1、指導原則編號:【】抗高血壓藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）二七年三月目錄一、概述 1二、抗高血壓藥物臨床研究一般考慮 1（一）、臨床藥理學研究 11、耐受性研究 12、藥代動力學研究 13、藥效動力學研究 2（二）、探索性和確證性臨床試驗 21、研究人群 22、試驗設計和研究周期 23、和其他抗高血壓藥物的聯合應用 34、與其他藥物的相互作用 3三、有效性評價 3（一）、有效性評價的一般原則 3（二）、有效性評價的指標和標準 31、血壓 32、靶器官保護 43、心血管并發癥的發生率和死亡率 4（三）、有效性的研究策略 41、藥效動力學研究 42、量效關系 43、抗高血壓絕對療效的研究 54、

2、抗高血壓相對療效的研究 5四、安全性評價 5（一）、低血壓和血壓反跳 6（二）、影響心率（律）的作用 6（三）、對靶器官損傷的作用 6（四）、對伴隨疾病的作用 6（五）、對伴隨危險因素的作用 6五、固定劑量復方制劑 6（一）、劑量探索（Dose-finding）研究 6（二）確證性臨床研究 7抗高血壓藥物臨床試驗技術指導原則一、概述本文件提供了抗高血壓新藥臨床評價的一般原則。抗高血壓新藥臨床研究首先要遵循藥品臨床研究的一般原則，同時也要遵循業已發布的其它相關臨床研究技術指導原則，如：化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則、化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則、化學藥物臨床試驗報告

3、的結構與內容技術指導原則等。固定劑量復方抗高血壓藥物制劑的詳細內容請參見復方抗高血壓藥物的臨床研究指導原則。本指導原則從抗高血壓藥物臨床研究一般考慮、有效性評價、安全性評價、固定復方抗高血壓制劑等方面進行闡述。本文說明了抗高血壓藥物臨床研究主要考慮的相關問題，在有效性評價上主要涉及一般原則，評價指標和標準，證明有效性的研究策略，在安全性評價上提出了除常規藥物的臨床安全性研究外，強調了高血壓藥物需要特別關注的主要安全性觀察和評價內容，最后介紹了復方抗高血壓制劑的有關內容。本指導原則是建議性的，不是新藥上市注冊的強制性要求。二、抗高血壓藥物臨床研究一般考慮（一）、臨床藥理學研究1、耐受性研究應該進

4、行單次和多次給藥的人體耐受性研究，研究中可以同時觀察試驗藥物的降壓效應、主要不良反應的類型和程度等，試驗中需要制定明確的終止標準。2、藥代動力學研究應該進行詳細的人體藥代研究，抗高血壓藥物常用于老年人，因此要對老年人進行特殊研究，對于不同程度的肝腎功能不全患者也應進行特殊研究。高血壓藥物常與其他藥物合并使用，應該進行相關藥物的藥代相互作用研究。同時進行藥代/藥效研究，可以提供額外的信息。3、藥效動力學研究 應描述抗高血壓藥物的藥效動力學特點。藥效動力學研究一般應包括下列內容：作用時間、血流動力學參數（如血壓、心搏出量、體循環血管阻力）、心率和心律（心電圖、24小時動態心電圖）、神經體液參數（如

5、腎素血管緊張素醛固酮系統、交感神經系統等）及腎功能。根據藥物作用機制，對以下參數可能有影響的需要進行進一步研究：心臟收縮及舒張功能、沖動形成及傳導、心肌耗氧量等。通常這些研究采用安慰劑對照。（二）、探索性和確證性臨床試驗應該進行探索性試驗，探索藥物的療效強度和劑量范圍等，隨后對藥物的療效和不良反應在確證性臨床研究中進行確認，并進行獲益/風險的評估。在探索性和確證性臨床試驗中需要特別注意以下問題：1、研究人群參加抗高血壓新藥研究的應為各種程度的原發性高血壓患者。早期試驗中大多數應為輕中度高血壓患者，參與研究的患者最好同時患有收縮期高血壓和舒張期高血壓。在后期的試驗中，患有伴隨疾病（糖尿病和冠心病

6、等）的患者應參與研究，除非他們所服用的藥物干擾療效的評價（如：心衰患者的標準治療需服用一或幾種能影響血壓，產生能與研究藥物相似藥理效應的藥物）。重度高血壓患者在有些情況下也可參與研究。通常，患有高血壓所引起的繼發性靶器官損害者不入選以安慰劑為對照的試驗，除非是極短期的試驗；但是這些患者可入選陽性藥對照試驗。應在不同的人群中進行研究，包括不同性別、年齡、人種或種族等。也可選擇高齡患者（75歲）進行研究。為了方便在相同的環境下進行人群亞組的比較，通常在同一試驗中應盡可能涵蓋全部的亞組人群，而不是僅在亞組中進行研究。如果要了解藥物對繼發性高血壓，單純收縮期高血壓，妊娠高血壓和兒童高血壓患者的作用，則

7、應分別進行相應單獨研究。2、試驗設計和研究周期在療效的探索性試驗中，常在兩周至四周的清洗期后，采用隨機、雙盲和對照藥進行比較研究。試驗的時間應該根據各自藥物的特點決定，一般降血壓的作用在4-8周發揮。在劑量遞增試驗中，對于每一個劑量水平，治療時間都要足夠長，每種劑量至少持續四周。以估計出此劑量的效果。研究可采用新藥單一治療，也可與基礎治療相結合。在確證性臨床研究中，藥物治療至少應持續兩至三個月，以確認抗高血壓的療效，在以比較藥物的長期不良反應為目的的試驗中，使用對照藥進行研究應持續至少六個月。3、和其他抗高血壓藥物的聯合應用由于抗高血壓治療常需聯合用藥，所以研究抗高血壓新藥在此情況下的療效和安

8、全性也是很重要的。聯合用藥的信息可通過正規的析因研究或在長期或短期的臨床研究中聯合用藥來獲得。對使用其他藥物未能很好控制血壓的患者，加入（add on）試驗可提供試驗藥物作用的信息。使用試驗藥時加入其他的藥物以達到治療目的也是有用的。4、與其他藥物的相互作用應注意新藥與治療中可能合并應用的其他藥物之間潛在的相互作用。如在非臨床研究中提示藥代動力學和藥效動力學特征上存在可能相互作用，或臨床試驗中出現了可疑的相互作用問題，就應進行藥代和藥效動力學上有關相互作用的特殊研究。三、有效性評價（一）、有效性評價的一般原則抗高血壓治療旨在降低由血壓升高引起的心血管并發癥的發病率和死亡率升高。通常將降壓作用作

9、為抗高血壓藥物有效性的主要療效指標，有效性評價的基本內容是藥物對收縮壓和舒張壓的作用。同時，靶器官的保護作用是抗高血壓藥物重要的評價內容，而對包括死亡率、心腦血管并發癥、終末期腎病等臨床終點的研究和評價對于新的抗高血壓藥物有著十分重要的意義。（二）、有效性評價的指標和標準1、血壓血壓增高會導致心血管疾病的危險性增加。收縮壓增高和舒張壓增高都會增加非致命性或致命性冠心病、中風、充血性心力衰竭等心血管疾病的危險性，還會導致腎臟疾病發病率和死亡率升高。過去大多數藥物研究的主要終點是舒張壓,但近年的研究認為單一的收縮壓增高或以收縮壓增高為主的高血壓是重要的危險因素，因此需要在評價舒張壓的同時，明確評價

10、藥物對收縮壓的作用。評價降壓作用的主要指標是與基礎血壓相比，給藥間隔末（谷值時）血壓的降低幅度，血壓的降低幅度與對照組進行比較，必須具有統計學意義和臨床意義。通常，研究結束時血壓的降低幅度是最主要的終點指標，但研究過程中降壓作用的時程變化也很有意義，這可以通過檢查每周或每兩周的血壓變化來獲知。評價降壓作用的次要指標包括有效率、谷峰比等，這些指標的評價標準可以事先定義。一般認為，有效病例是指血壓達到正常（收縮壓/舒張壓<140/90mmHg）或收縮壓降低大于20 mmHg和/或舒張壓降低大于10 mmHg的病人。血壓的測量存在一定的系統誤差，因此除采用嚴格的隨機、盲法等試驗方法外，血壓測量

11、方法學和儀器設備的標準化也非常重要。一般推薦使用經過校準的汞柱血壓計測量血壓，可以采取仰臥或/和坐位，體位變換而引起的血壓變化可以通過比較站位和仰臥或/和坐位的血壓變化來評估。動態血壓監測（ABPM）對于日常活動中血壓的變化提供更全面的結果，重點關注在較長的給藥間隔內，給藥間隔末期是否對血壓仍有足夠的控制，而在峰值時沒有對血壓產生過度的降低，同時可以對谷/峰比值進行評價，抗高血壓新藥的臨床試驗中必須在一定病例數的患者中開展ABPM的研究。自測血壓是血壓測量的輔助手段，但所應用的設備必須是校準過的。2、靶器官保護觀察藥物對心、腦、腎、血管等靶器官的損傷是否具有保護作用，監測主要臟器和組織損傷的進

12、展和恢復程度，可提供該藥物療效的更多信息，提倡在高血壓藥物的長期臨床研究中應該進行靶器官保護的考察。心臟超聲、胸部放射性檢查、血管多普勒超聲法和血管造影、心肌核素顯像（ECT）、肌酐清除率和尿蛋白（微量白蛋白）排泄，眼底檢查等均成為靶器官保護的重要評價方法。靶器官保護的評價手段正在不斷地發展，藥物研究中所采用的新的手段和方法要能被臨床所認可和接受，并具有可評價性。3、心血管并發癥的發生率和死亡率即使試驗藥物的降血壓效應已經證實，對心血管并發癥發生率和死亡率方面的益處仍然需要進一步研究。目前以心血管并發癥的發生率和死亡率為臨床終點的臨床研究對抗高血壓藥物在上市前不是常規要求，但隨著循證醫學的發展

13、，這種技術要求可能會隨之調整。需要注意的是，若藥物有可能對死亡率和/或心血管并發癥的發生率有不利影響，則需在上市前完成這種研究。（三）、有效性的研究策略1、藥效動力學研究參見本文第二部分“臨床藥理學研究”內容。2、量效關系量效關系可以通過平行的固定劑量組設計，也可采用劑量調整（滴定）的方法。在試驗中經常采用隨機、平行組、固定劑量設計以很好地描述抗高血壓藥物有益作用（降壓）和不利作用的量效關系(D/R。一般至少應采用三個劑量分組（除安慰劑組外）。通過量效關系研究應明確量效關系曲線的關鍵部分，以此了解無效劑量、產生療效的最小劑量、量效關系曲線斜坡部分的劑量、最大作用劑量。如果量效關系存在正相關，則

14、即使未使用安慰劑，該量效關系研究也能有力地證明藥物的降壓效應，只是對較低劑量提供的信息較少（需要進一步的研究）。如果所有劑量的作用都相同，則該量效關系研究不能提供有用的信息。3、抗高血壓絕對療效的研究觀察抗高血壓的絕對療效，通常通過安慰劑對照的短期研究（4-12周）來了解，在這些觀察絕對療效的安慰劑對照試驗中如果同時采用陽性對照藥進行比較，可以提供更多的信息，如果研究藥物的降壓作用比較弱（與安慰劑相比），這種研究有助于了解發生這種現象的原因，是與研究人群，或其他的試驗因素有關（試驗藥和陽性對照藥與安慰劑相比，作用均很弱），還是與藥物本身有關（與安慰劑相比，陽性對照藥的作用比試驗藥的作用強很多）

15、。4、抗高血壓相對療效的研究對新藥與現行標準治療藥之間的比較研究，可以觀察到與現有藥物相比，新藥的相對療效和特點，這種研究一定要采用合適的方法分析試驗的敏感性。有多種辦法可以幫助分析試驗的敏感性，如在用于觀察有效性的長期研究（也可了解長期用藥的安全性）中，在給藥末期可采用安慰劑對照的隨機撤藥研究以了解試驗的敏感性，并評價可能的撤藥反應。另一種辦法為陽性藥對照的長時間試驗在開始時即將患者隨機分為三組進行治療（試驗藥、陽性對照藥和安慰劑），這種有安慰劑對照的試驗也可支持試驗敏感性，但安慰劑通常只使用較短時間（如一個月）。為了明確長期用藥是否有效及藥物的撤藥效應，一般應該進行長期研究（6個月），長期

16、研究中常采用陽性對照藥。長時間的開放研究接著進行安慰劑對照的隨機撤藥試驗也有助于觀察藥物的長期療效。四、安全性評價一般而言，對于長期用藥，通常至少需要5001500名受試者(其中應該包括300-600個患者6個月, 100個患者1年的安全性數據，但是對于大量無癥狀的高血壓人群長期用藥，則該數據量可能太小。除了常用的安全性評價指標外，還應特別關注血壓的過度下降（低血壓）及反彈現象，對于某些藥物，還應研究其對心臟的節律、心臟傳導、冠脈竊血效應、心血管疾病的危險因子（如血糖、血脂、尿酸）及靶器官損傷的作用。對新發糖尿病、新發房顫、男性性功能的影響也受到越來越多的關注。應特別著重研究該藥物由于作用機制

17、而可能發生的潛在副作用或不良反應。對于危險性高的病人組，如老年病人、腎功能不全、心力衰竭和冠心病患者，應特別關注安全性的問題。（一）、低血壓和血壓反跳低血壓，尤其是體位性低血壓是抗高血壓藥物較為常見的不良反應。應對血壓反跳的情況進行專門研究。（二）、影響心率（律）的作用 觀察藥物對于正常心率/律和心律失常的影響。根據藥效學特征，在研究中應定期監測心率、記錄心電圖（包括24小時動態心電圖），注意觀察藥物對心肌復極的影響，評價藥物是否有延長QT及致心律失常作用。（三）、對靶器官損傷的作用 須提供參加研究前后與靶器官損傷有關的血液生化分析、尿樣分析和其它主要實驗室檢驗的資料。特別要重視研究腎功能，左

18、心室肥厚和對中樞神經系統功能的影響，尤其是老年人。若懷疑有眼部副作用，則應在整個研究過程中作眼科檢查。必要時需要研究藥物對主要器官系統，特別是心、腎、腦的局部灌流的影響。（四）、對伴隨疾病的作用常見的伴隨疾病包括糖尿病、腎病、缺血性心臟病、心力衰竭、腦血管病及少見的周圍動脈閉塞性疾病。臨床試驗中入選合并上述伴隨疾病的高血壓病人，有利于觀察藥物對于并發癥的作用，必要時，應該開展合并癥患者的專門研究。（五）、對伴隨危險因素的作用由于伴隨而來的危險因素往往是同時出現的，應對葡萄糖代謝、脂質代謝、尿酸代謝及水電解質平衡進行特別研究。五、固定劑量復方制劑此部分內容請參見復方抗高血壓藥物臨床研究技術指導原則（一）、劑量探索（Dose-finding）研究為確定組成各成分的最適比例和劑量，一般應按照析因分析設計方案進行臨床研究，以同時比較不同劑量單藥、不同比例組成的復方和各自單藥、安慰劑的療效和安全性。應根據析因研究結果，選擇合理配比制成復方。本指導原則中的劑量探索研究既包括單藥不同比例的探索，同時也包括單藥不同劑量的探索。可以通過療效不明顯的病人的反應來驗證復方逐漸增加的劑量。（二）確證性臨床研究對適應癥的描述必須十分清楚，要明確該復方是用于高血壓一線治療還是二線治療， 應該根據劑量摸索研究的結果，確定復方合適的目標治療人群。復方是用于高血壓治