1、創(chuàng)新計劃課題投標書項目名稱：特色中草藥新產品的研究與開發(fā)課題名稱：*膠囊的開發(fā)研究投標單位： 通訊地址： 郵 編：聯 系 人： 聯系 ：聯系 ：電子信箱：*科學技術廳制二00二年四月1、課題摘要本項目根據傳統中醫(yī)藥理論，創(chuàng)制中藥復方制劑安心膠囊，并在用于治療冠心病心絞痛取得顯著療效基礎上，擬按三類中藥新藥要求，從藥物的制劑工藝、質量控制、藥理毒理及臨床應用等方面，對該藥的工藝、質量、安全性及有效性作進一步研制與考察，以期開發(fā)出一種具有廣西地方特色的防治冠心病心絞痛的中藥復方制劑，進一步提高中醫(yī)藥防治冠心病的水平。本項目預期成果可完成該藥臨床前期016號資料，寫出新藥研究報告，并與廠家進一步合作

2、，共同申報國家三類中藥新藥臨床驗證，將該藥開發(fā)成產品，推向社會，可望獲得較好的社會效益和經濟效益，對推動廣西的中醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展具有重要意義。 2、意義和必要性（包括技術突破對行業(yè)技術進步的重要意義和作用、國內外現狀和技術發(fā)展趨勢，特別是市場需求分析）項目立題的意義及必要性 冠心病是嚴重危害中、老年人群鍵康的心血管疾病之一，此病以歐美國家最多見，是工業(yè)發(fā)達國家的流行病，其死亡率也較高，據世界衛(wèi)生組織報告，1985年冠心病死亡數北愛爾蘭為406/10萬（男性）和130/10萬（女性）、美國為235/10萬（男性）和80/10萬（女性）。1988年美國約有608萬人患冠心病，約54萬人死于此病。據

3、中國MONICA方案調研資料表明，我國各地人群冠心病事件發(fā)生率和病死率與國際相比屬較低水平，男性發(fā)病率最高為108.7/10萬，也明顯低于歐美國家平均水平（400/10萬），但衛(wèi)生統計、流行病學、臨床及病理解剖等各方面的資料都說明，近一二十年來我國冠心病呈明顯的上升趨勢。因此，目前對冠心病的防治研究很有必要，它仍然是當今國內外關注的課題。已往大量的研究資料表明，中醫(yī)藥在冠心病治療中的應用十分廣泛，且療效肯定，因此，加強對冠心病的中醫(yī)藥防治研究，進一步發(fā)掘有效方藥，提高中醫(yī)藥防治冠心病的整體水平，具有重要的意義。展國內外現狀及技術發(fā)趨勢 關于冠心病心絞痛的防治研究，在實驗方面，七十年代以前主要側

4、重于調節(jié)心肌血氧的供需平衡，強調降低心臟負荷，增加冠脈血流量和促進側支循環(huán)的建立等。八十年代以來，對心肌缺血損傷發(fā)病機理的認識深入到細胞分子水平，如自由基介質的脂質過氧化造成缺血再灌注心肌損傷、心律失常及持久性的心功能障礙等嚴重問題，正逐步得到進一步揭示。而在臨床應用方面，目前改善心肌缺血藥物的應用仍是治療冠心病的主要方法，如硝酸酯類、受體阻滯劑、鈣拮抗劑等。近年來，血小板抑制劑如阿斯匹林、雙嘧達莫等常用于不穩(wěn)定性心絞痛和心肌梗死后患者，以防止AMI與猝死發(fā)作或再梗死的發(fā)生。血管緊張素轉換酶抑制劑如卡托普利等用于治療AMI已被證實安全有效。溶栓制劑如尿激酶、鏈激酶等應用治療AMI目前也獲得了大

5、量成功的病例。隨著臨床研究的不斷深入，除藥物治療外，冠狀動脈介入性治療技術的開展，如PTCA、CASI等已成為目前和今后冠心病治療的主要手段之一，但術后再狹窄問題至今尚未能有效地解決。近廿年來，中醫(yī)藥治療冠心病的臨床研究也取得了較大的進展，單味藥如葛根（葛根素）、丹參（丹參酮）、川芎（川芎嗪）、三七（三七皂甙）、水蛭（水蛭素）、黃山藥（甾體總皂甙）、銀杏（銀杏葉黃酮）等均有肯定的治療冠心病心絞痛的作用；復方制劑如復方丹參滴丸、養(yǎng)心陰口服液、補心氣口服液、通心絡膠囊、生脈注射液等在冠心病心絞痛的治療應用中也取得了較好療效。但就中醫(yī)藥的研究而言，目前單味藥及其有效成分研究較多，而單味藥對復雜的疾病

6、證候來說其作用受限。中藥復方能針對復雜證候，符合中醫(yī)辨證論治原則，但其藥物有效成分比較復雜，研究成功且療效顯著的較少，能在國內推廣應用的防治冠心病心絞痛的中藥復方膠囊制劑不多，*在這方面的研究更是薄弱。因此，進一步加強防治冠心病的有效中藥復方制劑的研究，仍屬必要。為此，我們基于對冠心病的病機認識，采用益氣通陽、化痰逐瘀中藥制成安心口服液（含人參、桂枝、水蛭等）。自1993年以來，我們應用該藥對130例冠心病心絞痛患者進行了前瞻性臨床對照觀察（其中冠心丹參片對照組50例），結果表明：該藥緩解心絞痛總有效率為88.8%，心電圖改善有效率54.7%，冠心丹參片分別為74.0%和40.0%，緩解癥狀療

7、效優(yōu)于冠心丹參片（P0.05），有較好的臨床應用前景。但口服液制劑需加防腐劑，保質問題不易解決，且不便于攜帶，故改為膠囊劑。現擬按三類中藥新藥要求，對該藥的制劑工藝、質量和臨床療效作進一步研究，旨在開發(fā)出一種具有特色的治療冠心病的有效中藥復方制劑。 市場需求分析：冠心病為嚴重危害中、老年人群健康的常見心血管疾病，據我國22個省市40歲以上人群調查資料，其發(fā)病率約為6.46% 。近年來，發(fā)病率有上升趨勢，必須加強防治。我們曾委托廣東茂金地方科技應用調研所對該藥的市場與效益進行分析，從對經濟發(fā)達地區(qū)廣東10個城市的抽樣調查看，其需求者：廣州市為23.5%、陽江市19.3%、順德市21.7%、中山市

8、20.1%、惠州市17.3%、茂名市20.1%、珠海市23.6%、深圳市25.2%、湛江市21.9%、江門市19.1%。可見，開發(fā)該項技術有著廣闊的市場前景。（以上資料由茂金地方科技應用調研所提供） 3、現有基礎條件（相關前期工作情況、現有技術和工作基礎、國內外技術專利情況、新藥證書或批文情況、相關領域的試驗情況、研究開發(fā)隊伍和產學研結合等情況）相關前期工作情況本課題曾于1993年由*衛(wèi)生廳立項（資助經費1.5萬元）。立項以來，曾做過*口服液的工藝、質量標準及臨床療效初步研究，并于1996年結題。現有技術和工作基礎于1998年由*自然科學基金立項（資助經費3.1萬元），對該藥顆粒劑防治心肌缺血

9、再灌注損傷的機理進行了研究，于2001年12月完成并已結題。于2000年由衛(wèi)生廳立項（資助經費1.0萬元），主要工作為該藥膠囊劑提取最佳工藝的篩選研究，擬于今年6月完成。該項研究自立項以來，已發(fā)表的論文有5篇，如，“*口服液治療冠心病心絞痛的臨床觀察-附73例對照分析”（）；“*口服液治療冠心病心絞痛的臨床報道”（中日韓血瘀證及活血化瘀研究學術大會論文集，1999，10：59）；“*口服液質量標準的實驗研究”（中國中醫(yī)藥科技，1997，4(1)：17）；“益心脈顆粒對家兔心肌缺血再灌注損傷保護作用的研究”（周光召主編新世紀新機遇新挑戰(zhàn)-知識創(chuàng)新和高新技術產業(yè)發(fā)展第1版(下冊)，北京：中國科學技

10、術出版社，2001，9：1245）；“*口服液治療冠心病心絞痛80例療效觀察”（新中醫(yī)，2002，34(3)：36）。待發(fā)表的論文有4篇。相關領域的試驗情況該藥顆粒劑防治心肌缺血再灌注損傷的實驗結果表明：該藥對家兔實驗性心肌缺血再灌注損傷具有明顯的保護作用，可提高血清及心肌組織中SOD、GSH-PX活性，減少MDA的產生。同時能抑制心肌細胞CK、AST、LDA的釋放，減輕心肌細胞的損害。而且該藥可以改善左心的舒縮功能，增強心肌收縮力，改善心肌順應性，對心肌細胞的超微結構也有顯著的保護作用。以上結果提示該藥可用于心肌缺血再灌注損傷的防治。國內外技術專利情況、新藥證書或批文情況1995年，曾向國家

11、申請該藥。1996年將該藥改為顆粒劑，經*市衛(wèi)生局批準，作為院內制劑生產，2000年經衛(wèi)生廳復審批準為院內中藥制劑（批文：）。研究開發(fā)隊伍和產學研結合情況研究開發(fā)隊伍：產學研結合情況：擬由*等學院和企業(yè)共同組成產學研結合的聯合攻關隊伍。組織中藥學專家、臨床醫(yī)學專家及醫(yī)藥方面工程技術人員共同研究解決該藥提取工藝、質量標準、藥理藥效及臨床療效試驗等問題。若能開發(fā)成產品，可望在全國范圍內推銷，甚至推向歐美等西方國家。課題已具備的主要儀器設備及條件ANGILEN高效液相色譜儀(美國)薄層掃描儀(日本)氣相色譜儀(日本)電子分析天平(1/10萬)(美國)同步十二導心電圖工作站（美國）多普勒彩色心臟B超（

12、美國）Hpias系列彩色病理圖文分析系統（同濟醫(yī)科大）Finesse325石臘切片機（英國）AS620冰凍切片機（英國）-86超低溫冰箱（FORMA1725）（美國）實驗試劑可由國內有關生產廠家或公司聯系。*藥業(yè)公司具有中試和生產膠囊的必備條件。*醫(yī)院設有心內科病床45張，可提供合格試驗病例。4、總體目標、實施年限、具體考核指標（含主要技術、經濟指標）及年度安排總體目標與實施年限：擬用三年時間（2002年10月至2005年12月）完成中藥新藥*膠囊的臨床前研究。具體考核指標及年度安排： 2002年10月-2002年12月查閱有關文獻資料,選擇藥物制備工藝路線。考核指標：可確定工藝路線及劑型。2

13、003年1月-2003年3月藥物提取制備工藝篩選試驗考核指標：提取工藝達到最佳條件，質量穩(wěn)定。2003年1月-2003年6月藥理藥效實驗考核指標：ST段和T波值改善，具有明確的對抗心肌缺血、心肌缺氧作用，冠脈血流量增加30%以上。2003年7月-2003年12月藥物急性毒性實驗和長期毒性試驗考核指標：半數致死量不易測出，最大耐受量達到成人用量300倍以上，確定本品服用安全，無明顯毒性反應。2004年1月-2004年6月藥品質量標準研究、衛(wèi)生學檢驗考核指標：達到部頒藥典質量標準要求。2004年1月-2005年7月完成100例住院患者的臨床對照觀察考核指標：緩解心絞痛療效達到90.0%，心電圖改善

14、有效率達到55.0%，寫出臨床總結報告。2005年8月-2005年12月收集整理全部研究資料，寫出新藥臨床前研究總結報告，組織申報鑒定評審，與企業(yè)合作，申請三類中藥新藥臨床驗證。考核指標：完成新藥臨床前研究總結報告，達到三類中藥臨床前要求。5、主要研究內容（技術方案、技術工藝路線、實施方案、可能取得的批文、專利或藥證）主要研究內容*膠囊的藥物組成：人參、桂枝、瓜蔞殼、水蛭、茯苓等。*膠囊制備工藝及其質量標準。*膠囊的藥理藥效試驗。*膠囊急性毒性和長期毒性試驗。*膠囊的期臨床對照觀察。技術方案、技術路線及實施方案制備工藝研究：本課題藥物制備工藝擬按如下流程進行（見附圖），并應用正交試驗對其煎煮時

15、間、次數及加水量等因素進行提取最佳工藝的研究。質量標準研究：擬采用薄層色譜法對本品中人參、桂枝、瓜蔞及水蛭等藥味進行定性鑒別，并采用薄層色譜掃描法（TLCS法）或高效液相色譜法（HPLC法）對本品中主要有效成分人參皂苷Rg1、Re和桂皮醛進行定量研究。 定性鑒別：采用薄層色譜法對本品中人參、桂枝、瓜蔞及水蛭等藥味進行定性鑒別，具體實驗方案如下： a. 人參的鑒別： 取本品內容物約10g，加水50ml，超聲處理30分鐘，加乙醚振搖提取2次，每次30ml,收集乙醚提取液（另作鑒別桂枝藥材用）。水溶液加水飽和正丁醇溶液振搖提取3次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用氨試液洗滌3次，每次50ml，棄去

16、氨試液。正丁醇液水浴蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取人參對照藥材制成對照藥材溶液，再取人參皂苷Rg1、Re和Rb1對照品制成對照品溶液。層析條件：硅膠GCMC-Na薄層板，正丁醇乙酸乙酯水（415）上層溶液或氯仿乙酸乙酯甲醇水（15402010）10下放置的下層溶液為展開劑，10硫酸乙醇溶液為顯色劑，105加熱至斑點顯色清晰。b. 瓜蔞的鑒別取本品內容物約10g，加石油醚乙酸乙酯（11）混合溶劑或加乙醇適量加熱回流提取1小時 ，濾過，濾液蒸干，殘渣加無水乙醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取瓜蔞對照藥材制成對照藥材溶液。層析條件：硅膠GCMC-Na薄層板，環(huán)己烷乙醚乙酸乙酯（

17、2054）或石油醚（6090）乙酸乙酯（41）為展開劑，10硫酸乙醇溶液或5香草醛硫酸溶液為顯色劑，105加熱至斑點顯色清晰。 c. 桂枝的鑒別取人參鑒別項下的乙醚提取液（或取本品內容物約10g，加乙醇30ml，超聲處理30分鐘，濾過，取濾液），蒸干，殘渣加無水乙醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取桂枝對照藥材制成對照藥材溶液，再取桂皮醛對照品制成對照品溶液。層析條件：硅膠GCMC-Na薄層板，正己烷乙酸乙酯（41）或石油醚（6090）乙酸乙酯（173）為展開劑，二硝基苯肼乙醇試液為顯色劑。d. 水蛭的鑒別取本品內容物約10g，加乙醇30ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸干（或取本品內容物約

18、10g，加水50ml緩緩煮沸15分鐘，濾過，濾液加3倍量乙醇，靜置，濾過，濾液蒸干），殘渣加無水乙醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取水蛭對照藥材制成對照藥材溶液。層析條件：硅膠GCMC-Na薄層板，正丁醇冰醋酸水（651520）為展開劑，0.2茚三酮乙醇溶液為顯色劑，105加熱至斑點顯色清晰。含量測定：人參皂苷Rg1、Re 的含量測定擬采用薄層掃描法（TLCS法）或高效液相色譜法（HPLC法）進行測定：取本品內容物約10g，精密稱定，加乙醚適量回流提取1小時，濾過，棄去乙醚液，藥渣揮干溶劑，精密加入甲醇50ml，稱定重量，加熱回流2小時，放冷，用甲醇補足減失的重量，濾過，精密量取續(xù)濾液25m

19、l，蒸干，殘渣加水30ml溶解，置分液漏斗中，加水飽和正丁醇溶液提取4次，每次30ml，合并正丁醇溶液，加氨試液洗滌3次，每次80ml,棄去氨試液，正丁醇溶液蒸干，殘渣加甲醇溶解，并轉移至5ml量瓶中，作為供試品溶液。另取人參皂苷Rg1和Re對照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的對照品溶液。供試品溶液點2l，對照品溶液點2l和4l。層析條件：硅膠GCMC-Na薄層板，正丁醇乙酸乙酯水（415）上層溶液為展開劑，10硫酸乙醇溶液為顯色劑，105加熱至斑點顯色清晰。在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周圍用膠布固定，進行掃描測定，S=530nm，R=650nm。或采用HPLC法進行測定：以十八烷基

20、硅烷化鍵合硅膠為填充劑，乙腈0.05磷酸溶液（2080）為流動相，檢測波長為203nm。對照品溶液和供試品溶液各進樣10l。初步穩(wěn)定性試驗：a. 常溫下考察法：對常溫下放置的樣品進行考察，以開始考察的結果為0月結果，以后每月考察一次，連續(xù)考察三個月。考察項目和指標按膠囊劑要求進行，即對本品的性狀、鑒別、水分、溶散時限、衛(wèi)生學檢查和含量測定等項目進行考核。b. 加速試驗法：在進行常溫下考察的同時，還進行加速試驗考察，將本品在臨床試驗用包裝條件下，于3740和相對濕度75條件下保存，每月考核一次，連續(xù)三個月進行考核。藥理藥效學試驗：抗心肌缺血試驗a. 阻斷犬冠狀動脈致心肌缺血（犬冠脈結扎法） 取犬

21、巴比妥鈉麻醉，分離氣管，開胸，暴露心臟，分離冠狀動脈左前降支中段，以備結扎，縫置心外膜電極，用多導生理記錄儀記錄心外膜電圖（20個），待穩(wěn)定后，結扎冠狀動脈，30min后記心外膜電圖作為用藥前對照，然后分安心膠囊組（大、小兩個劑量）、陽性對照組（消心痛）、空白對照組三組給藥。給藥后60min、120min、180min測定心外膜電圖，計算ST值變化，進行組間比較用F檢驗或作自身對照。b. 家兔急性心梗范圍的影響（NBT染色法）取體重2.53kg的家兔40只，隨機分為四組，1組為安心膠囊大劑量組（30g/kg）、2組為安心膠囊小劑量組（15g/kg）、3組為消心痛組、4組為空白對照組。家兔背部固

22、定于手術臺上，麻醉下開胸。在左冠狀動脈前降支處穿線以備結扎。結扎前給藥一次，給藥后30min結扎冠狀動脈，立即縫合切口，3h后再給藥一次。結扎6h后處死動物，取出心臟，橫切45片，以NS沖冼，涼干稱重。將心肌片放入NBT染色液中，15min取出，正常心肌為蘭色，梗塞心肌不染色，切下梗塞心肌稱重，計算梗塞心肌所占心臟的百分率，與對照組比較作F檢驗。c. 藥物致大鼠（或豚鼠）急性心肌缺血EKG的影響取大鼠40只，隨機分為四組。給藥同上。烏拉坦溶液麻醉，分離頸靜脈，連接有注射器的塑料套管，大鼠四肢安插針狀電極，描記正常導聯心電圖。注入腦垂體后葉素0.5ml/kg，觀察EKG，恢復后注入供試藥，記錄6

23、0min內不同時間EKG的變化。以ST段和T波升高為標準，進行統計學處理，評定藥物對心肌缺血的作用。抗心肌缺氧試驗（小鼠氣管結扎法）取小白鼠40只，隨機分為四組。用藥同上，連續(xù)給藥兩周。末次給藥后1h，麻醉，分離氣管，四肢連接心電監(jiān)護儀，用導聯觀察給藥前的心電圖，然后結扎氣管并同時按動秒表計時，通過心電監(jiān)護儀觀察小白鼠心電活動消失時間，即為心肌缺氧時間，以此評價藥物抗心肌缺氧作用。冠脈循環(huán)實驗對離體豚鼠心臟冠脈流量的影響（Langendorff法）取300g左右豚鼠，擊昏后頸動脈放血，取出心臟低溫洛氏液中排出余血。插入主動脈導管，連接肌張力換能器。穩(wěn)定后，在充氧恒溫恒壓的洛氏液中收集灌流液，測

24、定3min內冠脈流量。藥物分組：a.安心膠囊大劑量組；b.安心膠囊小劑量組；c.異丙腎上腺組；d.對照組。經動脈插管分別注入種藥物，觀察藥物對離體豚鼠心臟冠脈流量的影響，冠脈流量增加30%以上可以認為有擴張冠脈作用。毒理實驗研究急性毒性試驗半數致死量（LD50）或最大耐受量（MTD）的測定。LD50測定，觀察一次給藥后動物產生的毒性反應和死亡情況。MTD測定，以動物能耐受的最大濃度、最大容積的劑量一次或24h內23次給予小白鼠，觀察不產生動物死亡的最大耐受量，推算出相當臨床用藥的倍數。長期毒性試驗取Wistar大鼠80只，各半，隨機分為四組，安心膠囊設三個劑量組，另設一個對照組。如急毒結果顯示

25、毒性很低可設二個劑量組。試驗同期為23個月，Qd60d。最后一次給藥次日，取2/3的動物處死，作臟器系數測定、備流學、血液生化和病理組織學檢查。余下1/3動物停止給藥，繼續(xù)觀察兩周，了解毒性反應的可逆程度和可能出現的遲緩性毒性。檢查項目同上。臨床觀察方案病例選擇標準a. 診斷標準：按WHO關于缺血性心臟病的命名及診斷標準。b. 試驗病例標準：納入病例標準：凡心絞痛發(fā)作每周3次以上，未經治療或雖經治療而癥狀無改善，并具有下列條件之一者：一是心電圖有缺血樣改變者；二是心電圖正常但心絞痛發(fā)作典型，含服硝酸酯制劑可緩解，可確診為冠心病心絞痛者。排除病例標準：經相關檢查證實為心肌梗塞以及其它心臟疾病、重

26、癥神經官能癥、更年期癥候群、頸椎病所致胸痛者；合并中度以上高血壓，重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、腎、造血系統等嚴重原發(fā)疾病，精神病患者；18歲以下，妊婦或哺乳期婦女，對本藥過敏者。分組方法：用隨機數字表法，將合格的入選病例按入院先后順序隨機分為兩組，治療組和對照組各50例。治療方法：治療組給予口服安心膠囊每次2粒（0.35g/粒），每日3次；對照組給予口服通心絡膠囊每次2粒（0.38g/粒），每日3次。采用雙盲法給藥（上兩藥分裝同型號、同顏色膠囊），以4周為1個療程。觀察指標：觀察并記錄治療前后患者癥狀（采用Likert scale記分法）、體征、舌脈變化，心絞痛發(fā)作時間、次數、程度、持

27、續(xù)時間、誘發(fā)原因，硝酸甘油服用量，藥物副作用等；治療前后行心電圖、血脂、心肌酶譜、血液流變學、血、尿、便常規(guī)檢查及心、肝、腎功能檢查。療效判定標準：主要考核心絞痛、心電圖和硝酸酯制劑停減率等項目。心絞痛、心電圖療效參照1979年上海會議冠心病心絞痛和心電圖療效評定標準。統計學處理：療程結束后，由課題組收集觀察資料。計量資料采用T檢驗或F檢驗；計數資料采用卡方檢驗或Ridit分析。所有數據均用華西醫(yī)科大設計的統計軟件進行處理。可能取得的批文、專利或藥證本課題結束后，可完成三類新藥臨床前016號資料，并可申報國家三類中藥新藥臨床驗證，有希望獲得國家新藥批文。6、主要技術特點和創(chuàng)新點（圍繞關鍵技術、

28、技術工藝路線、新藥的特點與優(yōu)勢、可能取得的專利，尤其是發(fā)明專利和取得國外專利及知識產權分析）本課題主要技術關鍵及特點：*膠囊的提取制備工藝是建立在四部位提取法基礎上，結合臨床用藥特點，分別采用醇提、蒸餾、水提與醇沉等多種方法，使該藥的有效成分（或部位）盡可能被提取出來。并用正交試驗法考察提取最佳條件如加水量、次數、時間等而確定的。*膠囊的質量控制標準，采用薄層層析法對本品人參、桂枝、瓜蔞、水蛭進行定性鑒別，用高效液相色譜法對人參總皂甙的含量進行測定。本品20%的藥物可以定量，60%的藥物可以定性，符合國家三類新藥質量要求。按DME原則，嚴格設計臨床研究方案，采用雙盲法考核與評價臨床試驗結果。新

29、藥的特點與優(yōu)勢：*膠囊是在傳統中醫(yī)藥理論基礎上，根據冠心病“正氣虛于內，痰瘀痹于中”的病機特點，采用益氣通陽、化痰逐瘀治則篩選藥物而制成的，其中醫(yī)理論上的創(chuàng)新在于：在國內首次提出冠心病的病機為“正氣虛于內，痰瘀痹于中”，其治法當“益氣通陽、化痰逐瘀”，闡明了冠心病正虛邪實、錯綜復雜的病理過程及其治療上應通補并籌、痰瘀同治的觀點；在藥物配伍上的創(chuàng)新在于：開創(chuàng)了益氣藥與破血逐瘀藥、通陽藥與蟲類藥配伍治療冠心病的先例。方劑的藥物組成味數不多，只有五味藥物，且均為常用中藥，藥材資源豐富，價格也較低廉，規(guī)模生產成本不高；臨床應用其療效與同類藥有競爭優(yōu)勢，且無明顯毒副作用。該藥口服液制劑于1995年申請專

30、利，1996年已獲得專利公開號。根據以往申請藥物專利的經驗，本品在配方及提取制備工藝方面可向國家申請發(fā)明專利，以保護該藥的知識產權。7 關聯行動（相關基地建設、技術改造、技術引進、國際合作等落實情況，與其它相關的國家科技計劃工作研究內容的銜接和分工，課題的組織管理措施，基地、技術或工程依托等其它必要的支撐和成套條件落實情況）本課題合作單位*藥業(yè)公司，為藥品生產企業(yè)。該公司位于，按國家GMP要求進行藥品生產與管理，具有較好的產品中試條件和較強的技術改造能力。并以該公司為依托，進行技術改造和引進先進生產技術。本課題的組織管理實行課題負責人負責制，并有專職科研管理人員參與課題，負責課題的組織、管理、

31、協調與監(jiān)督實施。實驗室為重點實驗室，設有中藥藥理、中藥化學、藥物分析等實驗室，具有進行藥物成分分析、藥理藥效等相關實驗所需儀器、設備等實驗條件。醫(yī)院設有心血管科，現有病床45張，其中每年冠心病住院患者占半數以上，可提供臨床試驗所需病例。8、總投資預算、資金籌措及來源渠道本課題完成臨床前研究約需投資30萬元，經費預算情況如下： 支出項目 金額儀器設備費 （2）全自動膠囊分裝機 20.0 水電管理費 0.5 協作費 1.0 勞務費 1.0 經費籌措及來源渠道：主要從以下三個渠道籌措經費：一是爭取*科技廳新藥開發(fā)基金30萬元，主要用于完成臨床前研究；二是合作單位*藥業(yè)投入資金50萬元，主要用于新藥臨

32、床驗證；三是通過投標，爭取國家新藥開發(fā)基金10萬元，主要用于申報新藥證書。9、預期成果（經濟、社會、環(huán)境分析、與國內外同類產品或技術競爭力分析，可申報自主知識產權的條件分析，成果應用和產業(yè)化前景分析）社會效益：冠心病為嚴重危害中、老年人群健康的常見心血管疾病，據我國22個省市40歲以上人群調查資料，其發(fā)病率約為6.46% 。近二十年來，我國冠心病發(fā)病率呈明顯的上升趨勢，需要研究有效藥物進行防治。本產品研制成功，可推廣應用，無疑是廣大病人的福音。安心膠囊選用藥物均為常用中藥，市場藥源充足。本產品開發(fā)成功，對中醫(yī)藥資源的開發(fā)利用，增強中醫(yī)藥在世界醫(yī)藥行業(yè)的競爭力，促進中醫(yī)藥現代化，具有重要意義。經

33、濟效益：本課題研究可給冠心病患者的防治提供一種新的中藥復方制劑，可望取得較顯著的經濟效益，推動地方經濟的發(fā)展。其經濟效益情況參考廣東茂金地方科技應用調研所提供數據：項目直接經濟效益：每年400萬元以上； 投產后年經濟效益：年新增生產能力：400萬盒（24#/盒）；年新增產值：約6000萬元；年新增利稅：400萬元；年創(chuàng)匯：250萬元；年節(jié)匯：無；年節(jié)支：無。與國內外同類產品或技術競爭力分析目前，除了開展藥物溶栓和心臟介入治療外，改善心肌缺血藥物的應用仍然是國內外治療冠心病的一個主要途徑，西藥應用較多的有硝酸酯類、受體阻滯劑及鈣拮抗劑等藥物，但由于這些化學藥物不同程度地存在一定的毒副作用，長期應

34、用不易為患者所接受。因此，探索治療冠心病的有效天然植物藥物，已成了當今冠心病藥物防治的一種趨勢。據近年國家中醫(yī)藥管理局所公布的急癥必備中成藥，用于治療冠心病心絞痛的復方制劑約有8種，以報道較多且已推上市場的口服中藥制劑復方丹參滴丸、補心氣、養(yǎng)心陰口服液及通心絡膠囊來說，復方丹參滴丸心絞痛緩解總有效率最低為80.0%，最高為93.0%，心電圖改善有效率分別為46.0%和61.4%；補心氣、養(yǎng)心陰口服液心絞痛緩解總有效率為84.87%和86.94%，心電圖改善總有效率分別為44.92%和48.81%；通心絡膠囊心絞痛緩解總有效率最低為76.7%，最高為96.67%，心電圖改善有效率分別為53.33

35、%和85.14%。其中復方丹參滴丸、通心絡膠囊對冠心病心絞痛及心電圖療效臨床報道結論不甚一致，尚難作出評價。我們研制的安心口服液，經臨床130例觀察，心絞痛緩解和心電圖改善總有效率分別為88.8%和54.7%，與補心氣、養(yǎng)心陰口服液療效相似，改成膠囊劑后，更方便服用和攜帶，具有較強的市場競爭力。可申報自主知識產權的條件分析該藥曾獲得過專利公開號，課題組已有申報新藥研制專利的經驗；企業(yè)具有向國家申報新藥中藥保護品種的資格和條件。成果應用和產業(yè)化前景分析*膠囊經臨床初步驗證，其治療冠心病心絞痛療效肯定，且臨床觀察未發(fā)現有明顯毒副作用，是一種安全有效、服用方便的口服中藥制劑，改革劑型后療效可望提高，

36、改革劑型后療效可望提高。治療冠心病的藥物市場需求量較大，該藥若能研制成功，具有較高的推廣應用價值，產業(yè)化前景較好。10、風險分析（技術、市場、管理、經濟等風險）技術風險分析 本課題從已經進行的臨床和實驗研究分析，*膠囊療效肯定，其作用機理已有一定的了解，且該藥制備工藝已基本確定，技術上基本無大的風險，但藥物劑型的工藝、質量仍需要不斷完善。合作單位*藥業(yè)公司經過四年多的生產研究，已熟練掌握了中藥材前處理、提取、濃縮、分離、干燥、制粒等一整套中藥生產的技術，擁有一批有實踐經驗的高科技人才，公司所生產的中成藥質量穩(wěn)定，工藝成熟、設備先進，完全達到國家現行標準，有能力生產“安心膠囊”這一產品。市場風險分析目前國內市場上雖然已有一些同類產品，但市場推廣好的品種不多，*內還是空白，而本品配方精煉，療效肯定，無毒副作用，且其