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文檔簡介

1、抗生素類藥物雜質研究和檢測工作目錄目錄 抗生素(微生物藥物)的定義和組成抗生素(微生物藥物)的定義和組成 抗生素結構的特點抗生素結構的特點 抗生素質量的宏觀分析抗生素質量的宏觀分析 抗生素質量的微觀分析抗生素質量的微觀分析 抗生素質量的常規分析抗生素質量的常規分析 抗生素質量的綜合分析抗生素質量的綜合分析 抗生素質量分析的分類介紹抗生素質量分析的分類介紹 抗生素質量分析的展望抗生素質量分析的展望抗生素(微生物藥物)的定義和組成抗生素(微生物藥物)的定義和組成 抗生素(抗生素(antibiotic)()(1944年):微生物在其代謝過程年):微生物在其代謝過程中所產生的具有抑制其他種類微生物生長

2、及活動甚至殺中所產生的具有抑制其他種類微生物生長及活動甚至殺滅其他種類微生物的化學物質滅其他種類微生物的化學物質 1950s:抗菌素;青霉素:抗菌素;青霉素類類,鏈霉素,鏈霉素類類,四環素,四環素類類 1980s:在低微濃度下有選擇地抑制或影響其他種類生物:在低微濃度下有選擇地抑制或影響其他種類生物機能并在微生物生命過程中產生的具有生理活性的次級代機能并在微生物生命過程中產生的具有生理活性的次級代謝產物及其衍生物。抗腫瘤類;抗寄生蟲類;磺胺類,酮謝產物及其衍生物??鼓[瘤類;抗寄生蟲類;磺胺類,酮康唑類;芬凈類,磷霉素康唑類;芬凈類,磷霉素類類,氯霉素,氯霉素類類,單環類(氨,單環類(氨曲南)和

3、碳青霉烯類(硫霉素)曲南)和碳青霉烯類(硫霉素)抗生素(微生物藥物)的定義和組成抗生素(微生物藥物)的定義和組成 1990s:微生物藥物(:微生物藥物(microbial medicine):由微生物在其生):由微生物在其生命活動過程中產生的在低微濃度下具有生理活性的次級代謝產命活動過程中產生的在低微濃度下具有生理活性的次級代謝產物及其衍生物物及其衍生物 具有抗微生物感染、抗腫瘤和抗病毒作用的傳統抗生素具有抗微生物感染、抗腫瘤和抗病毒作用的傳統抗生素 具有調節原核生物和真核生物生長和復制等生理功能的免疫調具有調節原核生物和真核生物生長和復制等生理功能的免疫調節劑、受體拮抗劑或激動劑節劑、受體拮

4、抗劑或激動劑、抗氧化劑、特異性酶抑制劑抗氧化劑、特異性酶抑制劑如部如部分分他汀類調節血脂藥他汀類調節血脂藥:洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、美伐:洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀他汀抗生素結構的特點抗生素結構的特點 純度一般較化學藥品低:同系物多、異構體多、多組分、純度一般較化學藥品低:同系物多、異構體多、多組分、多晶型、降解產物多多晶型、降解產物多 發酵工藝中可變性較大,可控性較低:發酵工藝中可變性較大,可控性較低:生產菌種不同,代生產菌種不同,代謝產物差異,活性組分易發生變異,提取工藝不同謝產物差異,活性組分易發生變異,提取工藝不同 活性組分易發生變異,活性組分易發生變異,穩定性一般較

5、化學藥品差:分子結穩定性一般較化學藥品差:分子結構中通常含有較活潑的化學結構,該結構為抗生素的活性構中通常含有較活潑的化學結構,該結構為抗生素的活性基團并易受外界環境的影響而發生變化基團并易受外界環境的影響而發生變化 雜質譜復雜且難以預測雜質譜復雜且難以預測抗生素的耐藥和研發抗生素的耐藥和研發 “限抗令限抗令”:50種(三級),種(三級),35種(二級);細菌耐藥種(二級);細菌耐藥“模模式式”的改變和的改變和“加劇加劇” 2011.4.7:WHO“世界衛生日世界衛生日”主題:細菌耐藥性主題:細菌耐藥性 20012011:FDA:3/12;達托霉素(脂肽類)、;達托霉素(脂肽類)、 瑞他瑞他帕

6、林(截短側耳素類)、菲達霉素(新型大環類)帕林(截短側耳素類)、菲達霉素(新型大環類) 近近30個候選藥物:針對多藥耐藥革蘭陰性菌者少個候選藥物:針對多藥耐藥革蘭陰性菌者少 抗菌藥的生命周期短,利潤低,研發難度大抗菌藥的生命周期短,利潤低,研發難度大 抗生素的研發:國外:受市場驅動,僅抗生素的研發:國外:受市場驅動,僅GSK和和AstraZeneca;國內:;國內: “十一五十一五”、“十二五十二五”“抗耐藥抗耐藥菌創新藥物研發菌創新藥物研發”專題專題抗生素質量的宏觀分析抗生素質量的宏觀分析 利用各種分離分析手段對各種抗生素的純度(主要活性成利用各種分離分析手段對各種抗生素的純度(主要活性成分

7、及其有關組分)進行全面剖析,以達到對它們的本質有分及其有關組分)進行全面剖析,以達到對它們的本質有一個宏觀的了解一個宏觀的了解 通過對純度和組分的控制防止由于生產菌種和生產工藝的通過對純度和組分的控制防止由于生產菌種和生產工藝的不同照成品種的混淆或假冒現象的發生不同照成品種的混淆或假冒現象的發生抗生素質量的宏觀分析抗生素質量的宏觀分析 去甲萬古霉素,萬古霉素:去甲萬古霉素,萬古霉素:NMR鑒別鑒別 萬古霉素萬古霉素B:BP/ChP:93.0%;USP:85.0% 制霉素:制霉菌素制霉素:制霉菌素A3+多真菌素多真菌素B+制霉菌素制霉菌素A1;效價和穩;效價和穩定性均較高定性均較高 制霉菌素:制

8、霉菌素制霉菌素:制霉菌素A1 HPLC、UV、IR、NMR、MS抗生素質量的微觀分析抗生素質量的微觀分析雜質分析雜質分析 雜質的定義:任何影響藥物純度的物質。藥物中所含有的雜質的定義:任何影響藥物純度的物質。藥物中所含有的沒有治療作用、可能影響藥物的穩定性和療效,甚至是對沒有治療作用、可能影響藥物的穩定性和療效,甚至是對人體健康有害的物質人體健康有害的物質 雜質研究的內容:具體工藝及產品特點,雜質的來源及結雜質研究的內容:具體工藝及產品特點,雜質的來源及結構;合適的分析方法;綜合藥學、藥理毒理及臨床研究結構;合適的分析方法;綜合藥學、藥理毒理及臨床研究結果,確定合理的雜質限度果,確定合理的雜質

9、限度 抗生素質量的常規分析抗生素質量的常規分析 利用生物學、物理學、藥理學和化學等相關學科的經典的利用生物學、物理學、藥理學和化學等相關學科的經典的或現代的技術和方法按照指定的質量標準進行依法檢驗或現代的技術和方法按照指定的質量標準進行依法檢驗 性狀、鑒別、檢查和含量測定性狀、鑒別、檢查和含量測定 性狀:粉末的顏色;晶型:氨曲南、利福平等性狀:粉末的顏色;晶型:氨曲南、利福平等 鑒別:紅外鑒別:多晶型,轉晶;手性構型的鑒別;成鹽鑒別:紅外鑒別:多晶型,轉晶;手性構型的鑒別;成鹽的酸根的鑒別(阿奇霉素鹽的種類的選擇);的酸根的鑒別(阿奇霉素鹽的種類的選擇);TLC法和法和HPLC法法抗生素質量的

10、常規分析抗生素質量的常規分析熔點:多組分,熔距寬;紅霉素轉晶;氯霉素熔點:多組分,熔距寬;紅霉素轉晶;氯霉素比旋度:組分控制:紅霉素比旋度:組分控制:紅霉素A(-78),紅霉素),紅霉素C(-65-62),),ChP:-78-71;手性異構體純度的控制:磷霉素:異構體無抗菌;手性異構體純度的控制:磷霉素:異構體無抗菌活性;磺芐西林:活性;磺芐西林:D()構型的抗菌活性為構型的抗菌活性為L()構型的抗菌活性的構型的抗菌活性的48倍(不同廠家產品的異構體比例不同)倍(不同廠家產品的異構體比例不同)抗生素質量的常規分析抗生素質量的常規分析 水分或干燥失重:游離水,結晶水水分或干燥失重:游離水,結晶水

11、 頭孢噻肟鈉:頭孢噻肟鈉:ChP:6.0%,國外藥典:,國外藥典:3.0% 水活度的分析結合加速穩定性實驗:水分含量低于水活度的分析結合加速穩定性實驗:水分含量低于3.0%時,時,可以基本消除水分對頭孢噻肟鈉穩定性的影響可以基本消除水分對頭孢噻肟鈉穩定性的影響 酸堿度(臨床、穩定性、澄清度)酸堿度(臨床、穩定性、澄清度)抗生素質量的常規分析抗生素質量的常規分析 溶液的澄清度:酸中不溶性物質(頭孢噻肟鈉);溶液的澄清度:酸中不溶性物質(頭孢噻肟鈉);膠塞等包膠塞等包材中的釋放物與藥物的相互作用材中的釋放物與藥物的相互作用 溶液的顏色:分離方法不能檢出的有色雜質(頭孢呋辛鈉、溶液的顏色:分離方法不

12、能檢出的有色雜質(頭孢呋辛鈉、頭孢曲松等)頭孢曲松等) 熾灼殘渣和重金屬:無機熾灼殘渣和重金屬:無機雜質;銅和鋅可促使雜質;銅和鋅可促使-內酰胺開環內酰胺開環 雜質吸光度:鹽酸多西環素雜質吸光度:鹽酸多西環素(490nm):檢查有色蛋白類雜:檢查有色蛋白類雜質、異構體和降解物;兩性霉素質、異構體和降解物;兩性霉素A抗生素質量的常規分析抗生素質量的常規分析 抽針試驗:芐星青霉素(青霉素的二芐基乙二胺鹽):混抽針試驗:芐星青霉素(青霉素的二芐基乙二胺鹽):混懸液,懸液,5號針頭(防止臨床使用時針頭被堵塞)號針頭(防止臨床使用時針頭被堵塞) 晶體的形狀及其粒徑與臨床用藥安全相關:肌注后由于顆晶體的形

13、狀及其粒徑與臨床用藥安全相關:肌注后由于顆粒太大引起局部組織紅腫等刺激性反應粒太大引起局部組織紅腫等刺激性反應 針頭堵塞的原因:晶粒的形狀、大小、分布不勻、晶粒之針頭堵塞的原因:晶粒的形狀、大小、分布不勻、晶粒之間的靜電引力和凝聚等間的靜電引力和凝聚等 制備過程中應避免形成針狀結晶,以粉碎至平均粒徑約為制備過程中應避免形成針狀結晶,以粉碎至平均粒徑約為150m的板狀結晶為佳的板狀結晶為佳殘留溶劑殘留溶劑ICH:按照對人體和環境的危害程度分為四類并制:按照對人體和環境的危害程度分為四類并制定了限度標準定了限度標準中國藥典:在幾乎所有抗生素原料藥項下均按其生中國藥典:在幾乎所有抗生素原料藥項下均按

14、其生產工藝制定殘留溶劑檢查產工藝制定殘留溶劑檢查工藝不同,溶媒不同,同一品種可能有幾十種溶媒;工藝不同,溶媒不同,同一品種可能有幾十種溶媒;以類別為單元,涵蓋同類藥品可能涉及的有機以類別為單元,涵蓋同類藥品可能涉及的有機溶劑;溶劑;ChP采采用同一色譜條件用同一色譜條件頂空進樣:標準加入法排除基質干擾頂空進樣:標準加入法排除基質干擾-內酰胺類抗生素中內酰胺類抗生素中2-乙基己酸的測定乙基己酸的測定 加加2-乙基己酸鈉(或碳酸氫鈉或醋酸鈉)成鹽、結晶乙基己酸鈉(或碳酸氫鈉或醋酸鈉)成鹽、結晶 對人體和環境有潛在的毒害性對人體和環境有潛在的毒害性 頭孢噻吩鈉、頭孢呋辛鈉、苯唑西林鈉等頭孢噻吩鈉、頭

15、孢呋辛鈉、苯唑西林鈉等 GC法:法:13種人用種人用-內酰胺類抗生素和內酰胺類抗生素和2種種-內酰胺酶抑制內酰胺酶抑制劑;限度規定為劑;限度規定為0.3%0.8% 33%鹽酸溶液溶解,環己烷提取,上層環己烷溶液進樣分鹽酸溶液溶解,環己烷提取,上層環己烷溶液進樣分析析 有些品種的樣品不能完全溶解有些品種的樣品不能完全溶解-內酰胺類抗生素中內酰胺類抗生素中-萘酚的測定萘酚的測定 頭孢菌素可選擇性的與頭孢菌素可選擇性的與-萘酚絡合并從水溶液中沉淀出來萘酚絡合并從水溶液中沉淀出來(頭孢菌素極少受到降解);濾過分離;混懸液酸化,去(頭孢菌素極少受到降解);濾過分離;混懸液酸化,去絡合,有機溶劑萃?。唤Y晶

16、絡合,有機溶劑萃?。唤Y晶 產品中產品中-萘酚的殘留量差異較大萘酚的殘留量差異較大 每天的允許攝入量為每天的允許攝入量為2mg/day,如成人每天服用抗生素的,如成人每天服用抗生素的最高劑量為最高劑量為4g,則,則-萘酚的最大殘留量應低于萘酚的最大殘留量應低于100 ppm ChP的的HPLC法:頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢法:頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐等羥氨芐等抗生素質量的常規分析抗生素質量的常規分析 異常毒性:非藥品本身引起的毒性反應;反映不同來源產品異常毒性:非藥品本身引起的毒性反應;反映不同來源產品的質量差異的質量差異 USP1990不再收錄不再收錄 熱原或細菌內毒素

17、:劑量;假陽性和假陰性熱原或細菌內毒素:劑量;假陽性和假陰性 細菌內毒素檢查的假陽性問題:細菌內毒素檢查的假陽性問題: 普通鱟試劑與內毒素的反普通鱟試劑與內毒素的反應是非特異性應是非特異性的,其凝集系統中存在著的,其凝集系統中存在著G因子反應旁路,一因子反應旁路,一些非內毒素物質可能含有可以活化鱟試劑些非內毒素物質可能含有可以活化鱟試劑G因子的成分,從因子的成分,從而激活鱟試劑凝集系統中的而激活鱟試劑凝集系統中的G因子反應旁路而發生凝集反應,因子反應旁路而發生凝集反應,導致細菌內毒素檢查的假陽性導致細菌內毒素檢查的假陽性抗生素質量的常規分析抗生素質量的常規分析 有關物質有關物質 溶出度:與藥物

18、生物利用度之間并無絕對的關系;制劑質溶出度:與藥物生物利用度之間并無絕對的關系;制劑質量控制的一種手段;反映不同產品主藥的晶型、粒度處方量控制的一種手段;反映不同產品主藥的晶型、粒度處方組成、輔料品種和性質以及制劑工藝的差異組成、輔料品種和性質以及制劑工藝的差異 不溶性微粒和可見異物:光阻法:不溶性微粒和可見異物:光阻法:50m以下微粒以下微粒 降壓物質降壓物質 無菌:微孔濾膜法;青霉素酶滅活法無菌:微孔濾膜法;青霉素酶滅活法抗生素質量的常規分析抗生素質量的常規分析 裝量差異、片重差異等:可以在一定程度上反映生產工藝裝量差異、片重差異等:可以在一定程度上反映生產工藝的成熟性的成熟性 含量測定:

19、含量測定:微生物檢定法和理化測定法微生物檢定法和理化測定法 阿奇霉素片:含量分布呈明顯正態分布,含量均值為阿奇霉素片:含量分布呈明顯正態分布,含量均值為96;采用微生物檢定法的結果較;采用微生物檢定法的結果較HPLC法的結果約高為法的結果約高為5 微生物檢定法:利用抗生素對細菌的殺死或抑制程度作為微生物檢定法:利用抗生素對細菌的殺死或抑制程度作為指標來衡量抗生素的效力指標來衡量抗生素的效力 管碟法和比濁法管碟法和比濁法抗生素質量的常規分析抗生素質量的常規分析 理化測定法:理化測定法: 滴定法(酸堿、氧化還原、電位)滴定法(酸堿、氧化還原、電位) 紫外光或熒光吸收法紫外光或熒光吸收法 HPLC-

20、UV法、法、HPLC-ELSD法(法(ChP氨基糖苷類)氨基糖苷類) 、HPLC-柱后衍生化柱后衍生化-UV法(異帕米星)、法(異帕米星)、HPLC-ECD法法(BP氨基糖苷類、氨基糖苷類、USP阿奇霉素)阿奇霉素) GC法法(BP大觀霉素,大觀霉素, BP灰黃霉素,灰黃霉素, USP克林霉素棕櫚克林霉素棕櫚酸酯)酸酯)抗生素中的致敏性雜質抗生素中的致敏性雜質 -內酰胺類抗生素過敏反應的研究:致敏性高分子雜質內酰胺類抗生素過敏反應的研究:致敏性高分子雜質 外源性雜質:蛋白、多肽、多糖等,或抗生素和蛋白、多外源性雜質:蛋白、多肽、多糖等,或抗生素和蛋白、多肽、多糖等的結合物。如青霉噻唑蛋白、青霉

21、噻唑多肽等肽、多糖等的結合物。如青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽等 內源性雜質:抗生素的自身聚合產物,即抗生素寡聚物和內源性雜質:抗生素的自身聚合產物,即抗生素寡聚物和多聚物的總稱多聚物的總稱凝膠色譜系統的應用凝膠色譜系統的應用 Sephadex G10凝膠色譜系統凝膠色譜系統:色譜柱效低、分離效果差色譜柱效低、分離效果差 不能有效分離不同聚合度的聚合物,易受開環物等小分子雜不能有效分離不同聚合度的聚合物,易受開環物等小分子雜質的干擾質的干擾 受制劑中輔料的干擾受制劑中輔料的干擾 常用的常用的-內酰胺酶抑制劑與聚合物同時洗脫內酰胺酶抑制劑與聚合物同時洗脫 無法應用于水溶性差的無法應用于水溶性差的-內

22、酰胺酯內酰胺酯 不能分離碳青霉烯類中的聚合物不能分離碳青霉烯類中的聚合物高效凝膠色譜系統的應用高效凝膠色譜系統的應用 高效高效Superdex Piptide(葡聚糖交聯瓊脂糖)(葡聚糖交聯瓊脂糖)凝膠色譜系統凝膠色譜系統 阿莫西林片中不同聚合度的聚合物阿莫西林片中不同聚合度的聚合物 美羅培南中聚合物美羅培南中聚合物 青霉素青霉素V鉀顆粒中聚合物鉀顆粒中聚合物 高效高效TSK 2000SWXL(親水性多孔硅膠)(親水性多孔硅膠)凝膠色譜系統凝膠色譜系統 ChP:頭孢地嗪鈉頭孢地嗪鈉高效凝膠色譜系統的應用高效凝膠色譜系統的應用 高效高效TSK2500 PWXL(乙烯共聚物)(乙烯共聚物)凝膠色譜

23、系統凝膠色譜系統 阿莫兩林鈉克拉維酸鉀片中阿莫西林聚合物的分析阿莫兩林鈉克拉維酸鉀片中阿莫西林聚合物的分析 高效高效TSK Gel G2500 HXL(苯乙烯(苯乙烯-二乙烯苯共聚物)二乙烯苯共聚物)疏疏水凝膠色譜系統水凝膠色譜系統 鹽酸頭孢卡品酯鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene prvoxil hydrochloride)中的聚合物中的聚合物 頭孢泊肟酯中的聚合物頭孢泊肟酯中的聚合物高效液相色譜系統高效液相色譜系統 指針性雜質:阿莫西林鈉、氨芐西林鈉指針性雜質:阿莫西林鈉、氨芐西林鈉 阿莫西林阿莫西林/克拉維酸鉀制劑:阿莫西林閉環二聚體為最克拉維酸鉀制劑:阿莫西林閉環二聚體為最大雜質且與雜

24、質總量呈一定的相關性大雜質且與雜質總量呈一定的相關性 在溶液中,阿莫西林閉環二聚體和二酮哌嗪阿莫西林在溶液中,阿莫西林閉環二聚體和二酮哌嗪阿莫西林的含量與各類阿莫西林聚合物含量之和呈一定的相關的含量與各類阿莫西林聚合物含量之和呈一定的相關性性生產工藝對氨芐西林鈉質量的影響生產工藝對氨芐西林鈉質量的影響 生產工藝:溶媒結晶法(雜質水平低,穩定性高)、冷凍生產工藝:溶媒結晶法(雜質水平低,穩定性高)、冷凍干燥法和噴霧干燥法干燥法和噴霧干燥法 閉環二聚體雜質:含量與變化與產品的生產工藝有關閉環二聚體雜質:含量與變化與產品的生產工藝有關 溶媒結晶工藝:閉環二聚體含量低且隨放置時間的增加增溶媒結晶工藝:

25、閉環二聚體含量低且隨放置時間的增加增長緩慢長緩慢 冷凍干燥工藝:閉環二聚體含量高且隨放置時間的增加增冷凍干燥工藝:閉環二聚體含量高且隨放置時間的增加增長迅速長迅速水活度的概念水活度的概念 固體中水分子的存在形式可分為自由水和結合水;只有自固體中水分子的存在形式可分為自由水和結合水;只有自由水參與各類物理或化學反應;其含量是影響樣品穩定性由水參與各類物理或化學反應;其含量是影響樣品穩定性的主要因素的主要因素 水活度水活度(water activity):):反映的是固體中水與各種非水反映的是固體中水與各種非水成分締合的強度,是樣品中所含有的自由水的度量值;反成分締合的強度,是樣品中所含有的自由水

26、的度量值;反映了樣品中直接參與物理化學反應的自由水的含量映了樣品中直接參與物理化學反應的自由水的含量氨芐西林鈉產品的開環二聚體含量與水氨芐西林鈉產品的開環二聚體含量與水活度的關系活度的關系 開環二聚體:含量隨著樣品水活度的增加而增加并在溶媒開環二聚體:含量隨著樣品水活度的增加而增加并在溶媒結晶工藝產品中較高結晶工藝產品中較高 溶媒結晶的產品:具有較高的自由水含量,易發生水解反溶媒結晶的產品:具有較高的自由水含量,易發生水解反應;水活度較大,水解反應易于發生,產生開環二聚體應;水活度較大,水解反應易于發生,產生開環二聚體 冷凍干燥的產品:水活度低,不易產生開環二聚體冷凍干燥的產品:水活度低,不易

27、產生開環二聚體 樣品中開環二聚體的含量可以間接反映其水活度的大小樣品中開環二聚體的含量可以間接反映其水活度的大小鹽酸頭孢吡肟中鹽酸頭孢吡肟中N-甲基吡咯烷的檢測甲基吡咯烷的檢測 具有中度急性毒性和明顯的致畸變性具有中度急性毒性和明顯的致畸變性 BP、USP、JP:非抑制型:非抑制型IC,磺酸基鍵合硅膠為填充劑,磺酸基鍵合硅膠為填充劑 ChP:tITP-CZE和非抑制型和非抑制型IC(羧基鍵合(羧基鍵合硅膠為填充劑硅膠為填充劑 ) IC:須配制含頭孢吡肟和:須配制含頭孢吡肟和NMP的混合溶液進樣分析以便的混合溶液進樣分析以便確認供試品溶液色譜圖中的確認供試品溶液色譜圖中的NMP+峰峰 鹽酸頭孢吡

28、肟中鹽酸頭孢吡肟中N-甲基吡咯烷的甲基吡咯烷的IC檢測檢測 供試品溶液色譜圖中供試品溶液色譜圖中NMP + 峰的保留時間較其在峰的保留時間較其在NMP對對照品溶液色譜圖中縮短約照品溶液色譜圖中縮短約10% 供試品溶液進樣后,大量強保留的荷正電離子占據了部分供試品溶液進樣后,大量強保留的荷正電離子占據了部分陽離子交換功能基陽離子交換功能基 固定相在保留強保留的荷正電離子的同時釋放了等摩爾量固定相在保留強保留的荷正電離子的同時釋放了等摩爾量的氫離子,后者對弱保留的荷正電離子起到一種微梯度洗的氫離子,后者對弱保留的荷正電離子起到一種微梯度洗脫的作用脫的作用鹽酸頭孢吡肟中鹽酸頭孢吡肟中N-甲基吡咯烷的

29、甲基吡咯烷的tITP-CZE檢測檢測 前導離子:高濃度的探針離子(咪唑)前導離子:高濃度的探針離子(咪唑) 終結離子:質子化的頭孢比肟和氫離子;質子化的精氨終結離子:質子化的頭孢比肟和氫離子;質子化的精氨酸酸 在毛細管前端構建在毛細管前端構建tITP體系:樣品自身堆積效應富積體系:樣品自身堆積效應富積NMP + ,可大體積進樣并避免區帶的展寬,可大體積進樣并避免區帶的展寬 操作緩沖液的操作緩沖液的pH值(值(4.7):處于):處于47的安全區間;避免的安全區間;避免CZE過程中被測組分區帶的變形以及氫離子作為同離子過程中被測組分區帶的變形以及氫離子作為同離子對檢測靈敏度的降低對檢測靈敏度的降低

30、 檢測限和定量限:分別相當于頭孢比肟量的檢測限和定量限:分別相當于頭孢比肟量的0.003%和和0.01% MEKC和HPLC檢測頭孢噻吩鈉的雜質譜 某些品牌填料的色譜柱某些品牌填料的色譜柱:頭孢噻吩峰前端未知雜質峰頭孢噻吩峰前端未知雜質峰(ChP對照品對照品)(雜質(雜質A) 化學藥物雜質研究的技術指導原則化學藥物雜質研究的技術指導原則:各種分離系統均各種分離系統均具有一定的局限性,應注意不同原理的分離系統間的相具有一定的局限性,應注意不同原理的分離系統間的相互補充與驗證互補充與驗證 HPLC與與TLC、HPLC與與CE、反相、反相HPLC與正相與正相HPLC、反相反相HPLC與與HILIC等

31、等 各國藥典:各國藥典:TLC或或GC 還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽:CE(EP/BP)NSOONaOCH3OONHSOH H慶大霉素慶大霉素慶大霉素的慶大霉素的RP-IP-HPLC-PED圖譜圖譜慶大霉素的慶大霉素的RP-IP-HPLC-ELSD圖譜圖譜Analysis of underivatized gentamicin by CE-UV detection卡那霉素的卡那霉素的EMMA-CZE圖圖(上)和(上)和precapillary-derivatization-CZE圖(下)圖(下)卡那霉卡那霉素的素的CZE-C4D電電泳泳圖圖磷霉素:磷霉素:1969年自弗氏鏈霉菌中發現年自弗氏鏈

32、霉菌中發現磷磷霉素氨丁三醇霉素氨丁三醇的的HPLC圖圖 b d a fosfomycin c e 以山梨酸為探針試劑的以山梨酸為探針試劑的tITP-CZE-間接間接UV法檢法檢測淌度小于磷霉素的雜質測淌度小于磷霉素的雜質以鄰苯二甲酸為探針試劑的以鄰苯二甲酸為探針試劑的CZE-間接間接UV法檢測淌度大于磷霉素的雜質法檢測淌度大于磷霉素的雜質復方藥物各成分之間的相互作用復方藥物各成分之間的相互作用利福霉素類復方藥物:異煙肼利福霉素腙利福霉素類復方藥物:異煙肼利福霉素腙制劑輔料與藥物的相容性研究制劑輔料與藥物的相容性研究 乳糖:半縮醛羥基乳糖:半縮醛羥基醛式,可與含有伯胺類結構的化合醛式,可與含有伯

33、胺類結構的化合物發生縮和反應,生成腙與糖脎等衍生物物發生縮和反應,生成腙與糖脎等衍生物 利福霉素類復方藥物:異煙肼與乳糖利福霉素類復方藥物:異煙肼與乳糖膠塞與抗生素的相容性研究膠塞與抗生素的相容性研究 注射用抗生素粉針劑溶液的澄清度注射用抗生素粉針劑溶液的澄清度 五水頭孢唑林鈉五水頭孢唑林鈉/頭孢唑林鈉頭孢唑林鈉水合物水合物 無定形頭孢唑林鈉:不溶于水的復合物無定形頭孢唑林鈉:不溶于水的復合物 瓶間差異,接觸時間,大規格瓶間差異,接觸時間,大規格 膠塞:材質(覆膜膠塞:四氟乙烯、聚乙烯或聚丙烯,溴膠塞:材質(覆膜膠塞:四氟乙烯、聚乙烯或聚丙烯,溴化丁基膠塞);硅油(壓蓋時的滑動性,跳塞)殘留量

34、;化丁基膠塞);硅油(壓蓋時的滑動性,跳塞)殘留量;清洗方式、水溫、水質清洗方式、水溫、水質注射用頭孢拉定致血尿不良反應的藥注射用頭孢拉定致血尿不良反應的藥理學研究理學研究 結論:大劑量(高濃度)藥物會在腎臟中積聚形成結晶,結論:大劑量(高濃度)藥物會在腎臟中積聚形成結晶,對腎臟產生一定的化學毒性和物理性損傷;低劑量時,大對腎臟產生一定的化學毒性和物理性損傷;低劑量時,大量不溶性微??赡芤l血尿不良反應;日齡較小的動物更量不溶性微??赡芤l血尿不良反應;日齡較小的動物更易引發血尿不良反應易引發血尿不良反應 濃度越高,不溶性微粒數目就越多濃度越高,不溶性微粒數目就越多 藥品的溶解方式藥品的溶解方

35、式宜振蕩溶解宜振蕩溶解抗生素質量分析的展望抗生素質量分析的展望 質量源于設計(質量源于設計(QbD)的理念:產品的特性和生產工藝參)的理念:產品的特性和生產工藝參數均是為達到特定的治療目標科學設計的,而不是對其經數均是為達到特定的治療目標科學設計的,而不是對其經驗數據的簡單總結驗數據的簡單總結 根據先進工藝的特點理性地確定工藝異常時各項指標的的根據先進工藝的特點理性地確定工藝異常時各項指標的的限度,并據此阻止采用落后生產工藝的產品上市限度,并據此阻止采用落后生產工藝的產品上市抗生素質量分析的展望抗生素質量分析的展望 雜質檢查:對不同來源的雜質設定不同的限度,控制起始雜質檢查:對不同來源的雜質設定不同的限度,控制起始原料的質量、合成工藝的優劣和生產過程原料的質量、合成工藝的優劣和生產過程 特定雜質:如安全性沒有進行過評估,其限度均按通則的特定雜質:如安全性沒有進行過評估,其限度均按通則的要求(要求(ICH)確定)確定 僅從安全性的角度考慮雜質的限度:不考慮生產工藝僅從安全性的角度考慮雜質的限度:不考慮生產工藝對微量雜質組分的毒性評價對微量雜質組分的毒性評價 對一些專屬性不強,靈敏度不高的動物實驗,如小鼠異常對一些專屬性不強,靈敏度

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