1、精選優質文檔-傾情為你奉上發布日期 欄目 共性問題>>全部 標題 重視新藥非臨床安全性評價供試品的檢測 作者 胡曉敏、馮毅、王慶利 部門 藥理毒理學部 正文內容       非臨床安全性評價是新藥開發中的重要內容，其耗時長（從一周到幾年）、花費大（幾十萬到幾百萬元RMB），但其結果對于發現新藥的毒性，預測臨床安全性具有重要的意義。非臨床安全性研究與評價貫穿于整個新藥的研發過程中。供試品是非臨床安全性評價獲得可靠結果的基礎，其質量和配制的準確性，直接影響非臨床安全性試驗結果及新藥的后期開發。為了使新藥安評的結果可靠，并避免在新藥研發過

2、程中出現不必要的失誤和損失，在非臨床安全性評價試驗中應加強供試品檢測。1 供試品檢測的必要性      2005年國家局發布了多個非臨床安全性試驗技術指導原則，這些指導原則對規范我國藥物安評試驗，推進GLP的實施起到了重要作用。近來，不斷有相關研究機構和專家反映，由于未能在有關的技術指導原則中要求開展安評試驗的供試品的相應檢測，致使安評試驗結果具有不確定性。      目前我國創新藥的研究與申請逐漸增加，為了使安評結果準確可靠，彌補非臨床安全性試驗技術指導原則中的對供試品檢測未設置相關要求的缺憾

3、，建議在安評試驗中應加強供試品檢測，避免出現不必要的失誤和損失。2 國內外對供試品檢測的要求      FDA、EMA在GLP規范中，對供試品的檢測提出了要求。各大制藥公司內部的SOP也對供試品檢測有要求。      我國的GLP對供試品檢測也有原則性要求。但由于在新藥申報和相關技術評價指導原則中未對此有明確要求，故當前不是每個GLP試驗室、或每個安全性試驗都進行供試品檢測。3 供試品檢測的適用范圍      安全性試驗中供試品檢測的要求，應該適

4、用于所有新藥研究。中藥成分復雜，結構不清楚的成分多，但如中藥一類（單一成分）可參考化藥執行。歐美對生物制品也要求進行供試品檢測，內容在化藥的穩定性、均一性等的基礎上增加蛋白含量分析和生物活性分析。對于生物制品供試品檢測的要求，建議參照化藥的方法，遵從Case by case的原則。4 供試品檢測的內容      供試品的基本理化性質檢驗報告（包含來源、批號、純度、濃度、處方組成（包括輔料）、穩定性、溶解性、有效期、保存條件等信息）。若供試品需經溶解后（混合、混懸、溶解）給藥，則應提供供試品在溶劑中的穩定性、均一性（非溶液體系）等檢測報告（濃度范

5、圍需能覆蓋全部毒理試驗的濃度范圍），以及配制后的供試品濃度分析報告。針對檢測供試品濃度和含量分析的方法學驗證報告。5 供試品檢測報告的提供      供試品檢測方法的建立和驗證，可以由申請人（含生產者）、GLP試驗機構或第三方完成，或由其中的一方完成后轉移至另外一方進行檢測；由驗證方提供供試品檢測方法學驗證的資料。      配制后的供試品濃度分析方法的方法學驗證資料，應由完成配制后的供試品濃度分析檢測的GLP實驗室提供。      必要時對對照

6、品進行分析，對照品的分析要求與供試品相同。如果對照品為上市產品，其基本理化性質等資料可以參照對照品的說明書和/或標簽。6 供試品檢測的時間      在首次配制前應完成穩定性分析，在前期穩定研究的基礎上，對配制過程和配制后可能影響穩定性的因素都應進行研究，如溶媒、濃度、攪拌方法、溫度、配制后儲存時間等。      無需在每次配藥時均進行濃度分析。短期給藥試驗（如14天的試驗）一般僅需在首次配制時檢測供試品的濃度，但試驗中如果伴隨有毒代動力學（Toxicokinetics，TK）試驗，則TK給藥當

7、日的供試品也需進行濃度分析。對于長期試驗（如1個月的試驗），一般在首次及末次配制給藥時進行供試品濃度分析（如果是每天配制，那么首末次配制日也就是進行TK試驗的日期）。如果試驗周期更長（如3個月或長于3個月時），除首末次配制外，還需增加供試品濃度的檢測次數，以確保供試品在該條件下的穩定性滿足使用要求。7 舉例      樣品的配制溫度與攪拌時間和轉速、混懸液溶劑的選擇、不同批號的樣品、穩定性(光穩定性、熱穩定性)等，都會影響試驗樣品，以致影響非臨床安全性結果。      重視供試品檢測，為新藥臨床

8、研究、新藥評價提供可評價的安全性研究數據，可靠的科學參考。參考文獻1Guidance for Industry Good Laboratory Practices Questions and Answers，U.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Office of Regulatory affairs June 1981(Minor editorial and formatting changes made December 1999 & July 2007)2Guidance for Industry Analytical Procedures and Methods Validation Chemistry，Manufacturing and Controls Documentation Draf