1、飛行檢查對試驗室管理的要求主講人：王彥忠中國食品藥品監(jiān)管信息網(wǎng)專家顧問團特約講師國家食品藥品監(jiān)督管理總局客座專家主辦單位：中國食品藥品監(jiān)管信息網(wǎng)網(wǎng)址：2016年01月09日講座內容試驗室的數(shù)據(jù)完整性建立和管理 GMP的實驗室試驗室文件相關的檢查試驗儀器及檢驗設備的審計檢驗方法和檢驗過程的審計試劑及試藥的管理OOS一、試驗室的數(shù)據(jù)完整性什么是什么是“數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)”？ 數(shù)據(jù)就是數(shù)值，也就是我們通過觀察、實驗或計算得出的結果。數(shù)據(jù)有很多種，最簡單的就數(shù)字。數(shù)據(jù)也可以是文字、圖像、聲音等。數(shù)據(jù)可以用于科學研究、設計、查證等。由初始數(shù)據(jù)衍生或取得的信息什么是什么是“數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)”？ 數(shù)據(jù)必須符合以下原則：明確數(shù)

2、據(jù)由誰生成清晰并持久同步記錄原件（或正確的復制件）準確性什么是什么是“數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)”？ 數(shù)據(jù)可以存在于多種的形態(tài) 在紙張上書寫的數(shù)字、文字電子方式存貯的字節(jié)。數(shù)據(jù)可以反映事實真相什么是原始數(shù)據(jù)？什么是原始數(shù)據(jù)？任何工作相關的表格、記錄、備忘錄、筆記以及它的精確拷貝，是原始觀測和活動的結果，必要時可被用于工作項目、工藝流程或研究報告的處理、分析評價。原始數(shù)值可以是硬拷貝也可以是電子版，但（質量）體系程序須明確指出和定義。電子原始數(shù)據(jù)電子原始數(shù)據(jù)未經(jīng)處理的數(shù)據(jù)處理過的數(shù)據(jù) 重新處理過的 （手工/自動）數(shù)據(jù)的記錄形式數(shù)據(jù)的記錄形式數(shù)據(jù)的記錄形式數(shù)據(jù)的記錄形式9數(shù)據(jù)的記錄形式數(shù)據(jù)的記錄形式電子數(shù)據(jù)電子數(shù)據(jù)

3、 Electronic Data電子數(shù)據(jù)：也稱數(shù)據(jù)電文，是指以電子、光學、磁或者類似手段生成、發(fā)送、接收或者儲存的信息。數(shù)據(jù)的生成、查閱、存貯和管理使用計算機化的系統(tǒng)或存貯在數(shù)字媒體中數(shù)據(jù)的記錄形式數(shù)據(jù)的記錄形式紙張版數(shù)據(jù)紙張版數(shù)據(jù) Paper Based Data數(shù)據(jù)的生成、存貯和管理使用紙張或其他非電子媒體（如膠片）數(shù)據(jù)的記錄形式數(shù)據(jù)的記錄形式受控的復印受控的復印紙張版數(shù)據(jù)依據(jù)已定義的工作流程進行的復制或掃描也可被視為“受控的復印”數(shù)據(jù)的記錄形式數(shù)據(jù)的記錄形式受控的拷貝受控的拷貝 Duplicate CopyDuplicate Copy數(shù)據(jù)可能存在于另一種格式，不需要一定是完全相同的拷貝紙

4、質數(shù)據(jù)文件的要求紙質數(shù)據(jù)文件的要求紙質應適于長期保存墨水等應適于長期保存熱敏紙不是好的保存介質（建議復印后與復印件同時保存）影像資料轉換為紙張文件時應確認其準確性、一致實性電子數(shù)據(jù)文件的要求電子數(shù)據(jù)文件的要求 系統(tǒng)應經(jīng)過CSV（計算機系統(tǒng)驗證） 系統(tǒng)應能按照不同的職能設置權限 業(yè)務部門不能修改計算機系統(tǒng)時間 用戶具有單獨賬號和密碼 具備審計追蹤功能（一旦啟用不可關閉） 受控文件打印輸出能受控 有一定措施保護數(shù)據(jù)安全性有可靠的備份和恢復策略 影像資料應確認其準確性、真實性數(shù)據(jù)的保存數(shù)據(jù)的保存第十九條（三）應當建立數(shù)據(jù)備份與恢復的操作規(guī)程，定期對數(shù)據(jù)備份，以保護存儲的數(shù)據(jù)供將來調用。備份數(shù)據(jù)應當儲

5、存在另一個單獨的、安全的地點，保存時間應當至少滿足本規(guī)范中關于文件、記錄保存時限的要求。GMPGMP計算機化系統(tǒng)計算機化系統(tǒng)附錄附錄數(shù)據(jù)的保存數(shù)據(jù)的保存數(shù)據(jù)保存的安全性可靠的存儲方式安全的儲存地點數(shù)據(jù)內容的安全性數(shù)據(jù)的修改和刪除應嚴格受控v修改應有合理的理由并經(jīng)過批準v刪除必須由有權限人的批準并符合程序規(guī)定的條件數(shù)據(jù)的安全策略數(shù)據(jù)的安全策略數(shù)據(jù)分為備份和歸檔，歸檔數(shù)據(jù)應鎖定應有明確的備份、歸檔策略備份和歸檔的數(shù)據(jù)在保存期應可讀取，即使舊系統(tǒng)已經(jīng)被淘汰備份和恢復以及災難恢復應經(jīng)過驗證實驗室數(shù)據(jù)的管理實驗室數(shù)據(jù)的管理實驗室相關的數(shù)據(jù)和記錄實驗室相關的數(shù)據(jù)和記錄檢驗記錄（紙張版或電子版）稱樣記錄 儀

6、器設備使用臺賬校正記錄色譜圖（積分后/重新積分的） .20數(shù)據(jù)來源的可靠性和完整性：數(shù)據(jù)來源的可靠性和完整性：有經(jīng)過批準的SOP、操作程序等員工經(jīng)過數(shù)據(jù)完整性和操作相關的培訓儀器設備經(jīng)過驗證處于正常可控的狀態(tài) 儀器處于校驗有效期內（校準和預防維修）設備的使用符合既定的用途（量程、精度等）文件及日常操作與驗證狀態(tài)一致所有的偏差和變更應得到有效的控制如何保證數(shù)據(jù)的完整性如何保證數(shù)據(jù)的完整性21數(shù)據(jù)操縱數(shù)據(jù)操縱對數(shù)據(jù)無意或刻意的修改和變更這可能由人工和/或自動系統(tǒng)工具進行操作q有選擇的數(shù)據(jù)q有遺漏的數(shù)據(jù)q選擇過好條件產生的數(shù)據(jù)22數(shù)據(jù)記錄的完整性數(shù)據(jù)記錄的完整性數(shù)據(jù)記錄順序的準確性錯誤的時間順序提前

7、填寫、甚至提前填寫結論關鍵參數(shù)應記錄在一份記錄上簽字復核的完整性數(shù)據(jù)記錄的完整性數(shù)據(jù)記錄的完整性原始文檔應能被清晰地辨別應記錄所有關鍵參數(shù)和步奏記錄應清楚的記錄操作人、記錄人（錄入人）、日期等關鍵信息 數(shù)據(jù)的轉移應確保準確性報告格式的信息應完整記錄的管理記錄的管理記錄是數(shù)據(jù)的組合空白記錄應受控記錄的 版本控制記錄應有連續(xù)性：預裝訂的記錄或頁碼受控記錄的發(fā)放、或打印時間應有記錄記錄的更換應受控記錄的完整歸檔和保存數(shù)據(jù)處理的完整性數(shù)據(jù)處理的完整性數(shù)據(jù)的計算無論采用何種計算方式，計算公式應在程序中明確計算的方式需要經(jīng)過驗證或確認數(shù)據(jù)的修約數(shù)據(jù)的報告26數(shù)據(jù)的修改數(shù)據(jù)的修改記錄的修改、涂改。電子記錄的

8、修改應有備注關鍵參數(shù)和結論的修改應有控制無效數(shù)據(jù)處置的完整性臺賬審計追蹤27數(shù)據(jù)的復核數(shù)據(jù)的復核q復核人有相應的資質和經(jīng)驗q數(shù)據(jù)清晰、合理、完整、同步q數(shù)據(jù)的產生應可追溯q關鍵的計算正確q正確修改數(shù)據(jù)q有無遺漏q結果符合標準q 。OK實驗室色譜系統(tǒng)的數(shù)據(jù)完整性實驗室色譜系統(tǒng)的數(shù)據(jù)完整性29賬號管理賬號管理 不允許共用賬號 同一人執(zhí)行不同操作應用不同權限的賬號 同一賬號不允許同時登陸 密碼管理 應實行分權管理不設置有所有權限的系統(tǒng)管理員權限管理權限管理v不得將系統(tǒng)管理員權限（授權的操作，如數(shù)據(jù)刪除、數(shù)據(jù)庫修改或系統(tǒng)配置的修改）分配給數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)生成、數(shù)據(jù)審核或批準）的直接利益方。當由于組織結構原因

9、不可避免時，可采用不同權限的雙用戶帳戶來實現(xiàn)同等水平的控制。使用系統(tǒng)管理員權限進行的所有更改必須在質量體系中被監(jiān)督和批準。31第十六條 計算機化系統(tǒng)應當記錄輸入或確認關鍵數(shù)據(jù)人員的身份。只有經(jīng)授權人員，方可修改已輸入的數(shù)據(jù)。每次修改已輸入的關鍵數(shù)據(jù)均應當經(jīng)過批準，并應當記錄更改數(shù)據(jù)的理由。應當根據(jù)風險評估的結果，考慮在計算機化系統(tǒng)中建立數(shù)據(jù)審計跟蹤系統(tǒng)，用于記錄數(shù)據(jù)的輸入和修改以及系統(tǒng)的使用和變更。（五）數(shù)據(jù)審計跟蹤：是一系列有關計算機操作系統(tǒng)、應用程序及用戶操作等事件的記錄，用以幫助從原始數(shù)據(jù)追蹤到有關的記錄、報告或事件，或從記錄、報告、事件追溯到原始數(shù)據(jù)。GMPGMP計算機化系統(tǒng)計算機化系

10、統(tǒng)附錄附錄審計追蹤審計追蹤審計追蹤應及時審核審計追蹤應及時審核手動積分手動積分 手動積分應有合理的原因 應在程序中明確規(guī)定什么是可接受的積分簡單的配置復雜的配置打印件能代表原始數(shù)據(jù)打印件不足以代表原始數(shù)據(jù)無軟件簡單軟件復雜軟件圖示說明簡單設備圖譜（左）到復雜的計算機化系統(tǒng)圖示說明簡單設備圖譜（左）到復雜的計算機化系統(tǒng)（右），及將打印數(shù)據(jù)作為（右），及將打印數(shù)據(jù)作為“初始數(shù)據(jù)初始數(shù)據(jù)”的對應關系的對應關系二、建立和管理 GMP的實驗室36建立和管理GMP實驗室實驗室實施GMP的重要性實驗室合理的組織結構實驗室的有效管理實驗室審計的重點符合性一致性真實性確認企業(yè)實驗室能力：v能-會不會v力-做不做

11、 在FDA發(fā)出的總數(shù)為1974份報告中, 371項是針對實驗室(19%)設施和機器設備8%實驗室19%原材料6% 其他9%生產部門11%質量方面47%FDA報告實例介紹：實例 1. 企業(yè)的實驗記錄中并沒有將所有實驗數(shù)據(jù)如實記錄下來以證明測試的產品是符合標準和規(guī)格。正確的做法：必須有完整的實驗記錄. 產品標準報告單上所有的數(shù)據(jù)都要有完整的實驗記錄做為依據(jù)。FDA報告實例介紹：實例 2. 企業(yè)并沒有對原料藥中雜質M增長的原因進行調查, 就將測定規(guī)格的雜質定量從X%增加為Y%。正確的做法：必須要有相應的調查報告, 列出原因（始起和目前要設定的）. 通過改變程序, 由相關部門批準并備案 （法規(guī)和質保）

12、。試驗室審計的重點三、試驗室文件的相關檢查標準、工具書標準、工具書應配備藥典、標準圖譜等必要工具書第二百二十條質量控制實驗室應當配備藥典、標準圖譜等必要的工具書，以及標準品或對照品等相關的標準物質。有效的培訓、強有力的執(zhí)行和完善SOP培訓方法和效果依據(jù)公司實際情況和SOP的內容而定，可由專人進行講授，或舉行小組討論，或采取自我培訓；對重要的SOP培訓，進行測試可獲得較好的效果。必須建立有效的培訓記錄管理制度所有的SOP培訓必須要有記錄，不論是書面記錄還是使用電子軟件來記錄，都應指定專人管理，并定期抽查。這也包括對有關技術或使用特定儀器培訓的記錄。在日常工作中嚴格遵守和執(zhí)行SOP：標準操作程序(

13、SOP)不是書面的程序, 重要的是SOP必須在日常工作中得到使用和執(zhí)行, 才能保證產品的質量. 這就需要教育員工, 讓化驗員和復核人明確其責任, 并依據(jù)實際培訓效果建立再培訓制度.在實際操作中不斷地完善SOP：SOP不是一份永不改變的文件. 相反地SOP應當在實際應用中不斷地進行完善. 在應用中發(fā)現(xiàn)不足, 進行升版并完善其程序有章可循有章可循照章辦事照章辦事有案可查有案可查利于追蹤利于追蹤持續(xù)改進持續(xù)改進FDA中實例：實驗室工作人員沒有定期接受SOP培訓，雖然企業(yè)制定了如何處理超標測試結果和進行偏差調查的標準操作程序. 由于廠家忽視對員工的培訓，導致實驗室出現(xiàn)了對未達標的結果不報告。四、試驗儀

14、器及檢驗設備的審計儀器設備的適用性儀器設備的適用性檢驗用儀器設備的種類、數(shù)量應能滿足相應的原輔料、中間品和成品的檢驗需求第十二條 質量控制的基本要求：（一）應當配備適當?shù)脑O施、設備、儀器和經(jīng)過培訓的人員，有效、可靠地完成所有質量控制的相關活動；儀器設備的可靠性儀器設備的可靠性檢驗用儀器設備的校準、維護和保養(yǎng)應有校準證書、且在校準有效期內，應有維護保養(yǎng)的記錄、培訓、授權和使用記錄，不合格或未校準的儀器應有明顯標識。 第九十條第九十五條 有關儀器設備校準的條款。分析儀器的確認-儀器的安裝，運行和性能應能滿足使用要求。分析儀器的管理分析儀器的管理應確保所有分析儀器經(jīng)過確認或驗證；每一臺儀器都應建立有

15、編號的設備檔案，包括：驗證報告、保養(yǎng)維修記錄、校準記錄設備使用的標準操作規(guī)程；設備使用日志/記錄。分析儀器的校準：每一組儀器都應制定校準的SOP以詳細地描述校準方法、 校準間隔和標準。每一儀器都有校準標簽，校驗標簽上需注明：編號和有效日期。比如：天平, 必須每天做校準檢查, 每3個月做全面校準和保養(yǎng)檢查，保留記錄高效液相色譜, 可在半年或一年做全面校準, 需儀器的以往校準記錄來證實pH測定儀, K-F 滴定儀, 紅外和紫外光譜儀等如何處理校準儀器時產生的超標結果？按照所制定的SOP，以排除法找出造成超標測試結果的原因；如檢驗儀器引起超標檢測結果超標，除更換零部件和讓專業(yè)技師修理外, 還應確認在

16、該期間進行的測試是否收到影響。如：使用標準品/對照品的測試，比如HPLC, 受設備故障引起檢測結果不可信的可能較小；若是依靠儀器測試獲得結果, 比如溶出度實驗,有些測試需重做。管理分析儀器的檔案： 每臺儀器都應有編號并建立檔案 (驗證文件、使用日志、校準記錄和維修記錄)至停止使用。每臺穩(wěn)定性試驗的恒溫/恒濕箱也必須建立檔案和配有24小時的記錄器。如無人定期檢查，可連接上電子警報系統(tǒng)。分析儀器的校準和管理FDA警告信實例： 企業(yè)沒有建立穩(wěn)定性試驗恒溫恒濕箱、冰箱和培養(yǎng)箱的校驗和預防維修的管理程序。五、檢驗方法和檢驗過程的審計藥品生產過程中，原輔料、中間產品、成品均需經(jīng)過檢驗，檢驗結果是產品質量評

17、價的重要依據(jù)，檢驗結果應準確可靠。分析方法驗證的目的是判斷采用的分析方法是否科學、合理，是否能有效控制產品的內在質量。分析方法的驗證（確認）為檢驗結果的準確及可靠提供了保障。檢驗方法和檢驗過程的審計檢驗方法和檢驗過程的審計從本質上講，方法驗證就是根據(jù)檢測項目的要求，預先設置一定的驗證內容，并通過設計合理的試驗來驗證所采用的分析方法能否符合檢測項目的要求。分析方法的驗證通常在產品的研發(fā)階段已經(jīng)進行。關注分析方法的確認。檢驗方法和檢驗過程的審計檢驗方法和檢驗過程的審計第二百二十三條物料和不同生產階段產品的檢驗應當至少符合以下要求：（一）企業(yè)應當確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗；（二）符合下列

18、情形之一的，應當對檢驗方法進行驗1.采用新的檢驗方法；2.檢驗方法需變更的；3.采用中華人民共和國藥典及其他法定標準未收載的檢驗方法；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。 檢驗方法和檢驗過程的審計檢驗方法和檢驗過程的審計分析方法驗證的內容：分析方法驗證的內容：驗證項目驗證項目鑒鑒別別雜雜質質定定性性雜質雜質定定量量測測定定含量及含量及溶出溶出度等度等準確度準確度-+精密度精密度-重復重復性性-+精密度精密度中間中間精密精密度度-+專屬性專屬性+檢測限檢測限-+-定量限定量限+ 藥典或注冊方法通常不需要驗證，但是需要通過方法確認來證明方法在實際應用條件下的適應性。 除了一些特殊的分析方法外，實

19、驗室日常測試操作步驟通常不需要確認，例如：干燥失重、熾灼殘渣、酸值和簡單的儀器方法。 盡管不需要對分析方法重新驗證來確認其在實際應用環(huán)境中的適用性，但是建議對下列分析方法的一些特征參數(shù)進行確認：哪些分析方法需要確認：哪些分析方法需要確認： USP第一類方法系指藥品的主要成分或者成品藥物的活性成分（包括防腐劑）的定量分析，此類方法需要評估專屬性和精密度； USP第二類方法系指確定多數(shù)藥品雜質或者成品藥物的降解化合物的分析，此類方法需要評估精密度、專屬性與定量限。 USP第三類方法系指確定特征性能的分析步驟（如溶出、藥品釋放），此類方法需要評估專屬性與精密度。 USP第四類方法系指鑒別檢測，此類方

20、法需要評估專屬性。分析方法確認的內容：分析方法確認的內容：檢驗過程的審計檢驗過程的審計檢驗過程的要求實際就是“正確的人”在“正確的地方”以“正確的方法”做事檢查要點涵蓋人員、實驗室環(huán)境、取樣、各種記錄等。重點關注數(shù)據(jù)及圖譜的溯源性分析方法的驗證分析方法的驗證FDA報告實例： 公司采用的測試方法尚未進行準確性、專屬性和重復性的驗證，企業(yè)不能提供文件和數(shù)據(jù)來證明這些項目巳被驗證過。FDA報告實例： 企業(yè)的答復沒有說服力。在現(xiàn)場檢查中和其提供的答復中，沒能提供證據(jù)來證明所用的分析方法是經(jīng)過驗證的。企業(yè)引用藥典的分析方法，但并不是所有藥典的分析方法都不需要驗證，企業(yè)必須分析本廠特定產品的雜質和降解雜質

21、來驗證分析方法的可靠性。 分析方法的驗證分析方法的驗證FDA報告實例：分析方法驗證的數(shù)據(jù)不準確；原始數(shù)據(jù)與驗證報告中的數(shù)據(jù)不吻合；并不是所有重復性實驗的數(shù)據(jù)都列入驗證報告中；分析方法的驗證沒有包括產品的準確性；當實驗的結果沒能達到方法驗證的標準, 其標準就從方法驗證的方案中刪去；分析方法驗證報告沒有批準的日期。六、試劑及試藥的管理管理通則管理通則試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌應采購自可靠地供應商；應有接收記錄、接收日期；應按照相關規(guī)定使用、配置、貯存；試液和已配制的培養(yǎng)基應標注配制批號、配制日期、配置人員并應有配制記錄；應配備檢驗所需的各種檢定菌，檢定菌應按條件貯存并有適當標識；劇毒或易制毒實際管

22、理應符合國家相關法規(guī)要求。管理通則管理通則第二百二十六條試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應當至少符合以下要求：（一）試劑和培養(yǎng)基應當從可靠的供應商處采購，必要時應當對供應商進行評估；（二）應當有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時，應當在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標注接收日期；（三）應當按照相關規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應當對試劑進行鑒別或其他檢驗；（四）試液和已配制的培養(yǎng)基應當標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應當標注有效期及特殊貯存條件。標準液、滴定液還應當標注最后一次標化的日期和

23、校正因子，并有標化記錄；（五）配制的培養(yǎng)基應當進行適用性檢查，并有相關記錄。應當有培養(yǎng)基使用記錄；（六）應當有檢驗所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應記錄；（七）檢定菌應當有適當?shù)臉俗R，內容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人；（八）檢定菌應當按照規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時間不應當對檢定菌的生長特性有不利影響。 管理通則管理通則標準品或對照品管理應有可靠的來源；應按規(guī)定貯存條件貯存，按要求使用（鑒別用不能用于含量測定，使用前按說明書干燥）；配制好的標準品、對照品溶液應有適當標識；如有使用工作標準品或對照品，應建立其相應的質量標準以及制備、鑒別、

24、檢驗、批準和貯存的操作規(guī)程，應進行標化并做相應記錄。標準品管理規(guī)程（SOPXXXX）中未規(guī)定對照溶液的配置、儲存和使用期限等要求。化驗室的對照品、標準品無臺帳。XX對照品的儲存條件不符合要求，未按批號進行登記和管理和填寫使用記錄。對照品管理不規(guī)范，如：檢驗用工作對照品無規(guī)范的管理文件，XX對照品未按藥典規(guī)定使用，60度減壓恒重后在稱重；未按藥典要求精密稱定。 GMPGMP檢查中常見問題檢查中常見問題GMPGMP檢查中常見問題檢查中常見問題使用XX原料最為對照品，未同國家標準品進行嚴格比對。XX成品檢驗記錄中含量測定中沒有標準品的稱定記錄。檢驗用對照品、標準品和對照藥材管理規(guī)定（SOPXXXX）中規(guī)定對照品配置的對照溶液可以放置在冰箱中使用一周，但未能提供相關穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，也未考慮溫度對對照溶液濃度的影響。七、OOS不合格不合格 (Out