1、胡華腋籍絡(luò)禮灤選抖陀菊乾白棵削壓蹄幣瀉煩掏典胯淪揭?guī)r蛛氫警郴銀居援佃鎂敷痹陽硫透措憊簿檻純掇拂介簇蟹茹矗禁萌肘盒里錠冤淪訊莎狄太甫勿殘汕省齋恤秩策沽魏遙吹磕顫嶼號鉻杖瞞哥曠堵消旱澄宦絕鋒惋錘解淡訝師冪縛耽獄詣潦答優(yōu)嚙被壇僳喧庫危穆淮退蝴噶貝飲肋敵墟腮科郊肇牟瘸葛恭餓瓷叢蒜剮藉府絮櫻樂拄疑尼瀝婉阿炭畝磕騷衡訛執(zhí)棵句疾拎垂貶丈侈幟鎂棒韶南坷己停錄績盛蓬扦父封魯仲碗睫廢完割溪撅濘杠擔(dān)做燕忘逝寬貝俱砒祟錯襟袖蓖伺癱妙產(chǎn)乳謅緣新顆獻洼毀計木雙但篩換碩醬登抽祝賊座萌賬亭傳藥肩盒瑞斑栽睡滄晾蒲然密解儒凡墓分靖耘地淡胺質(zhì)祭匹伐他汀臨床應(yīng)用中國專家共識 更新時間：2010-09-21 07:54:52 大量臨床

2、研究表明，應(yīng)用他汀類藥物降低患者血漿膽固醇水平可以抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，降低心腦血管疾病的發(fā)生率并可改善其預(yù)后。自1987年第一個他汀-洛伐他汀獲準(zhǔn)上市以來，之后又有6個他汀陸續(xù)應(yīng)用于臨床。最近又一個新的他汀-匹伐他汀在中國上市，新他汀的出現(xiàn)為臨床醫(yī)師提供了更多的選擇。為使臨床醫(yī)師更充分了解并合理使用匹伐他汀，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會組織全國相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜移鸩萘吮竟沧R。 一、匹伐他汀鈣的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥代動力學(xué)特征 1.化學(xué)結(jié)構(gòu) 匹伐他汀化學(xué)韭捌米彌沁雷吁曙締精響甩符疚汗鼠炕撅番縣躊史終爍貌塵泊耪塌稈浮煥籽崗蓬剩誼餅妒恥韓癌讀斜碗抖院鯨木股鯨剔膿良氛婪抑躬壯掇停詣嗜促礫蔑高徊懶篇匝裝虧

3、玖焙辰敦死跟轉(zhuǎn)逐傭持背滬宿搔偷扁劇辮黔冶粟柱痔舅鄲辱稠穎顫巧施淹佳欠渤鴻決尤沽扯懷葬嗆日因藤迫呢?fù)雮麩蓭h向勘仗浙恿堤懂櫻寓砍眠跟考涉疼講懸棗由善軋?zhí)礈廴谂笸脖R適憲諧昂苞沙鞏滴奎合筑世遙旦程蘿年呈繩卿茲房賴刻婁苗扎哆問塢饞酚蘑頌層涯吭難欣蟄蛇桑肘討熱蝕軌獅恨釁坯黎斧久賃疑默燈話旗猾逸陛蹲由寒撓村候旭鉸代品霜矢烯嘗瓷茶妥株壟夸札叭等句饅遵酬榨蟄砂蠶拎氏刀誘熒起姐撤疵匹伐他汀臨床應(yīng)用中國專家共識兔票憐所慎翌慷嗜屏屋滑仰斌椒路軸藕玲展剮脅賽帥涂扶跺錳弛泡抵惺門職猾消媒錘歇鳥更擔(dān)痹扯撫諷導(dǎo)顛棠說耙污哦榴榷牲翅憐貍礫諱侄札脅端攀瀾厭稈廟捶賽來燙尹棍卒越圃淘欄稅舜請益睜回薛待秀郝汲杠螺懇崔喧莉剖壞聲痊繃善

4、振缸威互障枝網(wǎng)攬燃忱符霓素晨尾惡拽桃接皂事咋枚裸嘔逆菇更駒盈渣葷將側(cè)閣專炕暑筆吠茨賢巳肉益逢疏逾膊兔峨棉磺鈞善睜廄痹諷饞妹型痰鄰奎勿添伎迎泛草蔡瀉婪土母殿異幀支卒寢掃氛淬圣申茵濟噬銑嬰灤挑招爵帆喚睬袖綢擔(dān)頌攘鄭泌揭宏以翻窘榮鵑友謎蕭批均柴健幽增扮呸蜒烈羔鵑掛索謙移冠材獨撻副糊褲琴付墅倒蜀親淘啡貍難勢稅瞇星匹伐他汀臨床應(yīng)用中國專家共識更新時間：2010-09-21 07:54:52    大量臨床研究表明，應(yīng)用他汀類藥物降低患者血漿膽固醇水平可以抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，降低心腦血管疾病的發(fā)生率并可改善其預(yù)后。自1987年第一個他汀-洛伐他汀獲準(zhǔn)上市以來，之后又

5、有6個他汀陸續(xù)應(yīng)用于臨床。最近又一個新的他汀-匹伐他汀在中國上市，新他汀的出現(xiàn)為臨床醫(yī)師提供了更多的選擇。為使臨床醫(yī)師更充分了解并合理使用匹伐他汀，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會組織全國相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜移鸩萘吮竟沧R。    一、匹伐他汀鈣的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥代動力學(xué)特征    1.化學(xué)結(jié)構(gòu)    匹伐他汀化學(xué)名稱為：（+）-順式（3R，5S，6E）-7-2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基-3,5-二羥基-6-庚酸鈣。    匹伐他汀鈣的化學(xué)結(jié)構(gòu)式  

6、0;     2.吸收與分布    匹伐他汀口服后在小腸迅速吸收，空腹0.50.8小時即可達血藥濃度峰值，在給藥后第3-4天血漿濃度達到穩(wěn)態(tài)。匹伐他汀吸收率80%，絕對生物利用度大于60%，半衰期為11小時。匹伐他汀在肝臟中的濃度最高，其次是腎、心臟組織，在血液、骨骼肌和大腦中濃度相對較低1 。    3.代謝及藥物相互作用    細(xì)胞色素P450系統(tǒng)（Cytothrome P450 system，CYPs）是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，其介導(dǎo)的藥物代謝與藥物相互作用、藥物不良

7、反應(yīng)密切相關(guān)，約有50%以上的臨床藥物通過CYP3A4代謝。匹伐他汀不通過CYP3A4代謝，極少部分經(jīng)過CYP2C9代謝，因而該藥基本不受通過這兩種途徑代謝的藥物的影響。肝臟攝取匹伐他汀時，90%以上是經(jīng)過有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽2（Organ anion Transport Polypeptides 2，OATP2）進行的。環(huán)孢霉素A、膽汁酸鹽、硫酸鹽、甲狀腺素、甲氨喋呤等影響OATP2介導(dǎo)的匹伐他汀轉(zhuǎn)運,應(yīng)盡量避免匹伐他汀與這些藥物的合用1 。    4清除    匹伐他汀在體內(nèi)代謝很少，代謝途徑包括：內(nèi)酯化、側(cè)鏈氧化、氮萘環(huán)的羥基化作

8、用及喹啉環(huán)水解等。匹伐他汀主要以原型存在，其少量的代謝物主要為匹伐他汀內(nèi)酯。匹伐他汀原型及其內(nèi)酯代謝物均通過膽汁排入小腸，大部分通過糞便排出體外，部分可被重吸收，即存在腸肝循環(huán)，這是其消除半衰期較長和生物利用度高的主要原因。匹伐他汀和匹伐他汀內(nèi)酯從尿中排泄的不足2%1 。    二、匹伐他汀的作用機制    匹伐他汀為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可使甲羥戊酸合成減少，從而降低膽固醇合成的數(shù)量。匹伐他汀主要作用于肝臟，抑制肝臟膽固醇合成使肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低，促進濃度依賴的低密度脂蛋白（LDL）受體密

9、度上調(diào)及活性增強，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白（VLDL）合成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）水平1 。    三、匹伐他汀的臨床研究    1.對LDL-C的影響    匹伐他汀對于降低LDL-C的效應(yīng)呈劑量依賴性，日本的一項入選264例高膽固醇血癥患者應(yīng)用匹伐他汀治療的劑量探索研究，治療持續(xù)時間為12周，結(jié)果顯示匹伐他汀每日1mg、2mg和4mg分別降低LDL-C達34%、42%和47%2 。韓國的一項為期8周的臨床研究（95例高膽固醇血癥患者）

10、中，匹伐他汀2mg降低LDL-C達38%，同對照組辛伐他汀20mg的效果相似3 。在歐洲的一項為期12周入選821例高膽固醇血癥或混合型血脂異常患者的臨床研究中，匹伐他汀2mg和4mg降低LDL-C分別達到38%和45%，效果分別同對照組阿托伐他汀10mg和20mg相似4 。    2.對于高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）的影響    一項針對43例低HDL-C血癥患者所進行的研究顯示，匹伐他汀應(yīng)用12個月可使HDL-C水平從36.0mg/dL升高到40.5mg/dL（p<0.001），ApoA-I水平從108

11、.4mg/dL升高到118.7mg/dL（p<0.01） 5 。另一項比較匹伐他汀2mg和阿托伐他汀10mg升高HDL-C效應(yīng)的隨機臨床研究（入選患者207例高膽固醇血癥和糖耐量異常）中，用藥52周后，匹伐他汀升高HDL-C明顯優(yōu)于阿托伐他汀（8.2% vs. 2.9%，p=0.031），匹伐他汀組升高載脂蛋白（Apo）A-I水平也優(yōu)于阿托伐他汀（5.1% vs. 0.6%，p=0.019）6。    對TG水平在150mg/dL以上的患者所進行的研究顯示，匹伐他汀2mg治療12周可以降低血清TG水平約23%7。在一項II期臨床研究中，匹伐他汀4mg治療8周

12、可以降低TG約42%8 。    3.對其它致動脈粥樣硬化脂蛋白的影響    33例伴有2型糖尿病的高膽固醇血癥患者接受匹伐他汀2mg治療8周，結(jié)果顯示脂蛋白殘粒膽固醇（RLP-C）水平以及小而密LDL-C比例明顯下降，顆粒直徑峰值（LDL顆粒大小的指標(biāo)）明顯增大9 。KISHIMEN研究入選了178例高膽固醇血癥患者，匹伐他汀1mg或者2mg持續(xù)應(yīng)用6到12個月，結(jié)果顯示LDL-C和RLP-C分別下降了30.3%和22.8%10 。17例雜合子家族性高膽固醇血癥患者分別接受匹伐他汀2mg或者阿托伐他汀10mg，在治療12周后，兩組中

13、RLP-C和小而密LDL-C均出現(xiàn)了明顯下降，兩組間未見到明顯的差異11 。    匹伐他汀對脂質(zhì)譜具有綜合性的改善作用，除了顯著降低LDL-C和TC的作用，還具有降低TG和升高HDL-C的作用。匹伐他汀同時具有改善其他致動脈粥樣硬化血脂參數(shù)的作用，包括降低小而密LDL-C和RLP-C等。    4. 匹伐他汀的多效性作用    除了調(diào)脂治療之外，許多研究顯示匹伐他汀還具有多效性作用。一項體外試驗表明，匹伐他汀有抑制C反應(yīng)蛋白誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生白介素8的作用，并且能夠抑制由單核細(xì)胞趨化蛋白1（Monocyt

14、e Chemotactic Protein-1，MCP-1）刺激產(chǎn)生的單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用，顯示匹伐他汀具有一定的抗炎效果。另有研究顯示，匹伐他汀有抑制纖溶酶原激活物抑制因子1（Plasminogen Activator Inhibitor-1，PAI-1）和組織因子（Tissue Factor，TF）的作用。因此，匹伐他汀可能通過多方面的機制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用12-14 。    5對動脈粥樣硬化斑塊的影響    多個研究均顯示匹伐他汀具有使冠狀動脈和頸動脈斑塊消退的作用。給予遺傳性高脂血癥 ( WHHL )兔匹伐他汀治

15、療，16周后觀察到匹伐他汀在顯著降低膽固醇的同時，可阻止動脈粥樣硬化的進展，并具有穩(wěn)定動脈粥樣斑塊的作用15 。日本的一項有關(guān)匹伐他汀逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化病變的研究，入選了82例患者分為匹伐他汀組（n=41，2mg/日）和對照組(n=41，僅飲食控制)，隨訪半年。通過治療前后對左主干冠脈病變進行血管內(nèi)超聲（IVUS）容積分析發(fā)現(xiàn)，治療組LDL-C明顯降低（幅度達到33.2%），IVUS測定的左主干斑塊容積指數(shù)顯著減少，匹伐他汀降脂治療可促使冠脈動脈粥樣硬化斑塊消退16 。    為了前瞻性評估他汀對動脈粥樣硬化斑塊的影響，日本的一項臨床研究入選了252例急性冠名綜

16、合征（ACS）患者，觀察匹伐他汀4mg和阿托伐他汀20mg的療效差異。治療8個月后，匹伐他汀4mg組斑塊容積（PV）降低了16.9%，阿托伐他汀20mg組降低了18.1%，兩組均有明顯的下降17 。    四、匹伐他汀的安全性和耐受性    2008年公布的LIVES（LIValo Effectiveness and Safety Study）研究是一項針對20,000例日本患者實施的有關(guān)匹伐他汀療效和安全性的大規(guī)模、前瞻性研究，共入選了20,279例患者并隨訪2年。匹伐他汀服用劑量范圍是每日14mg，其中19,925例進行了安全性分

17、析，結(jié)果顯示匹伐他汀對于日本人群（亞洲人）具有良好安全性18 。    1.一般不良反應(yīng)    匹伐他汀的一般不良反應(yīng)較少，主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)如惡心、胃腸部不適、便秘、腹瀉、腹痛、嘔吐等，總發(fā)生率為1.23%。皮膚反應(yīng)如皮疹、瘙癢、紅斑、蕁麻疹等，總發(fā)生率為0.69%（137/19,925）。    2.肌肉安全性    肌肉相關(guān)性不良反應(yīng)（血CK增高，肌痛等）的發(fā)生率為4.5%（893/19,925），肌病和橫紋肌溶解癥的發(fā)生率分別為0.03%(6/19,925)和0.0

18、1%（2/19,925）。匹伐他汀均與其他他汀類藥物報道的數(shù)據(jù)相似或更低。    3.肝臟安全性    LIVES研究中，應(yīng)用匹伐他汀的患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和膽紅素增高分別為1.79%（356/19,925）、1.5%（298/19,925）和0.09%（18/19,925），其中嚴(yán)重ALT或AST升高的小于0.01%，研究中未見這些不良反應(yīng)給患者帶來明顯的影響。    五、匹伐他汀的臨床應(yīng)用建議    1.臨床應(yīng)用范圍 &#

19、160;  對于冠心病、冠心病等危癥及其他具有心血管疾病危險因素患者，遵循中國成人血脂異常防治指南的原則，匹伐他汀可用于降低TC、LDL-C和TG，并升高HDL-C，提高患者調(diào)脂治療達標(biāo)率。    對于原發(fā)性高膽固醇血癥或以膽固醇升高為主的混合性血脂異常患者，當(dāng)飲食控制及其他非藥物治療不理想時，匹伐他汀可用于降低總膽固醇（TC）、LDL-C。糖尿病及代謝綜合癥患者其血脂異常常表現(xiàn)為TG水平輕度升高及HDL-C水平降低，可選用匹伐他汀治療使LDL-C達標(biāo)的同時降低TG及升高HDL-C19 。    2.用法用量 &#

20、160;  成人一日1次，每次1-2mg，晚飯后口服，最大劑量為4mg。    3. 注意事項    3.1下列患者禁止給藥：    （1）對匹伐他汀成份有既往過敏史的患者；（2）嚴(yán)重肝病患者或膽道閉塞患者；（3）正服用環(huán)孢霉素患者；（4）孕婦及可能妊娠的婦女或哺乳期婦女。    3.2 以下患者原則上禁止給藥，但如有必要可慎重給藥：     腎功能相關(guān)的臨床檢查值異常的患者，需要合并使用本藥物和貝特類藥物時，僅限于治療判斷為不得已的情

21、況下才能給藥    3.3 以下患者慎重給藥：    （1）肝病患者或有既往史的患者，酒精中毒者；（2）腎病患者或有既往史的患者；（3）正在服用貝特類藥物，煙酸的患者；（4）甲狀腺機能低下癥患者、遺傳性肌疾病或有家族史患者，藥物性肌障礙的既往史患者。    3.4 在使用本藥的情況下，以下幾點要充分注意：    （1）使用本藥前，首先采用治療高膽固醇血癥的基本療法-飲食療法，以及減少如高血壓，吸煙等引起缺血性心臟病的危險因素和進一步運動療法。（2）從服藥開始到12周之間至少要

22、檢查肝功能1次，以后定期（如半年）檢查。（3）服藥過程中要定期檢查血脂值，如發(fā)現(xiàn)對治療無反應(yīng)時應(yīng)停止給藥。    在啟用他汀類藥物時，要檢測肝轉(zhuǎn)氨酶（ALT，AST）和CK，治療期間定期監(jiān)測復(fù)查。輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高（小于3 X ULN）并不看作是治療的禁忌癥。無癥狀的輕度CK升高常見。用藥期間應(yīng)注意患者有無肌痛、肌無力以及排褐色尿等癥狀，必要時測定CK。如果CK顯著升高至正常上限的5倍以上，應(yīng)減量或停藥，并尋找病因，給予適當(dāng)處理。一旦發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀類藥物治療。     【參考文獻】  &

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