1、補體活化與妊娠高血壓綜合癥發病的關系    補體作為免疫系統的重要組成部分與人類疾病有著密切聯系，特別是活化過程中產生的幾種生物學活性片段，如：補體C3a、 C5a、C5b-9 在炎癥反應的生理、病理學方面起著重要作用1。目前，已有學者將活化的補體列為可造成血管內皮損傷的細胞毒性因子之一2，3。現將補體活化與妊娠高血壓綜合征（妊高征）間的關系，綜述如下。一、補體活化及其生物學意義補體是存在于人類和脊椎動物體液中的一組具有酶原活性的糖蛋白。人體內補體系統活化有兩條途徑，即經典途徑和旁路途徑。經典途徑由C1q 與免疫復合物結合而觸發，依序為C4、C2、C3、

2、C59的活化。此活化過程可受C1抑制物、 C3b滅活因子等調控蛋白的控制，使反應不會過于激烈和無限制的進行。旁路途徑由聚合IgG、IgA及IgE類抗體及高分子多糖如細菌脂多糖、酵母多糖等激活，與經典途徑不同之處， 在于直接激活C3，然后完成 C59的連鎖反應。兩條途徑均可將C3裂解為C3a和 C3b，并形成兩種不同的C5轉化酶，裂解C5為C5a 和C5b，C5b與C6、C7、C8、C9結合，形成C5b-9，即末端補體復合物（terminal complement complex，TCC）。TCC以兩種形式存在于體內，一是結合在細胞膜上，稱為膜攻擊復合物（membrane attack comp

3、lex，MAC），一是游離在血漿中與S-蛋白結合，形成 SC5b-9。補體活化的產物C3a 及 C5a 也稱為過敏毒素和趨化因子,它們可激活巨噬細胞、嗜中性粒細胞，并釋放血管活性物質如：組織胺、蛋白水解酶、過氧化酶、氧自由基、前列腺素、白細胞介素等4，5，使毛細血管擴張，通透性增加，平滑肌收縮，造成血管局部的炎性反應。SC5b-9可以刺激巨噬細胞和血小板合成血栓素 A2，亦可引起白細胞介素-1、白細胞介素-6的生成和釋放6，7 ，MAC可在細胞上形成穿膜孔，影響細胞的通透性和滲透壓，導致細胞裂解。當不足以裂解細胞時，還可誘導產生一些炎性因子，如前列腺素、白三烯和氧自由基等。二、補體活化與妊高征

4、的關系正常情況下，TCC及C3a、C5a 在體內含量極少甚至不存在，當補體活化異常時，會出現TCC在組織中的沉積，C3a、C5a、SC5b-9在血液中濃度的增高。目前已知，有20多種疾病與這些活化產物有關，包括腎性疾病、風濕性疾病、自身免疫病等。近年來的研究表明，妊高征與補體活化也有十分密切的關系。Haeger等8，9發現，在先兆子癇及先兆子癇合并溶血、肝酶升高、低血小板計數（HELLP）綜合征患者中，分娩時血漿 C3a、C5a、SC5b-9的濃度顯著高于對照組，分娩后17d逐漸降至正常。他們還對7例先兆子癇患者妊娠期間分不同孕周測定上述3項指標，未見明顯異常。認為補體活化產物不能作為預測先兆

5、子癇的指標。Petrucco 等10對11例先兆子癇患者進行腎活組織檢查，發現腎小球及入球、出球小動脈內有過量的補體、IgG、IgM沉積，認為免疫機理在妊高征患者的腎損害中發揮作用。Tedesco等11用免疫組化技術對13例足月正常孕婦和15例中、重度妊高征患者的胎盤進行TCC的觀察，發現TCC集中存在于基板的蛻膜、絨毛膜和絨毛的基質及血管壁內皮下，且妊高征患者胎盤內檢出的 TCC含量明顯高于對照組。尹利榮等12研究表明，重度妊高征患者的子宮胎盤床、胎盤血管壁IgG、IgA、IgM和C1q的陽性表達率明顯高于對照組，其胎盤免疫復合物和補體沉積處多可見血管內膜增厚、管腔狹窄、纖維素樣壞死和急性動

6、脈粥樣化病變。鄭英茹等13研究發現，妊高征患者外周血和胎盤后血中補體 C1q含量下降，B因子和C1抑制物水平升高，外周血循環內皮細胞的數量明顯增高，認為補體活化的兩種途徑及補體調節蛋白都參與了妊高征的發生和發展過程，且補體活化與血管內皮細胞損傷有關。上官畢文等14對妊高征患者及具有潛在妊高征危險因素的患者進行血漿SC5b-9的測定,發現其含量和異常率均明顯高于對照組,且比纖維結合蛋白更敏感、更能較早地出現在血漿中，認為SC5b-9的存在可能與血管內皮細胞損傷有密切關系。以上這些研究均表明，妊高征時機體確實存在著過度的補體活化，這也許就是妊高征發病的機理之一。三、妊高征中補體活化產物的作用機制研

7、究表明,妊高征患者肝、腎、胎盤的血管壁及滋養層的基底膜有過量的免疫復合物沉積10，12，15，正常狀態下，免疫復合物在體內的形成是一種生理性的防御機能，形成的復合物易被吞噬細胞清除。但在某種特定條件下，如妊娠時，機體免疫功能失調，導致諸如滋養層膜抗原、胎兒紅細胞抗原等進入母體循環，產生抗體；或者因某些自身成分的變異，產生諸如抗心磷脂抗體、抗血管內皮抗體等自身抗體，這些抗原抗體形成中等大小、可溶性的復合物，不易被機體清除，并可沉積于血管壁，激活補體，攻擊血管內皮細胞，引發血管壁纖維素樣壞死和炎癥反應。此外免疫復合物還可使血小板聚集和破壞，激活凝血過程，形成血栓和出血。補體活化產物C3a、C5a、

8、 SC5b-9均能引起嗜中性粒細胞聚集，后者可于局部吞噬免疫復合物，并在吞噬過程中釋放蛋白水解酶，在破壞免疫復合物的同時也損傷血管基底膜及其鄰近組織。Gregory16研究表明，在各類細胞的細胞膜上存在著完整的 S-蛋白受體，如：血小板、嗜中性粒細胞、上皮細胞等， SC5b-9是通過這些受體結合到細胞膜上，從而導致細胞的溶解。Blanchard等17研究了C5b-9復合物在體外是如何導致細胞內膜功能的抑制及細胞死亡，提出37時，補體致敏細胞外膜,此時連在膜上的C5b-8顯露出結合C9的多聚位點,增加C9后,形成C5b-9復合物,導致內膜功能迅速抑制，造成細胞死亡。補體活化產物除本身可致組織、細

9、胞的損傷外，還有激活嗜中性粒細胞、巨噬細胞、血小板的功能，可引起一些生物學活性物質及炎性因子的釋放，如前列腺素、氧自由基、蛋白水解酶、過氧化酶等。Haeger 等6，18發現，在先兆子癇患者分娩時，血漿C3a、 C5a、SC5b-9水平升高的同時,伴隨白細胞介素-6 和腫瘤壞死因子的升高以及嗜中性粒細胞、巨噬細胞的活動增加，這些物質的增高均可導致血管內皮細胞受損,從而引起妊高征的一系列病理變化。 參考文獻1，Manuer P, Lars E. Complement in human diseases: looking towards the 21st century. Immunol Toda

10、y, 1995, 16: 58-61.2，林其德. 妊高征病因學研究的進展. 中華婦產科雜志,1997,32:3-5.3，張斌, 莊依亮. 細胞毒性因子與妊高征. 中華婦產科雜志, 1997, 32: 49-51.4，Hugli TE. Structure and function of the anaphylatoxins. Springer Semin Immunopathol, 1984, 7: 193-219.5，Scholz W, Mcclurg MR, Cardenas GJ, et al. C5a-mediated release of interleukin-6 by huma

11、n monocytes. Clin Immunol Immunopathol, 1990, 57: 297-307.6，Haeger M, Unander M, Andersson B, et al. Increased release of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in women with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count. Obstet Gynecol, 1996, 75: 695-702.7，Hansch G

12、, Seitz M, Betz M. Effect of the late complement components C5b-9 on human monocytes: release of prostanoids, oxygen radicals and of a factor inducing cell proliferation. Int Arch Allergy Appl Immunol, 1987, 82: 317-320.8，Haeger M, Unander M, Bengtsson M. Enhanced anaphylatoxin and terminal C5b-9 co

13、mplement complex formation in patients with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count. Obstet Gynecol, 1990, 76: 698-702.9，Haeger M, Unander M, Bengtsson M. Complement activation in relation to development of preeclampsia. Obstet Gynecol, 1991, 78:46-49.10，Petrucco O,

14、Thomson N, Lawrence J, et al. Immunofluo rescent studies in renal biopsies in preeclampsia. Br Med J, 1974, 1: 473- 476.11，Tedesco O, Radillo G, Candussi A, et al. Immunohistochem ical detection of terminal complement complex and S protein in normal and pre-eclamptic placentae. Clin Exp Immunol, 199

15、0, 80: 236- 240.12，尹利榮,韓吉,馬鴻達,等.妊高征患者子宮、胎盤血管病變及其與妊娠結局的關系. 中華婦產科雜志，1998，33：459-461.13，鄭英茹，陳竹欽，顏建華,等.妊高征患者血中補體活化與內皮細胞損傷關系的研究.中華婦產科雜志，1996，31：152-155.14，上官畢文,黃醒華,張春紅,等.妊高征患者血漿中末端補體復合物的測定及其意義. 中華婦產科雜志,1999,34: 409-411.15，陳漢平,黃引萍,馬庭元. 妊高征胎盤的免疫病理性損傷及類型. 中華婦產科雜志,1996, 31: 540-542.16，Gregory B.The complement SC5b-9 complex mediates cell adhesion through a vitronectin receptor. J Immunol, 1990, 145:209-214.17，Blanchard KP, Dankert JR. C9-Mediated killing of bacterial cells bytransferred C5b-8 complexes: transferred C5b-9 complexes are nonbactericidal. Inf Immunol, 1994,62: 4101- 4106.18，Haeger M,