1、標題：超越SOPs：將嚴謹的QbD引入分析方法開發之中作者：Paul Davies，馬爾文儀器，全球業務經理醫藥行業；Paul Kippax，馬爾文儀器，醫藥行業產品經理本公司文號:MAL/JOB/2754圖片圖1：產品開發的QbD工作流程，以及與之類似的分析方法開發工作流程。圖2：激光衍射儀通過分析準直激光束與樣品中的顆粒相互作用產生的散射光圖案測定粒徑。圖3：干法分散關鍵影響因素的評估。綠色表示方法中的干擾因素，橙色表示需控制的因素，而紅色表示需要通過實驗研究來確定的關鍵因素。圖4：乳糖干法分散的壓力滴定數據。濕法（藍色）與干法測量的對比表明，壓縮空氣壓力為3巴時采用標準文丘里管（較高的曲

2、線）與壓力為1巴時采用高能文丘里管（較低的曲線）獲得的結果一致。圖5：每一種文丘里管對應測得的粒徑與空氣壓力的函數關系。陰影區域顯示結果與USP <429>相關指導原則相符。標準文丘里管具有更寬的應用范圍。圖6：Mastersizer 3000測量管理器呈現的分散趨勢圖。圖7：Mastersizer 3000軟件中提供的有關測量數據質量的建議。超越SOPs：將嚴謹的QbD引入分析方法開發之中由于QbD（質量源于設計）所蘊含的理念和技術逐漸成為制藥行業的第二大基本原則，其應用領域也正日益擴展。而分析方法開發則是QbD當前的重點關注領域。分析方法的開發、驗證和實施過程與產品開發極其相似

3、，且可以從QbD所推崇的系統化的科學方法中獲益。由于藥物開發和制造離不開可靠的分析數據，這就迫切需要在分析方法開發上做到更加嚴謹。一種全新的QbD方法，即分析QbD（AQbD），逐步被視為未來的發展方向。分析方法開發的目標是要開發、驗證并實施一種方法，該方法能為所需信息提供準確必要的分析，并且在任何情況下都可實現上述目標。首先，我們要明確進行測量的確切原因，這與常規QbD中為明確產品臨床性能的目標所做的第一步是一樣的。一旦確定了這一點，這一過程將幫助我們形成認識和理解，以便控制那些在評估方法中能決定分析性能的關鍵元素的方方面面。這能切實反映出QbD在充分設計空間內的工作模型本文將介紹AQbD并

4、審視圍繞它不斷衍生的術語和方法。我們將以激光衍射粒度分析為模型，研究應用AQbD的實際步驟，并將探討該儀器裝置的各項特點，以期能在選擇采用這種相對較新的方法時有所裨益。QbD原理介紹為了更好地探討AQbD，我們需首先回顧大家廣為接受的QbD定義。QbD的定義最早出現在國際藥品注冊協調會議文件Q8（R2）中，其對QbD的解釋如下：QbD是一種基于合理科學和質量風險管理的系統化開發方法，旨在預先確定目標，并強調對產品和過程的認識及過程控制。圖1所示的QbD工作流程清楚地展示了這種系統化的方法。首先，我們需確定目標藥品的質量概況（QTPP），明確應交付什么樣的產品。其次，我們要明確為獲得產品性能必須

5、加以控制的各種變量，以及實施控制的最佳方式。首先我們要確定性能，包括關鍵質量參數（CQAs）、關鍵工藝參數（CPPs）和關鍵材料特性（CMAs）。其次我們應定義設計空間。設計空間是過程的作業范圍，它包含了確切的CPP和CMAs范圍，以確保CQA能夠穩定實現。最后一步是確定所需控制策略，將作業限定在指定的設計空間，同時該控制策略貫穿于整個藥物生命周期不斷完善的過程中。事實上，QbD的一大亮點在于利用它可在設計空間內進行持續優化，而無需進一步的監管審批。ICHQ8（R2）并沒有明確提到分析方法的開發。然而，當我們尋求嚴謹的結構化方法來開發分析方法時，我們能從QbD的原始定義（如上所述）里那些帶下劃

6、線的短語中找到直接響應。這種響應促成了AQbD的演變。AQbD：將QbD引入分析方法開發FDA在有關AQbD應用的指南1中強調了這種方法的潛在好處。其觀點認為AQbD可以開發出一種穩健的、適用于整個產品生命周期的方法。如同QbD一樣，能夠遵守AQbD都與一定程度上的監管靈活性相關聯，讓大家可以改變某一方法設計空間的參數，這被稱為方法的可操作設計區間（MODR）。進行AQbD的第一步是分析目標概況（ATP），這與QTPP（圖1）非常相似。ATP定義了分析方法開發過程的目標，將該方法得到的結果與總體QTPP相關。確定需要某種分析信息的原因、用途以及使用時間可以幫助制定ATP。有關性能特點的補充目標

7、，如精度和可重復性，則源于對這些需求更加詳盡的分析。接下來我們須參照在ATP中定義的需求來確定一種合適的分析技術。一旦確定了這種技術，AQbD就會著重于方法的開發，包括相關聯因素波動帶來的風險評估：· 分析方法· 儀器配置和維護· 測量參數· 材料特性· 環境條件這一評估可以確定影響ATP的參數值，即CQAs。隨后，我們通過實驗設計（DOE）的方法來定義MODR。這是CQAs的作業范圍，為ATP設定的目標提供源源不斷的支持。而完成對MODR的定義后，我們即可實施合理的方法控制并可根據ICH Q2中的指導進行方法驗證。和QbD一樣，AQbD依據識

8、別和處理變量的原則工作，以了解其潛在影響。通過識別分析設計空間，而不是應用一組固定的測量條件，AQbD可在醫藥產品的整個生命周期中，為應對日常分析中遇到的固有變化提供一種響應式方法。該分析方法不僅在日常使用中十分有效，而且當該方法從研究實驗室走向實際質量控制應用時，都能極大地降低潛在的失敗風險。方法轉化失敗的根源通常可以追溯到對于常規操作環境的特性考慮不周及不能有效捕捉和傳輸確保測量有效的信息。應用AQbD能克服這些問題，并有可能消除代價高昂的人為失誤。AQbD實際操作案例：開發活性成分的粒度測量方法。處理一項具體的分析案例有助于明確AQbD在實踐中的應用。對微粉化活性藥物成分粒徑分布的測定及

9、考察，旨在評估其是否適合下游工藝以及對于固體口服產品的生物利用度。在這種情況下，ATP是在過程中的某個定位點測定粒度分布的手段，保證足夠的精確度，能確保該材料的表現符合預期。在實踐中，所需的精度水平可能超過美國和歐洲藥典2，3中的規定，但簡便起見，我們假定美國藥典和歐洲藥典規定的驗收標準足以滿足要求。測量粒度分布有許多技術可用，但對于大多數藥物應用領域，激光衍射是首選。因此，我們將這一AQbD實例建立在激光衍射粒度測量的基礎上。激光衍射簡介由于具有快速、無損并易于實現自動化的特點，激光衍射已經成為現代檢測設備進行粒徑測量的一種高效的常規技術。使用激光衍射粒度分析儀時，樣品中的顆粒受到準直激光束

10、的照射。光遇到顆粒后以各種角度發生散射，大粒子主要產生角度小、強度高的散射光，而較小的粒子則以分布更加廣泛的角度產生低強度信號。激光衍射系統測定顆粒產生的散射光強度與角度和波長的函數關系。應用適當的光散射模型，如米氏理論，可從測得的散射光圖直接計算出粒度分布。激光衍射法所需的樣本制備工作相對較少，但必須使樣品呈適當的分散狀態，以使產生的數據具有代表性。在本例中，需要測量活性藥物成分的初級顆粒尺寸分布。這意味著，必須在測量之前將存在的所有團塊材料分散開，以確保獲取一致和相關的結果。此處所用確保完全分散的參數為CQA，即各種對檢測結果的質量有直接影響的變量。因此，當涉及到定義激光衍射法的MODR時

11、，以系統性的方式研究分散成為首要目標。界定MODR的范圍當采用激光衍射測量粒度時會涉及到樣品分散，必須在干法分散或濕法分散之間做出選擇。干法分散是較好的選擇，因為它： 可進行快速測量； 非常適用于對濕度敏感的材料； 適合相對較大的樣本量，能實現多分散材料的可再現測量； 由于避免使用有機液體分散劑，因而對環境無害。雖然干法分散具有上述優點，但它并非適用于所有類型的樣品。干法分散需要用高速氣流吸入樣品。這種吸入的過程會使粒子受到巨大的剪切能量，并導致顆粒與顆?；蝾w粒與容器壁發生碰撞，使各種團塊分散開來。這種方法可能破壞易碎材料。因為存在與霧化有關的風險，用這種方式處理高度活性成分時，也可能較為危險

12、。因此，某些樣品更適合于基于濕法分散的測量方法。圖3顯示了一些與干法微粉化API粉末相關的CQA。在干法分散中，樣品吸入過程中所施加的空氣壓力，是用來控制分散過程中能量輸入的手段。這表明它是一項CQA。另一個考慮因素是樣品的進料速率，因為它決定了分散過程中通過文丘里管的樣品量，從而也就決定了分散效率。同時還確定了樣品的濃度，這反過來也會對測量過程本身產生影響。如果粒子數量或密度過低，則測量過程中的信噪比可能較低。相反，較高的顆粒密度會增加多重散射的風險，即光在檢測之前與多個粒子相互作用，這種現象使得粒徑計算更加復雜。因此，采用干法分散進行激光衍射粒度測定時，進料速率成為另一項CQA。因此，基于

13、干法分散適用于我們的模型樣品的前提，依據對該方法界定的CQA，上述評估是切合實際的，其中的另一個步驟界定MODR范圍，則是為了確定空氣壓力怎樣影響分析結果。而能提供必要數據的實驗，通常被稱為壓力滴定。圖4顯示了兩次壓力滴定的結果。使用的儀器是馬爾文Mastersizer 3000，它帶有多個模塊式干法分散單元，可以使顆粒分散強度與樣品相匹配。較高的兩條曲線是使用標準文丘里管干法分散單元進行測定的結果，而較低的曲線則是使用能提供更高分散能量的高能文丘里管所測得的結果。干法分散的目的是為了使所有團塊完全分散，而不破壞初級粒子。結果表明，粒徑隨著壓力的增加而減小。這就提出了一個問題，即如何確定某個給

14、定壓力是按照要求打破團塊，還是會對初級次粒子造成損壞。與作為參照的濕法分散測定對照，將有助于找到這一問題的答案，因為濕法分散幾乎不會引起粒子破碎。圖4藍色所示為濕法分散測定的結果。結果表明標準文丘里管在約3 巴的壓力下可實現樣品顆粒完全分散，而采用高能文丘里管則只需約1 巴的空氣壓力即可。這些數據表明，以上兩種文丘里管都可使用。然而，通過每種文丘里管對應的粒徑與空氣壓力的函數關系曲線（圖5），可以看出，標準文丘里管是更好的選擇。該圖表明，采用標準文丘里管比高能文丘里管擁有更寬的有效工作范圍。這些結果表明，采用高能文丘里分散系統，空氣壓力發生任何細微的變化都會對粒徑產生顯著影響，從而降低該方法滿

15、足ATP的能力。而使用標準文丘里管，在34巴的壓力范圍內，粒徑結果保持合理的一致性。因此，標準文丘里管能提供更穩定的測定結果。在這些數據基礎上，對應合適的空氣壓力，可以對與其使用相關的工作范圍作出判斷。方法驗證圖5所示的數據有助于我們選擇分散壓力，以獲得預期的有效結果。為確保建議的方法能滿足ATP，無論測試方法如何變化，都不應使結果的精度超出預期范圍以外，確定這一點至關重要。這就要求按照ICH Q2中概述的指導對該方法進行驗證。有兩個概念對于確定粒徑測定方法是否能實現目標來說十分重要：可重復性和可再現性。可重復性評估涉及同一樣品的重復測定。因此，這將考驗儀器的精確度、采樣和分散過程的一致性。可

16、再現性則是一個更寬泛的概念，它涉及多個操作者甚至多個分析系統裝置。對于可重復性測試，USP2和EP3都有建議的驗收標準。對于接近粒徑分布中心的中位數（Dv50）粒徑值或其它接近的粒徑值，小于10的變異系數（COV）被認為是可以接受的。而對于接近粒徑分布邊緣的粒徑值，變異系數增至15%，如Dv10和Dv90，其分別代表占全體樣本體積10%和90%的顆粒粒徑低于此值。對于包含粒徑小于10微米的樣本，由于如此細小的粉末難以分散，變異系數要擴大一倍。在我們的例子中，結果驗收的標準按照藥典指導執行，嚴格的MODR的定義要求任何變異源頭都不應使數據的重現性超出這些限值。例如，分散中空氣壓力的控制是分析儀的

17、功能之一。作為一項CQA，如果空氣壓力要求控制在±0.1 巴范圍內，就有必要進行實驗，以確定這對所測量數據的可重復性和可再現性帶來的影響。必須以這種方式對所有變化的潛在根源進行研究。讓AQbD更加簡便的工具QbD、AQbD強調對過程的充分理解，而非簡單著眼于適用特定樣品種類的一系列條件。這種方法的潛在優勢已經凸顯，但是要獲取更多的信息，需要進行更大規模的實驗。因而能夠緩解與本研究相關負擔的工具，自然也就受到歡迎。圖6顯示了一幅來自馬爾文Mastersizer 3000的屏幕截圖，演示了測量管理器工具。這是一項軟件功能，可以提供實時反饋，表明改變分析參數帶來的影響。作為人工測量控制的一

18、部分，用戶可以實時手動修改參數；而該軟件的SOP-player工具也可以在預定義的測量序列中設置參數。這種工具提供了邁向方法開發過程全自動化的第一步。除了在方法開發過程中提供協助，還要求確保所收集數據的合理性，從而反映出該分析方法在解決產品變化和提供可再現結果兩方面的能力。在這里，數據質量評估工具極具價值，有助于指導用戶對好的方法進行定義。圖7顯示來自了馬爾文Mastersizer 3000的數據質量評估工具的輸出結果，并對測量過程提出了建議（例如：儀器的清潔度和校準），以及對分析過程的建議（例如：通過儀器獲取的光散射數據和通過這些數據計算粒徑分布的所選的光學模型之間的最佳匹配效果）。這有助于

19、解決在圖4中突顯出來的許多方法控制問題。當涉及到AQbD應用時，此類先進軟件有重要作用，大幅減少與運行相關的分析負擔。前景展望大約十年前推出的標準化作業程序（SOPs）在當時十分具有開創性。而現在，分析方法的開發正在超越對一組固定的測量參數進行簡單定義。AQbD邀請分析師建立起強大的MODR安全分析工作空間。在MODR內工作，可以確保結果始終符合規定的質量標準，同時又具有靈活性，以應對經常遇到的變化。與MODR范圍界定隨之而來的深入理解將確保分析方法在整個產品生命周期的有效應用，并大大簡化了方法轉移。QbD、AQbD的亮點在于提高人們的認識，但隨之而來的是需要承擔更廣泛研究任務的負擔。然而，當涉及到高效定義MODR范圍時，儀器裝備尤其是軟件的先進性，會對此提供巨大幫助。例如，有關測量穩定性和結果變化等方面的實時反饋功能，以及自動執行一系列SOP的能力，有助于大幅減輕分析負擔，使分析人員更方便地受益于AQbD。完參考文獻1QbD Considerations for Analytical Methods FDA Perspective. Presentation by Sharmista Chatterjee at IFPAC Annual Meeting, Jan 25th 2013. Available for d