscan 常見的不良反應包括: 頭痛、惡心、眩暈、口干等。DaTscan 作為FDA 批準的首個檢測大腦內DAT 分布的放射性診斷藥物，可幫助醫生做出更準確的診斷。 藥物研究與申報歷程：Ø 1991年和1994年，NEUMEYER J L等人已經報道了該類化合物的合成方法。文獻1 2對碘123 I氟潘的合成路線進行了報道。

4、Ø 2002 年9 月10 日，Guilford Pharmaceuticals 公司于申請了美國專利( US 6447747) 對放射性藥物的制備方法進行了保護。（以下專利資料來自freepatent online ）Title: Process for the preparation of radiopharmaceuticals United States Patent 6447747 Abstract:Process for the preparation of radiohalogenated radiopharmaceuticals by an electrophilli

5、c substitution, preferably halogenodestannylation reactions, by the reaction of an organometallic substituted precursor, preferably a trialkyl tin substituted precursor, with a radioactive halogen, preferably a radioactive iodine, astatine or bromine composition, in the presence of a catalytically e

6、ffective amount of an anion selected from the group consisting of bromide, chloride and nitrite anion in an acid medium with an oxidizing agent. Inventors:Pirotte, Robert Jean Marie Denis (Tongrinne, BE) Nowotnik, David Peter (Kingsville, MD) Abeysekera, Brian Fredrick (St. Burnaby, CA) Application

7、Number:08/959028 Publication Date:09/10/2002 Filing Date:10/28/1997 Ø 2007 年4月19日GE 醫療集團在世界范圍內對自動化放射性標記方法申請了專利(WO2007042791) 。以下專利資料來自freepatent online （ ）專利 1Title:AUTOMATED RADIOLABELLING METHOD WIPO Patent Application WO/2007/042791 Kind Code:A3 Abstract:The present invention provides an aut

8、omated method for the preparation of 123I-labelled radiopharmaceutical compositions, together with disposable cassettes for use in the method. The use of an automated synthesizer apparatus in the preparation of123I-labelled radiopharmaceuticals is also described. Also described is the use of cassett

9、es of the present invention in the preparation of 123I-labelled radiopharmaceuticals . Inventors: POWELL, Nigel, Anthony (GE Healthcare Limited, The Grove Centre White Lion Roa, Amersham Buckinghamshire HP7 9LL, GB) HIGLEY, Brian (GE Healthcare Limited, The Grove Centre White Lion Roa, Amersham Buck

10、inghamshire HP7 9LL, GB) PETTITT, Roger, Paul (GE Healthcare Limited, The Grove Centre White Lion Roa, Amersham Buckinghamshire HP7 9LL, GB) Application Number:GB2006/003758 Publication Date:04/19/2007 Filing Date:10/09/2006 專利 2Title:AUTOMATED RADIOLABELLING METHOD WIPO Patent Application WO/2007/0

11、42791 Kind Code:A2 Abstract:The present invention provides an automated method for the preparation of 123I-labelled radiopharmaceutical compositions, together with disposable cassettes for use in the method. The use of an automated synthesizer apparatus in the preparation of123I-labelled radiopharma

12、ceuticals is also described. Also described is the use of cassettes of the present invention in the preparation of 123I-labelled radiopharmaceuticals . Inventors:POWELL, Nigel, Anthony (GE Healthcare Limited, The Grove Centre White Lion Roa, Amersham Buckinghamshire HP7 9LL, GB) HIGLEY, Brian (GE He

13、althcare Limited, The Grove Centre White Lion Roa, Amersham Buckinghamshire HP7 9LL, GB) PETTITT, Roger, Paul (GE Healthcare Limited, The Grove Centre White Lion Roa, Amersham Buckinghamshire HP7 9LL, GB) Application Number:GB2006/003758 Publication Date:04/19/2007 Filing Date:10/09/2006 Ø 2006

14、年7月, GE Healthcare公司的診斷劑DatSCAN (123I ioflupane) 獲 CHMP肯定批準推薦在歐洲批準并上市。Ø 2011年1月，GE Healthcare公司的診斷劑DatSCAN (123I ioflupane) 獲FDA批準上市。申請號：(NDA) 022454。中文化學名稱: (1R，2S，3 S，5S) -8-( 3-氟代丙基)-3-(4-碘123I代苯基)-8-氮雜二環3.2.1辛烷-2-甲酸甲酯;英文化學名稱: (1R，2S，3S，5S)-8-(3-fluoropropyl)-3-( 4-123Iiodophenyl)-8-azabicyc

15、lo3. 2. 1Octane -2-carboxylic acid methyl ester; 分子式: C18H23FINO2；分子量: 427. 3827; CAS 登記號: 155798-07-5。 FDA藥物數據庫檢索的新藥相關信息：源自drug future（ ）【記錄號】273559【通用名】Ioflupane (123I), 123IFP-CIT, 123Ibeta-CIT-FP, DatScan【化學名】(1R,2S,3S,5S)-8-(3-Fluoropropyl)-3-(4-123Iiodophenyl)-8-azabicyclo3.2.1octane-2-carboxy

16、lic acid methyl ester【CAS登記號】155798-07-5 【分子式】C18-H23-F-I-N-O2【分子量】427.3827【化學活性】Diagnostic Agents, Radiopharmaceuticals, Radiopharmaceuticals for Brain Imaging, Drugs Acting on Dopamine Receptors【開發階段】Launched-2000【研究機構】Amersham (Originator), Nihon Medi-Physics (Codevelopment)藥品名稱DATSCAN申請號022454產品

17、號001活性成分IOFLUPANE I-123市場狀態:處方藥劑型或給藥途徑SOLUTION; INTRAVENOUS規格5MCI/2.5ML (2MCI/ML)治療等效代碼參比藥物是批準日期2011/01/14申請機構GE HEALTHCARE INC化學類型New molecular entity (NME)審評分類Priority review drugDrug DetailsDrug Name(s)DATSCAN (Brand Name Drug)FDA Application No.(NDA) 022454Active Ingredient(s)IOFLUPANE I-123Comp

18、anyGE HLTHCARE INCOriginal Approval or Tentative Approval DateJanuary 14, 2011Chemical Type1 New molecular entity (NME)Review ClassificationP Priority review drug There are no Therapeutic EquivalentsLabels are not availableApproval History, Letters, Reviews, and Related DocumentsDrug NameActive Ingr

19、edientsStrengthDosage Form/RouteMarketing StatusRLDTECodeDATSCANIOFLUPANE I-1235MCI/2.5ML(2MCI/ML)SOLUTION; INTRAVENOUSPrescriptionYesNone 藥物123I碘氟潘的合成路線：1991年和1994年，NEUMEYER J L等人已經報道了該類化合物的合成方法1,2：首先由可卡因得到芽子定甲酯，經格氏反應引入苯基，再經去甲基化和碘代反應得到3-( 4-碘代苯基) 降托烷-2-甲酸甲酯，最后經氟丙基化、三甲基錫化、123 I 取代得到目標產物DATSCAN。 類似藥物

20、合成路線：2001年，唐剛華,唐小蘭報道了nor-CIT的合成新法3，并以nor-CIT為原料合成了-CIT和-FP-CIT,為進一步放射化學合成11C-CIT和 18F-FP-CIT提供了可靠的技術路線。 18F-FP-CIT和新藥Datscan（123I-CIT-FP）為類似物，只是用以標記的放射性元素不同,合成路徑相似，反應以鹽酸可卡因(1) 為原料經多步反應而獲得。 首先,鹽酸可卡因(1) 經水解、脫水及酯化反應合成無水芽子堿甲酯(2), 終產物采用2 mol/L NaH2PO4 調pH 值,經乙酸乙酯提取可獲得純凈的無水芽子定甲酯, 此產物無需進一步純化可直接進行下一步反應；2 經格氏化反應可獲得2-甲酯基-3-苯基托品烷(-CPT ,3) , 低溫反應是此步反應成功的關鍵; -CPT 在乙酸、氧化汞和高氯酸的混合物中碘化可得到2-甲酯基-3-(4-碘苯基) 托品烷(-CIT ,4), -CIT 經1-氯乙基氯甲酸酯脫甲基得 nor-CIT(5)。11C-CIT 和 18F-FP-CIT 的冷合成均以 nor-CIT 為原料，nor-CIT 與 CH3I 反應可制備-CIT , 1 ,3-二溴丙烷氟化可得1-氟-3-溴丙烷, 1-氟-3-溴丙烷與nor-CIT 反應可制得-FP-CIT