1、××X藥業有限公司現行文件奧美拉醴的生產工藝規程文件編號：SOP-MF-301-00起草人：技術員起草日期：年月日審閱人：車間主任審閱日期：年月日審核人：質保經理審核日期：年月日批準人：總經理審批日期：年月日執行日期：年 月日分發部門：質量保證部2份生產技術部2份設備部1份1、產品概述2、原輔料、包裝材料質量標準及規格3、化學反應過程4、生產流程圖5、工藝過程6、中間體、半成品的質量標準和檢驗方法7、技術安全與防火8、綜合利用與三廢治理9、操作工時與生產周期10勞動組織與崗位定員11設備一覽表及主要設備生產能力12原材料、能源消耗定額和技術經濟指標13物料平衡附錄附頁奧美拉

2、哇的生產工藝規程一：產品概述（一）產品名稱1、中文名稱：奧美拉醴，別名洛賽克2、英文名稱：OmePraZOIe、LOSeC3、化學名稱：5-甲氧基-2- （4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-毗唳基）-甲 基-亞磺酰基 -1H-苯并咪Ii坐4、分子式：C17H19N303S5、分子式量：345. 426、化學結構：H3CONaYN.CHr-0x'代1 N l HsC人/xCHjOCH37、理化性質：本品為白色至類白色結晶性粉末，無臭，遇光易變色，熔點 156OCO本品在二氯中烷中易溶，在屮醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中 不溶；在0. lmolL氫氧化鈉溶液中溶解。二）臨床用途 消化

3、性潰瘍出血、吻合口潰瘍出血。 應激狀態時并發的急性胃黏膜損害，和非笛體類抗炎藥引起的急性胃黏 膜損傷； 亦常用于預防重癥疾病（如腦出血、嚴重創傷等）胃手術后預防再岀 血等； 全身麻醉或大手術后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺 炎。（三）藥理作用本品是近年來研究開發的作用機制不同于H2受體拮抗作用的全新抗消化性 潰瘍藥。它特異性地作用于胃粘膜壁細胞，降低壁細胞中的氫鉀ATP酶的活 性，從而抑制基礎胃酸和刺激引起的胃酸分泌。山于氫鉀ATP酶乂稱做"質子泵 ",故本類藥物乂稱為"質子泵抑制劑。（四）包裝規格要求及儲藏包裝規格：膠糞劑：每個膠囊20m g o注射液

4、：每支40m g。儲藏：密閉，在涼暗，干燥處保存。二、原輔料、包裝材料質量標準及規格物料名稱編號規格標準 編號質量指標特殊要求包裝規 格項目指標2, 3, 5-三甲基毗½B-OI99. 5%桶裝無水硫酸 鎂B-02748788-9性狀外觀白色粉末 含量：98%熔 點（°C）:1124 （分解）；相對密度（水 二1） : 2.66：溶于水、乙醇、甘油折光率:1.56 比重:2.66三、化學反應過程主反應、副反應、輔助反應2,3,5-t基A硝基毗噪N氧化物的合成 4-甲氧基-2,3,5-三甲基毗唳-N-氧化物的合成 磺酸（4-3,5-二甲基-2-毗噪基）-甲酯的合成 5屮氧基-

5、2-【（4-中氧基-3, 5-二甲基-2-卩比唳基）-亞屮基硫- IH-苯并咪I坐的合成OCH3OCH3 奧美拉II坐的合成tcolDO四、生產流程圖(-)工藝流程圖簡圖物料過程流向(二)工藝流程圖甲醇鈉乙酸乙酯二氮甲烷無水硫酸鎂氯仿甲礦酸0T異丙醉界丙醇冷卻甲酹鈉丙酮二氯甲苯甲酹鈉丙酮二氯甲苯五、工藝規程（）質量比：（D 2,3,5-三甲基毗呢：磷鵠酸:30%過氧化氫：水合腓:過氧化氫 =109:9:115 :少量：過量 2, 3, 5-三甲基毗噪-N-氧化物:濃硫酸：65%濃硝酸:=54.8:0. 21:0. 23 2,3,5-三中基-4-硝基毗唳-N-氧化物:28%工業中醇鈉:無水中醇：

6、二氯甲烷=49. 2:0. 26:0. 71:0. 87 4-中氧基-2, 3, 5-三甲基tt½-N-氧化物:氯仿：中酸酊:異丙醇=43:2. 13:67:0. 54 屮磺酸（4-屮氧基-3,5-二屮基-2-毗噪基）-屮酯:2-硫基-5-屮氧基苯并咪哇： 無水甲醇:工業甲醇鈉:丙酮二29. 4:21.6:0.46:0. 125:0. 052 5-屮氧基-2-【（4-甲氧基-3, 5二甲基-2-毗唳基）-亞甲基】一IH一苯并咪 哇:二氯甲苯:碳酸鈉:水:乙0=16.5:1. 19:10.6:0. 64:0. 18（二）工藝操作過程（1）、2, 3, 5-三甲基毗唳-N-氧化物（2）將

7、2, 3, 5-三甲基毗唳（87. 2g ,0. 72mol ）,磷磚酸（7. 2g, 3. 15mol ）加到25OmOI三口燒瓶中，攪拌加熱至90°C,緩慢滴加 30%H202 （92. 2g, 0.8ImOl）,約2h滴加完畢，繼續保溫反應16h,反應完 畢，加入少量水合臍使用過量的過氧化氫分解，然后減壓蒸係，將水分竟可能除 去，剩余物可直接用 于硝化反應，如有必要，可以不進行減壓蒸憎，而是加入適 量的二氯屮烷萃取，無水硫酸鎂干燥，濃縮得96. 6g 口色固體產物（2）收入 97.8%（2）、2, 3, 5-三甲基-4-硝基毗喘-N-氧化物將化合物（2 ）（ 54. 8g ,0

8、. 4mol ）加到50OmI三口燒瓶中，緩慢倒入48ml濃硫酸，攪拌加熱至90°C,滴加70ml濃硫酸與82. 6ml65%濃硝酸的混 合 液，1.5h滴加完畢，保溫反應5h反應完畢，冷卻至0°C,分出下層混酸層回 用，上層物倒入冰水中，用5%碳酸鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有 機相，無水硫酸鎂干燥，溶劑濃縮至干，得68. 5g淡黃色固體（30）,收率 94. 1%, mp： 69FC（3 ）、2-甲氧基-2 , ,5-三甲基毗唳-N-氧化物（4 ）將化合物（3）（ 49. 2g, 0. 27mol）和105ml 28%的工業甲醇鈉溶液加到500ml無水屮醇中，攪

9、拌加熱至回流，反應3h,減圧蒸鐳回收洛劑至干，冷卻 至室溫，加入5%碳酸鈉水溶液，調節PH至8,用IOOnlI × 2的二氯中烷萃取， 合并有機層，無水硫酸鎂干燥，濃縮回收溶劑至干，得13g黃色油狀物（1）, 無需精制可直接用于下一步反應。(4) 、甲磺酸(4-甲氧基-3, 5二甲基-2-基)-甲酯(5)將上一步放映粗品(4)( 43g, O. 26mol) , 400ml 氯仿和甲磺酸Bf 67g(0. 39mol)混合，攪拌加熱至回流，反應5h,回收氯仿，加入IOOmL異丙醇，濃縮至干，在加入 IOOmL異丙醇，冷凍，抽濾得48g白色固體甲磺酸酯(5) , HPLC (99.1%

10、),兩部收率為 71.8%, mp: IlrlI2°C(5) 、5-屮氧基-2-【(4-屮氧基-3, 5二甲基-2-R基)-亞屮基】一 1H苯并咪I坐(6)化合物(5)( 29.4g, 0. 12mol) ,2-硫基-5-甲氧基苯并咪I坐(21.6g,0. 12mol)與30OmL工業甲醇鈉洛液，加畢繼續回流反應Ih,反應完畢回收溶 液，家務20ml丙酮，冷凍抽濾，得30. 8g白色固體(6),收率78%, mp:118"119OCo(6) 、奧美拉醴(1)化合物(6)( 16. 5g, 0. 05mol)與 165mL 二氧甲苯混合，攪拌，用干冰冷卻至-20°C

11、保溫反應2h,隨后加入碳酸鈉(10.6g,0. ImOI)和20OmL水，攪拌0. 5h,分出有機成，并用200mLX3水洗滌，無水硫 酸鎂干燥，濃縮，加入IOomL乙月青，冷凍，抽濾，得14. 4g白色粉末晶體。(三)重點工藝控制點LU /亠 岡位控制點控制項目頻數標準配料稱SR品種，規格，數量1次/批SOP反應投料品種，數量1次/批SOP攪拌加熱時間，溫度，速度隨時/批SOP保溫時間，溫度1次/批SOP減壓蒸鐳壓強，溫度1次/批SOP萃取品種，速度1次/批SOP干燥時間，速度1次/批SOP調節PH數量每次SOP濃縮時間每次SOP回流速度，時間每次SOP抽濾速度，時間每次SOP(四)異常情況

12、處理機注意事項停水時，緊急切斷反應進料，應防止反應和各部壓力升高，及時撤壓。停水后，要防止設備超溫、超壓，應適當關小冷卻水出口閥（不要關死），供水 恢復后緩慢開大進、回水閥，防止水急速進入，突然漲縮，損壞設備。六、中間體和半成品質量標準和檢驗方法中間產品名稱質量標準檢驗方法2, 3, 5-三甲基毗唳-N-氧化物SOP-QA-301-01SOP-QC-301-012, 3, 5-三屮基-4-硝基R-N-氧化物SOP-QA-302-01SOP-QC-302-014-HJ氧基-2, 3, 5-三中基毗唳-N-氧 化物SOP-QA-303-01SOP-QC-303-01甲磺酸（4-甲氧基-3, 5二甲

13、基-2-毗唳基）-甲酯SOP-QA-304-01SOP-QC-304-015-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3, 5二甲 基-2-基）-亞屮基】一1H苯并 咪醴SOP-QA-305-01SOP-QC-305-01七、技術安全與防火（包括勞動保護、環境衛生）（-）危化品的防護救治名稱理化性質危害性防護措施急救與治療磷鉤酸黃色結晶或口 色粉末，無臭 水溶液為強氧 化劑，游離酸 為強酸。與堿 金屬、大多數 常見金屬、金 屬氧化物、強 還原劑、碳酸 鹽和亂化物接 觸，性質不穩 定。與硫酸、 氨、脂肪胺、 鏈烷醇胺、芳 香胺、氨基化腐蝕眼睛、皮 膚和呼吸道、 使人引起遲發 兒小時的肺水 腫高于NlOSH

14、REL濃度或尚 未建立REL, 任何可檢測濃 度下：自攜式 疋壓全面罩呼 吸器、供氣式 正壓全面罩呼 吸器輔之以輔 助自攜式正壓 呼吸器。逃 生：裝有機蒸 氣濾毒盒的空 氣凈化式全面 罩呼吸器（防皮膚接觸：脫 去并隔離被污 染的衣服和 鞋。對少量皮 膚接觸，避免 將物質播散面 積擴大。在醫 生指導下擦去 皮膚已凝固的 熔融物。注意 患者保暖并且 保持安靜。眼睛接觸：如 果皮膚或眼睛 接觸該物質，合物、有機酸 酊、異氤酸 酯、烯基氧化 物、環氧氯丙 烷不能配伍。毒面具）、自 攜式逃生呼吸 器。應立即用清水 沖洗至少20min 吸入：移患者至 空氣新鮮處，就 醫。如果患者呼 吸停止，給予人E呼吸。

15、如果患 者食入或吸入 陵物質不要用 口對口進行人 工呼吸；可用 甲。向閥小型呼 吸器或其他適 當的醫療呼吸 器。如果呼吸困 難，給予吸氧。食入：吸入、食 入或皮膚接觸 該物質可引起 遲發反應，、確 保醫務人員了 解該物質相關 的個體防護知 識，注意自身防 護。雙氧水無色透明液 體，有微弱的 特殊氣味。熔點：-2 （無 水）沸點：158 （無 水）相對密度（水 二1） :1.46爆炸性強氧化 劑。過氧化氫吸入本品蒸氣 或霧對呼吸道 冇強烈刺激性。 眼直接接觸液 體可致不可逆 損傷其至失明。 口服中毒出現 腹痛、胸口痛、 呼吸困難、嘔 吐、一時性運動 和感覺障礙、體 溫升高等。個呼吸系統防 護：高

16、濃度環 境中，應該佩 戴防毒面具。緊急事態搶救 或逃生時，建 議佩戴自給式 呼吸器。眼睛防護：戴 化學安全防護 眼鏡防護服：穿相皮膚接觸：脫去 污染的衣著，用 大量流動清水 沖洗。眼睛接觸：立J 捉起眼瞼，用大 量流動清水或 生理鹽水徹底 沖洗至少15分 鐘。就醫。吸入：迅速脫與可燃物反應 放出大量熱量 和氧氣而引起 著火爆炸。它 與許多有機物 如糖、淀粉、 醇類、石油產 品等形成爆炸 性混合物，在 撞擊、受熱或 電火花作用下 能發生爆炸。過氧化氫與許 多無機化合物 或雜質接觸后 會迅速分解而 導致爆炸，放 出大量的熱 量、氧和水蒸 氣。濃度超過 74%的過氧化 氫，在具有適 當的點火源或 溫

17、度的密閉容 器中，能產生 氣相爆炸。別病例出現視 力障礙、癲癇樣 痙攣、輕癱。長 期接觸本品可 致接觸性皮炎。應防護服手防護：戴防 護手套其他：工作現 場嚴禁吸煙。工作后，淋雨 更衣。注意個 人清潔衛生。離現場至空氣 新鮮處。保持 呼吸道通暢。 如呼吸困難， 給輸氧。如呼 吸停止，立即 進行人工呼 吸。就醫。食入：飲足量 溫水，催吐。就醫。屮醇鈉白色無定形易 流動粉末，無 MO甲醇鈉溶 于屮醇、乙 醇。屮醇鈉主 要用于醫藥工 業，有機合成 中用作縮合 劑、化學試 劑、食用油脂 處理的催化劑 等。屮醇鈉有危險 特性：遇水、 潮濕空氣、酸 類、氧化劑、 高熱及明火能本品蒸氣、霧或 粉塵對呼吸道 冇

18、強烈刺激和 腐蝕性。吸入 后，可引起昏 睡、中樞抑制和 麻醉。對眼有強 烈刺激和腐蝕 性，可致失明。 皮膚接觸可致 灼傷。口服腐蝕 消化道，引起腹 痛、惡心，嘔吐， 大量口服可致 失明和死亡。慢 性影響有中樞 神經呼吸系統 防護：可能接 觸其粉塵時， 應該佩帶防毒 口罩。必要時 佩帶防毒面 具。眼睛防 護：戴化學安 全防護眼鏡。 防護服：穿工 作服（防腐材 料制作）。手防護：戴橡皮膚接觸：脫 去污染的衣 著，用流動清 水沖洗15分 鐘。若有灼 傷，就醫治 療。眼睛接 觸：立即提起 眼瞼，用流動 清水或生理鹽 水沖洗至少15 分鐘。就醫。引起燃燒。系統抑制作用。皮手套。其它：工作 后，淋浴更 衣

19、。單獨存放 被毒物污染的 衣服，洗后再 用。保持良好 的衛生習慣。吸入：脫離現 場至空氣新鮮 處。呼吸困難 時給輸氧。呼 吸停止時，立 即進行人工呼 吸。就醫。食入：誤服者 立即漱口，給 飲牛奶或蛋 清。就醫。滅火方法： 泡沫、砂土、 二氧化碳。禁 止用水乙月青無色透明液 體.有米仙酶 的異香.相對 密度:0.786熔 點:-45.7° C. 沸點：Ql AO C托自十 率：1. 3441.閃 點：6 o C,20°C時黏度0. 35mPa. s.臨 界溫度:274. 7o C. 臨界壓力:4. 8332MPa. 有毒，易燃， 燃燒是有光亮 火焰.可與k.甲竝.酪 酸屮脂，

20、乙月青急性中 靑煒病轉勾 鼠酸慢,可 冇數小時潛 伏期。主要 癥狀為衰 庶？ ÷1 而色灰白、 惡心、嘔 吐、腹痛、 腹瀉、胸 悶、胸痛； 嚴重者呼吸 及循環系統 紊亂，呼吸 淺、慢而不 規則，血壓 下降，脈搏 細而慢，體 淵下蔭 發性抽搐,嚴加密 閉，提供充 分的局部排 風和全面通 風。操作盡 可能機械 化、自動 化。操作人 員必須經過 專門培訓， 嚴格遵守操 作規程。建 議操作人員 佩戴過濾式 防毒面具（全面罩）、皮膚接觸： 脫去污染的 衣著，用肥 皂水和清水 徹底沖洗皮 膚。眼睛接觸： 提起眼瞼， 用流動清水 或生理鹽水 沖洗。就 醫。吸入：迅 速脫離現場 至空氣新鮮昏迷。可有

21、 尿頻、蛋口 尿等。就醫。食入：飲足 量溫水，催 吐。用 1:5000高猛 酸鉀或5%硫 代硫酸鈉溶 液洗胃。就 醫。丙酮，乙醴，氯 仿，四氯化碳 和氯乙烯混 溶.與水形成 恒沸混合 物.用途。主要 用于溶劑.大 量用于C4鎘 分中組分中的 分離：從植物 油和魚肝油中 分離提純脂肪 酸；也是合成 橡膠、樹脂、纖 維、涂料以及 制藥工業中良 好溶劑.此外, 還可以用于合 成乙胺、乙酸 等，并在織物 染料、和照明 工業和香料工 業中自給式呼吸 器或通風式 呼吸器，穿膠 布防毒衣,戴 橡膠耐油手 套。遠離火 種、熱源，工 作場所嚴禁 吸煙。使用防 爆型的通風 系統和設備。 遠離易燃、可 燃物。防止蒸

22、 氣泄漏到工 作場所空氣 中。避免與氧 化劑、還原 劑、酸類、堿 類接觸。搬運 時要輕裝輕 卸，防止包裝 及容器損壞。 配備相應品 種和數量的 消防器材及 泄漏應急處 理設備。倒空 的容器可能 殘留有害物。 1處。保持呼 吸道通暢。如 呼吸困難,給 輸氧。如呼吸 停止,立即進 行人工呼吸。（二）勞動保護1、根據工種的需要，供給產塵崗位人員工作衣、帽子、鞋子、手套、口罩等勞動保護 品，并適當配備防塵設施2、機器和工作臺等設備的布置便于工人安全操作，通道寬度不得小于1米3、操作間溫濕度適合，通風設備良好4、潔凈室內一般照明的照度不低于300IaX5、保證潔凈室內沒人每小時新鮮空氣量不少于40m3（

23、三）技術安全1、車間一般生產區及潔凈區有應急燈及緊急出口2、生產區的人行道和車道必須平坦、暢通、夜間要有足夠的照明措施3、勞動測所必須符合防火要求，并配備符合規定的消防設施和器材4、生產設備不準超溫、超壓、超負荷和帶故障運行5、為防止和小陳生產過程中的傷亡事故，不想采取相應安全措施，進行安全培訓（四）安全防火防毒制度1. 有毒有害物的防范措施對可能產生泄漏的設備，管道在滿足工藝條件的情況下，盡量敞開布置。為防止 布置在廠房內的生產裝置產生的有毒有害物積累，廠房內設計可鼎的通 風系統。2. 火災、爆炸防范措施裝置內的設備、管道、建構筑物之間保持一定防火間距。有火災爆炸危險場所的 建構筑物的結構形

24、式以及選用材料符合防火防爆要求，具有可燃氣體，易燃液體的生產 裝置設防靜電接地系統。具有火災爆炸危險的生產設備和管道設計安全閥、爆破板、水 封、阻火器等防爆阻火設施。另外在中醇壓縮廠房、精鐳泵房和罐區設有可燃氣體、有 毒氣體報警器。八、綜合利用與三廢治理名稱日產出量主要成分回收處理方法二氯甲烷二氯甲烷蒸鐳甲醇鈉甲醇鈉蒸憎氯仿氯仿循環生產利用含屮醇的廢水甲醇經提純后可回用九、操作工時與生產周期工序工段操作工時(h)生產周期(h)加料第一步0.52152.5攪拌加熱0.5滴加2保溫反應16減壓蒸憾1萃取0.5濃縮干燥0.5攪拌加熱第二步110滴加1.5保溫反應5冷卻0.5分層0.5萃取0.5濃縮干

25、慄1攪拌加熱第三步35.5減壓蒸謂1調節PH0.5干燥萃取1攪拌加熱第四步5濃縮至干17冷凍抽濾1攪拌加熱第五步24回流1冷凍抽濾1混合攪拌第六步0.55冷卻保溫2攪拌0.5濃縮干慄1冷凍抽濾1十、勞動組織與崗位定員崗位人員數量工作制度車間主任1白班技術員1白班統計員1白班班長3三班倒操作人員6三班倒領料1白班一、設備一覽表及主要設備生產能力序設備數號設備名稱編碼型號技術規格量材質生產廠家1輕質皮帶輸送機0101YQ12/170-10米/分1不銹鋼四川東華包裝食 品機械公司2輸送機0104SS-31鋼江蘇常熟中藥機 械廠3單擊除塵器0108PL-6005不銹鋼太倉市除塵設備 總廠4多能提取罐0

26、201直筒式3m33不銹鋼永川通用機械設 備廠5三足式離心機0202SS-SOO-N2不銹鋼四川江北機械廠6提取液貯罐0203立式6m32不銹鋼永川通用機械設 備廠7三效節能濃縮器0205SJN-20002000kgh1不銹鋼浙江甌海制藥機械廠8浸膏計量罐0211立式lm31不銹鋼永川通用機械設 備廠9拓速離心噴霧干 燥機0206GLZ-I50150kgh1不銹鋼錫山市噴霧造片 干燥設備廠10不銹鋼粉碎機022530B-IV1不銹鋼上海遠東制藥總廠11微波干燥滅菌設 備0229WHGH2D-51聚丙烯上海思安微波應 用技術研究所12多向運動混合機1402HD-600IOOL1不銹鋼溫州制藥設備 廠13漩渦式振蕩篩0303Z